Анализ фармацевтического рынка синтетических противомикробных лекарственных средств.

Задачи, поставленные в курсовом проекте выполнены. В результате проведенного исследования было выявлено, что на современном российском фармацевтическом рынке представлено большое разнообразие противомикробных препаратов, большинство из них – твердые лекарственные формы (капсулы, таблетки) и мягкие лекарственные формы (кремы, мази) синтетического происхождения. Более полно противогрибковые препараты представлены производителями из Индии и России. Изучение справочников ЛП позволили разработать базу данных противомикробных ЛП, включающую в себя всю основную информацию, необходимую для сотрудников аптек.
В заключении стоит отметить, что в настоящее время накоплено достаточно большое количество знаний об особенностях жизнедеятельности микроорганизмов, имеется большой выбор стратегий и методов ...

ВВЕДЕНИЕ 3
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ 5
1.1 Причины распространения резистентных штаммов микроорганизмов 5
1.2 Структура лекарственных препаратов противомикробного действия по различным химическим группам 8
1.3 Теоретическое обоснование выбранных методов исследования 15
1.4 Анализ фармацевтического рынка синтетических противомикробных лекарственных средств 17
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 24
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 25

Актуальность работы. Каждый год в мире от инфекционных заболеваний умирает 17 млн. человек, в соответствии с данными ВОЗ, на сегодняшний день инфекционные заболевания занимают 3-4 месте в рейтинге причин смертности [1]. В России, согласно отчету Росстата за 2016 год, смертность от инфекционных заболеваний составляет порядка двух процентов от общего числа умерших, что говорит об относительно благополучной ситуации [2].
Причинами многих болезней служат ослабленный иммунитет у значительной части населения, неблагоприятная экологическая обстановка, острые и хронические инфекции, применение антибиотиков широкого спектра действия; повышенная влажность и температура окружающей среды, нарушения питания, гиповитаминозы, дефицит железа, иммунодефициты, дисбактериозы. На сегодняшний день науке извест но более 2,5 млн видов микробов, из них опасными для человека считаются чуть больше 1500 видов. Микробные инфекции приносят множество неприятностей. И дело даже не столько в неэстетичных визуальных эффектах, которыми они сопровождаются (при микозах кожа приобретает неестественную окраску, на ней появляются ярко выраженные пятна, шелушение, различные образования), сколько в той массе неприятных ощущений (постоянный зуд, шелушение, общее недомогание, а вслед за этим и полное отравление организма), которые вынужден переносить больной человек [2].
В данный момент на фармацевтическом рынке России имеется большое количество лекарственных препаратов противомикробного действия. Основными фармакологическими эффектами данных препаратов являются фунгицидный, фунгистатический и противобактериальный. К побочным действиям относятся: гепатотоксический, нефротоксический, антиандрогенный. При применении этих препаратов у пациента могут наблюдаться такие побочные эффекты, как анорексия, диарея, тошнота, рвота, аллергические реакции, головная боль и другие [3].
Целью настоящего исследования является анализ фармацевтического рынка синтетических противомикробных лекарственных средств.
В связи с поставленной целью в данной работе поставлены следующие задачи:
1) Изучение научной литературы по вопросам распространенности, разработки новых противомикробных препаратов – проблемы и перспективы.
2) Анализ фармацевтического рынка синтетических противомикробных лекарственных препаратов, разрешенных к применению в Российской Федерации.
 

Помимо уже упомянутой высокой скорости распространения резистентных штаммов, данной ситуации способствуют еще несколько факторов:1. Высокая стоимость разработки и вывода на рынок нового препарата С 2003 года стоимость работ, проведенных до получения компанией-разработчиком регистрационного удостоверения от FDA, увеличилась более чем в два раза и в настоящее время составляет в среднем 2,6 миллиарда долларов [6].К сожалению, нам не удалось найти исследований, посвященных стоимости исследовательских работ, проводимых российскими фармацевтическими компаниями до вывода препарата на рынок. Приведем лишь размеры выплат государственным органам за процедуры, необходимые для регистрации препарата. В случае регистрации препарата, который не был в обращении на территории РФ в течение более чем 20 лет, размер государственной пошлины составит 350 000 рублей, а в случае отсутствия проведенных клинических исследований, сумма увеличится еще на 100 000 рублей (на основании требований Налогового кодекса РФ и ФЗ № 61). Таким образом, сумма только государственных пошлин при регистрации препарата в РФ, составляет около полумиллиона рублей [8].Ситуацию усугубляет короткий срок действия патентной защиты – 20 лет. За это время необходимо провести доклинические и клинические испытания, зарегистрировать препарат, что занимает, в среднем, около 10 лет. Таким образом, фармацевтические компании располагают сроком около10 лет, чтобы вернуть затраченные средства и получить прибыль.2.Короткий курс приема антибактериальных препаратовВ отличие от препаратов, применяемых для лечения сердечно-сосудистых, пульмонологических, онкологических и других заболеваний, курс приема антибиотиков редко превышает 4 недели, даже в самых серьезных случаях. В среднем прием антибиотиков длится 7 – 14 дней. Этот факт также способствует отказу фармацевтических компаний от дальнейшей разработки антибактериальных препаратов, по причине недостаточно большого объема средств, получаемых от реализации антибиотиков.3.Введение антибиотиков в резервПосле регистрации новых антибактериальных препаратов, регуляторные органы, как правило, в целях предотвращения быстрого развития резистентности, ограничивают обращение этих препаратов [9-11]. Данный факт еще более ухудшает положение антибиотиков в качестве объекта для инвестиций.Все вышеперечисленные причины приводят к тому, что крупные фармацевтические компании все чаще отказываются от работ в области разработки новых антибиотиков.Подходы к получению новых антибактериальных препаратовНесмотря на все вышеперечисленные причины, новые антибиотики регистрируются. В настоящее время разработкой новых антибактериальных препаратов занимаются небольшие биотехнологические компании, которые, как правило, расположены в США (например, Achaogen, AiCuris, Basilea, Cempra, и др.)[7]. Рассмотрим основные тенденции в области поиска новых биологически активных веществ с антибактериальными свойствами.Сплошной и направленный скрининг вновь синтезированных или выделенных из природных источников веществСкрининг вновь синтезированных соединений – это ранний подход в поиске новых веществ с антибактериальной активностью. Данное направление широко используется российскими учеными [5]. Сплошной скрининг вновь полученных веществ имеет ряд неоспоримых преимуществ – возможность изучения широкого круга соединений, простота используемых методик, возможность быстрого получения практического результата анализа.Тем не менее, этот подход не обладает должной продуктивностью и вытесняется современными методиками, которые учитывают биологические особенности микроорганизмов и человека и, как следствие, позволяют получать более активные и безопасные вещества быстрее и с меньшими усилиями.Анализ генома патогенных бактерий на предмет выявления потенциальных мишенейОтличительной чертой большинства используемых в настоящее время методов поиска антибиотиков является широкое использование информации, получаемой в ходе анализа генома микроорганизмов – как патогенных болезнетворных, являющихся мишенью антибиотиков, так и генома основных известных продуцентов антибиотиков (например, актиномицетов).В 1995 году был полностью секвенирован геном Haemophilusinfluenzae [5]. Сразу после публикации результатов секвенирования генома Haemophilusinfluenzae компанией GlaxoSmithKline были начаты работы по выявлению генов наиболее важных белков упомянутой бактерии, которые впоследствии могли бы стать мишенями для новых антибиотиков. Через некоторое время после начала описанных выше работ, были опубликованы результаты полного секвенирования генома Moraxellacatarrhalis, Streptococcuspneumoniae, Staphylococcusaureus и Enterococcusfaecalis. Для выбора общих, универсальных для бактерий белков, в целях определения мишеней для антибактериальных веществ широкого спектра действия, был проведен анализ геномов на выявление белков с наиболее консервативной аминокислотной последовательностью среди перечисленных бактерий и Haemophilusinfluenzae. Таким образом было выделено более 300 консервативных белков, которые в дальнейшем были также проанализированы на значимость для каждого из видов бактерий с использованием описанной выше методики. По результатам анализа из 300 белков были выделены 160 наиболее важных белков, блокирование которых вызывает гибель бактериальной клетки [8].Таким образом, на сегодняшний день доступна вся требуемая информация для проведения направленного синтеза веществ с антибактериальным действием – белки-мишени определены, информация о белках имеется в открытом доступе.Анализ вторичных метаболитов продуцентов антибиотиков Другим важным направлением поиска антибиотиков является анализ генома микроорганизмов-продуцентов. Наибольшее количество имеющихся на рынке антибиотиков являются продуктами жизнедеятельности актиномицетов. Эти вещества используются не только в качестве антибактериальных препаратов, но и играют большую роль при лечении онкологических заболеваний [7]. После анализа данных, полученных при полном секвенировании генома актиномицетов, выяснилось, что размер генома актиномицетов несколько больше по сравнению с геномом других групп бактерий. В ходе дальнейших исследований выяснилось, что избыток генетического материала кодирует белки, вовлеченные в процессы, связанные с вторичными метаболитами. По этой причине, в настоящее время пристальное внимание уделяется этой группе веществ.Помимо актиномицетов, второй группой организмов, являющихся традиционно источником новых антибактериальных препаратов, являются грибы. Около 42% всех антибиотиков имеют грибковое происхождение [8]. По этой причине, данная группа организмов также является объектом пристального внимания со стороны исследователей, занимающихся поиском новых антибиотиков.Для изучения вторичных метаболитов упомянутых двух групп микроорганизмов, в большинстве случаев используют следующий подход – анализируют геном микроорганизма на предмет наличия генов с неизвестной функцией. Вырезают искомый ген рестриктазами и получают нокаутный по данному гену микроорганизм. Культивируют нокаутный штамм параллельно с обычным штаммом микроорганизма. После этого анализируют культуральную жидкость хроматографическими методами с чувствительным детектором и выявляют наличие дополнительных пиков на хроматограмме культуральной жидкости, полученной при культивировании микроорганизма обычного штамма. Эти дополнительные пики соответствуют тем веществам, биосинтез которых был заблокирован у нокаутных штаммов по причине удаления гена. Затем генно-инженерным способом получают вещества и описывают их свойства.1.3 Теоретическое обоснование выбранных методов исследованияСоставление базы данных по лекарственным препаратам противомикробного действия, зарегистрированным на фармацевтическом рынке РФ, необходимо для изучения рынка данной группы препаратов. Кроме того, с модифицированной таблицей сотрудникам аптечных организаций удобнее работать, что сокращает время поиска необходимого препарата. В качестве исходной информации были взяты электронные таблицы Excel по следующим справочникам лекарственных препаратов: Государственный Реестр лекарственных средств (2015 г.) и Регистр лекарственных средств (2015 г.). Были внесены новые графы, содержащие информацию, необходимую для сотрудников аптек, выявленную в результате анкетирования [1, 2, 3].Составленная база данных включает в себя:1.Торговое и международное непатентованное название.2.Фирму и страну-производителя.3.Форму выпуска.4.Код по АТ С классификации.5.Регистрационный номер, дату регистрации препарата на фармацевтическом рынке России.6.Химическую классификацию противомикробных препаратов.7.Код по ОКП.Анализ структуры ассортимента проводился по следующим характеристикам:1.Химическая группа препаратов противомикробного действия.2.Основные производители лекарственных препаратов, поставляемых на фармацевтический рынок России.3.Лекарственная форма.Современные классификации противомикробных препаратов основаны на рекомендациях экспертной группы ВОЗ (2015 г.), в основу которых положена химическая классификация (то есть по химическому строению главного компонента препарата). Данная классификация включает в себя следующие группы препаратов:1.Полиеновые антибиотики.2.Неполиеновые антибиотики.3.Имидазолы.4.Триазолы.5.Аллиламины.6.Пиримидины.7.Морфолины.8.Арены.9.Ингибиторы синтеза глюкана.10.Производные ундециленовой кислоты.В таблице 1 представлена структура лекарственных препаратов противогрибкового действия по различным химическим группам.Таблица 2. Структура лекарственных препаратов противогрибкового действия в различных химических группахХимическая группа синтетическихпротивомикробныхпрепаратовМННТорговые названияСреднее количествоторговыхназваний наодно МННКоличество препаратов%Количество препаратов%Полиены6161582,5Неполиеновые а/б13212Имидазолы174677404,5Триазолы38442315Аллиламины25,4402120Пиримидины25,4844Арены1310,51Морфолины1212Ингибиторы синтеза глюкана3831,51Производныеундециленовойкислоты1310,51Всего3710019310051.4 Анализ фармацевтического рынка синтетических противомикробных лекарственных средствВсего в базе данных 193 позиции лекарственных препаратов по торговым названиям и 37 по международным непатентованным названиям. Оценив структуру лекарственных препаратов противомикробного действия по международным непатентованным названиям (МНН), т.е. по активным ингредиентам, установлено, что основной группой является класс имидазолов, имеющие по 17 препаратов (46%), зарегистрированных на российском рынке. Если проанализировать среднее количество торговых названий на одно непатентованное, то видно, что лидерами являются триазолы (15) и аллиламины (20), что говорит о высокой доле воспроизведенных лекарственных препаратов в данных группах.Доли каждого химического класса противомикробных препаратов (по торговым названиям) представлены на рисунке 4.Наиболее многочисленную группу составляет класс имидазолов (40%). Именно эта группа чаще всего используется в клинической практике для лечения микробных заболеваний. Триазолы и аллиламины составляют 23% и 21% соответственно, небольшую долю рынка занимают полиены, пиримидины, ингибиторы синтеза глюкана, морфолины, арены, неполиеновые антибиотики, производные ундециловой кислоты (от 0,5 до 8%).Производителями лекарственных препаратов противогрибкового действия, представленными на российском рынке, являются отечественные и зарубежные фармацевтические фирмы.В настоящее время на фармацевтическом рынке РФ зарегистрировано 193 лекарственных препарата противомикробного действия. Эти препараты производятся 86 фирмами из 24 стран мира. На сегодняшний момент доля отечественных препаратов составляет 23% (45 препаратов) от общего числа зарегистрированных препаратов противогрибкового действия (рисунок 5).