Гепатит B.

Оглавление

Введение
1 Структура вируса гепатита В
2 Серологические маркеры
3 Мутанты ВГВ
4. Подтипы
5. Проблемы дезинфекции
6. Эпидемиология
7. Распространенность
8 Источники инфекции и пути передачи
9. Клиническая картина и внепеченочные осложнения
10. Практические выводы
Заключение
Список источников

Гепатит B.

Анти-НВе. Анти-НВе обычно обнаруживаются в сыворотке пациентов после острого гепатита В, а также в сыворотке хронических бессимптом­ных носителей ВГВ, Исследование HBeAg и анти-НВе целесообразно лишь при выявлении HBsAg-положительных проб сыворотки.
ДНК-полимераза. Определение этого фермента не относится к рутин­ным методам исследования в клинической гепатологии. Как при остром, так и при хроническом гепатите В обнаруживается четкая корреляция между данным ферментом и обнаружением HBeAg, ДНК-полимераза и HBeAg могут служить маркерами активной репликации вируса.
ВГВ-ДНК. Этот метод приобретает все возрастающее значение как мар­кер активной репликации вируса. ВГВ-ДНК должна определяться не только у НBeAg-положительных, но и у анти-НBeAg-положительных пациентов, особенно в тех случаях, когда имеется подозрение на хронический гепатит. Пределы чувствительности различных методов определения ВГВ-ДНК (гиб­ридизация, полимеразная цепная реакция — ПЦР).
3 Мутанты ВГВ
Заболевание, вызванное мутантами ВГВ, может протекать различно (а именно с быстрой хронизацией или фульминантно), во-вто­рых, мутации, коснувшиеся «а»-детерминанты (рис. 6), могут вести к не­эффективности вакцинации [11].
Рис. 6 - Мутированная «а»-детерминанта HBsAg [5]
Что касается различного клинического течения гепатопатии, то в нача­ле 80-х годов впервые отмечено, что больные с хроническим заболеванием печени, у которых выявлялись по­ложительные серологические мар­керы HBsAg и анти-НВе, выделя­ли большое количество вирусов и имели гистологическую картину, быстро прогрессирующую в на­правлении цирроза. В конце 80-х годов было показано, что у этих пациентов выявляется вариант (мутант) ВГВ. Методами молеку­лярной биологии в этих мутиро­ванных вирусах в преядерном регионе обнаруживается стоп-кадон, вследствие чего оказывался заблокированным синтез HBeAg. У больных, инфицированных этим мутантом, определяется типичная серологическая картина: они оказываются HBsAg- и анти-НВе-положительными; у них об­наруживается ВГВ-ДНК и они остаются HBeAg-отрицательными.
У больных с этой точечной мутацией в пре-ядерном регионе генома ВГВ повышена смертность по сравнению с пациентами, инфицированны­ми «диким» вирусом. Правда, эта ассоциация не является абсолютной. Бо­лее того, у некоторых больных с преядерными стоп - кодоновыми мутанта­ми гистологически выявляются незначительные изменения, но у других пациентов отмечаются очень тяжелые, иногда даже фульминантные фор­мы. В отдельных наблюдениях эта мутация обнаруживалась, по меньшей мере, в течение 3 лет; при этом клинически она была связана сначала с мягким течением заболевания, которое позже вылилось в фульминантную печеночную недостаточность. Пока неясно, проявляется ли здесь, в конце концов, непосредственное нитопатогенное действие мутанта, или иммун­ные изменения преобладают у отдельных больных.
Последние работы показывают, что существование преядерного стоп-кодона, само собой, очевидно в большинстве случаев и еще не вызывает заболевания. Ситуация становится иной тогда, когда в области ядра проис­ходят мутации. Эти изменения ядерного гена с последующими изменения­ми антигенной структуры ведут к серьезным клиническим нарушениям — тяжелому острому гепатиту, иногда с фульминантным течением.
В заключение следует сказать, что в настоящее время описаны мутации всех 4 генов ВГВ. Клинические последствия мутаций гена полимеразы и Х-гена еще неизвестны. Изолированная пре-ядерная мутация (потеря е) не имеет, по-видимому, в большинстве случаев существенного клинического значения. Помимо пациентов с различным клиническим течением и неэф­фективной вакцинацией, мутации обнаружены и у больных с другими за­болеваниями, в первую очередь с гепатоцеллюлярной карциномой. Клони­рование генома вируса из печени пациента, который обладал иммунной защитой в отношении вирусного гепатита В (HBsAg-отрицательный, анти-HBs-положительный, анти-НВс-положительный и анти-НВе-положительный), позволило выявить многочисленные мутации всех генов вируса (S-, С-, Р-, Х-гена).
Применительно к значению мутантов у лиц с неэффективной вакци­нацией представляют интерес наблюдения итальянских авторов, которые показали, что у вакцинированного надлежащим образом ребенка HBsAg положительной матери развился вирусный гепатит В. При молекулярно-биологическом исследовании у матери выявлена последовательность S--гена ВГВ «дикого» типа, а у ребенка обнаружена точечная мутация (замещение аргинином глицина) ДНК-региона, кодирующего «а»-детерминанту. Результатом оказалось существенное снижение антигенности данной специфической детерминанты HBsAg. Тем самым пе­рестала существовать иммунная защита ребенка («мутант бегства»).
Схема мутации ВГВ в зоне рте-S-S гена, нейтрализующей защитное действие вакцины представлена на рис. 7 [3].
Рис. 7 - Схема мутации ВГВ в зоне рте-S-S гена, нейтрализующей защитное действие вакцины [3]
Следует заметить, что имеющиеся в настоящее время в продаже актив­ные вакцины состоят из продукта S-гена последовательностей «дикого» типа ВГВ, Это означает, что мутированные штаммы ВГВ в принципе могут вести к развитию инфекции у вакцинированных лиц.
Вопрос о том, может ли использование pre-S1-вакцины или pre-S1- плюс pre-S2-вакцины предупредить инфекцию, вызванную идентифицированны­ми «мутантами бегства» S-гена, в настоящее время остается спорным.
Интересно, что в одном случае гепатоцеллюлярной карциномы преядерный стоп-кодон был обнаружен только в экстрахромосомной ВГВ-ДНК, но не в последовательностях вируса, которые уже были интегрированы в гепатоцеллюлярную карциному. Это позволило высказать предположение, что подобные мутации генома вируса могут рассматриваться как сравни­тельно поздний эпизод в естественном течении инфекции ВГВ.
4. Подтипы
HBsAg имеет комплексную антигенную структуру. Можно выделить различные подтипы, хотя хорреляпии между видом подтипа и тяжестью заболевания, его течением или хронизацией острого гепатита В выявить не удается. Указанные иммунологические варианты детерминированы изме­нением в S-гене. Все известные изоляты BIB имеют специфичную для группы антигенную «а»-детерминангу, которая состоит из двух гидрофиль­ных регионов («петель») и расположена в определенном регионе HBsAg. В этом регионе происходят мутации, обусловленные точечными мутациями ДНК-региона ВГВ, кодирующего «а»-детерминанту.
Различия, связанные с подтипами, несут ответственность за одновре­менное появление в одной и той же пробе сыворотки HBsAg и анти-HBs. Предполагают, что эта небольшая группа лиц имеет неполный иммунитет против ВГВ.
Определение подтипов или серотинов (adw, ayw, adr, ауг) большой кли­нической значимости не представляет. Однако поскольку каждый подтип имеет специфическое географическое распределение, определение подти­пов может оказаться важным в эпидемиологическом плане.
Подтип ау доминирует в Африке, на Среднем Востоке и в области Сре­диземноморья; подтип ad — в Северной Америке, Северной Европе, Азии и на тихоокеанских островах.
Напротив, выделение различных подгрупп HBeAg (el, е2, еЗ и т.д.) до сих пор клинического значения не имеет. Кроме того, еще не установлено, идет ли в этих случаях речь действительно о различных формах е-антигена или же (что более вероятно) только о различных агрегационных состояни­ях одного и того же мономера.
5. Проблемы дезинфекции
Инфекционные свойства ВГВ сохраняются при температуре 60 °С и экспозиции более 1 ч. ВГВ высокоустойчив к низким и высоким температурам, химическим и физическим воздействиям. В условиях комнатной температуры сохраняется 3 мес, в холодильнике — 6 мес, в замороженном виде — 15-20 лет, в высушенной плазме — 25 лет.
Нагревание выше 60 °С в течение 10 ч в значитель­ной мере ослабляет патогенные свойства вируса, но не приводит к его пол­ному инактивированию. Эти данные имеют значение при изготовлении препаратов белков плазмы, прежде всего, человеческого альбумина, кото­рый может считаться безопасным в плане развития гепатита.
Кипячение обеспечивает гарантированную инактивацию вируса только при условии достаточной продолжительности (более 30 мин). Вирус противостоит действию практически всех дезинфицирующих средств и консервантов крови. Так, в 1-2% растворе хлорамина инактивация наступает через 2 ч, в 1.5% растворе формалина — только при 7-дневной экспозиции. Показана прямая зависимость длительности сохранения ВГВ от его концентрации в крови. Вирус устойчив к лиофилизации, воздействию эфира, ультрафиолетовому облучению. При автоклавировании при 120°С активность вируса подавляется через 5 мин, при воздействии сухого жара (160°С) — только через 2 ч.
При стерилизации инструментов следует стремиться к нагреванию до 100 °С как минимум в течение 10 мин или (лучше) подвергать их автокла-вированию (в течение 15 мин при температуре 120 °С и давлении 1,1 атм.). Можно проводить стерилизацию в сухожаровом шкафу (при температуре 180 °С) в течение 2 ч.
Рекомендованы многочисленные средства, «убивающие вирус». Однако ни один из этих химических методов не является абсолютно надежным, хотя в последние годы были описаны (по крайней мере, электронно-мик­роскопические) изменения структуры вируса после длительного воздей­ствия химических дезинфицирующих средств. В то же время эти результа­ты ничего не говорят об остаточных инфекционных свойствах.
В настоящее время можно рекомендовать следующие методы дезин­фекции, ведущие к вероятному инактивированию ВГВ:
- 16% водный раствор формальдегида (12 ч);
- 20% раствор формалина на 70% раствора алкоголя (18 ч);
- 2% щелочной глютаральдегид [водный раствор, например, цидекс (Cidex), альгидекс (Alhydex));
- стерилизация газом с этиленоксидом [2].
Несмотря на ограниченную эффективность химических средств для де­зинфекции рук, в повседневной практике можно рекомендовать мытье рук в течение 3 мин водой с мылом с последующей дезинфекцией одним из обычных средств. При этом (как и вообще при частом мытье рук) инфек­ционный материал удаляется или но крайней мере разводится.
6. Эпидемиология
Соответствует закономерностям антропонозной нетрансмиссивной кровяной инфекции. Особенностями эпидемиологической характеристики ГВ являются наличие разнообразных источников инфекции и множественных — естественных и искусственных — путей передачи. Приходится также учитывать высокую инфекционность ВГВ. Эти особенности в своей совокупности и определяют широчайшую распространенность ВГВ-инфекции, не имеющую пока тенденции к повсеместному снижению.
При высокой концентрации вируса (10 частиц вируса в 1 мл и более) минимальных следов крови (0,0001 мл) оказывается достаточно, чтобы выз­вать острый вирусный гепатит В (рис. 8).
Рис. 8 - Чувствительность различных методов обнару­жения ВГВ и его контагиозность [5]
Учитывая сказанное, особой опасности заражения ВГВ подвержены работники биохимических лабораторий и отделений переливания крови, часто контактирующие с кровью и/или ее препаратами. Кроме того, оказалось, что особенно высок риск развития этой инфекции у больных с хроническими заболеваниями кожи. Это объясняется возможностью про­никновения вируса через пораженную кожу.
Из-за сниженного иммунитета высокой восприимчивостью к ВГВ от­личаются пациенты отделений гемодиализа и больные с иммуносупрессив-ными состояниями.
Примерно 0,3-0,5% населения Германия яв­ляются носителями HBsAg. Считается, что ежегодно в Германии регистрируется 35 свежих случаев инфекционного гепатита на 100 000 населения. При этом 41% приходится на вирусный гепатит А, около 40% — на вирусный гепа­тит В, оставшаяся часть — на вирусный гепатит С.
Инфицированность ВГВ имеет значительные географические различия. В некоторых тропических странах до 30% населения оказываются HBsAg-положительными.
При объяснении этих данных высказано предположение о переносе инфекции насекомыми; с некоторой долей вероятности говорят о значе­нии постельных клопов и москитов. В отличие от гепатита А, у больных гепатитом В отсутствует корреляция между частотой инфицирования и воз­растом, хотя в возрасте от 15 до 29 лет (контингент с повышенной склон­ностью к употреблению наркотиков) больше HBsAg-положительных лиц.
В отличие от вирусного гепатита А при остром вирусном гепатите В известно вирусоносительство. В связи с этим приходится считаться более чем с 300 млн HBsAg-положительных носителей ВГВ во всем мире. Эти люди нуждаются в самом пристальном внимании но двум причинам:
- они представляют собой постоянный резервуар вируса и тем самым служат (с учетом оживленного туризма во всем мире) постоянным источ­ником инфекции, в том числе и для стран с низким уровнем инфициро­ванное™;
- известен параллелизм между географической частотой первичного рака печени и распространенностью гепатита В. По меньшей мере у 50% всех больных первичным печеночноклеточным раком (независимо от того, живут они в странах с высокой или низкой инфицированностью) выявля­ются положительные серологические маркеры ВГВ.
7. Распространенность
По суммарному распространению диагностируемых острых и хронических форм ВГВ-инфекция превосходит другие сывороточные вирусные гепатиты человека. Последние годы, благодаря активной иммунизации населения, а также реализации комплекса мероприятий по профилактике ВИЧ/СПИД-инфекции, распространение ГВ в странах Западной Европы и США заметно снизилось [12]. Вместе с тем, значительная инфицированность наркоманов, гомо- и гетеросексуалисты с большим числом половых партнеров поддерживает высокий эпидемический потенциал ВГВ-инфекции и в высокоразвитых странах. Полагают, что от ВГВ-инфекции, острых и хронических форм, ежегодно погибает до 1.5 млн человек. По данным Центра контроля и предупреждения болезней США среди диагностируемых заболеваний ГВ занимает 4-е место, а по данным ВОЗ — суммарное 9-е место среди причин смертности населения в разных регионах мира [12]. Однако это лишь весьма ориентировочно характеризует истинное соотношение. Дело в том, что при ГВ, как и других сывороточных гепатитах, особенно трудно оценить соотношение «инфекция-болезнь». Согласно материалам ВОЗ, каждый год первично заражаются Г'В более 50 млн человек, в том числе 300 000 в США. Из этого числа у 5-10% острый гепатит транс формируется в хронический, большей частью необратимый. Это определяет ежегодный существенный прирост общего числа ВГВ-инфицированных. Приводимые расчетные данные основаны не столько на анализе заболеваемости, сколько на результатах выборочных сероэпидемиологических исследований с их последующей интерполяцией. Такие расчеты были важны, поскольку доля клинически манифестных желтушных форм болезни, характеризующих заболеваемость при ГВ, составляет лишь верхушку айсберга. Безжелтушные и, тем более, субклинические и инаппарантные формы в своей массе остаются не распознанными. Кроме того, при анализе заболеваемости практически учитываются только острые формы болезни, хотя большую часть больных ВГВ-инфекцией составляют хроники [2].
Распространенность ВГВ-инфекции на разных территориях колеблется в очень широком диапазоне, что соответствует совокупности иммуногенетических, социальных и экономических факторов. В качестве критерия оценки распространенности принято учитывать частоту выявления HBsAg среди доноров, т. е. среди здоровой популяции.
Благополучными считают территории с частотой носительства HBsAg менее 2%. Показатели носительства порядка 2-7% характеризуют регионы средней интенсивности циркуляции ВГВ. Более значительный уровень носительства, который может достигать 15-20% и больше, характеризует высокий уровень распространения ВГВ-инфекции. Согласно материалам ВОЗ, к первой группе относится большая часть Европы (Северная, Западная, Центральная) и Северной Америки, ко второй — Южная и Восточная Европа, Южная и Центральная Америка, к третьей — страны Восточной и Юго-Восточной Азии,
Экваториальной и Северной Африки (суб-Сахара), Океании. Особенно неблагополучен азиатский континент. На его долю, как полагают, приходится более 2/3 всех ВГВ-инфицированных больных и носителей. В Российской Федерации распространенность носительства HBsAg также весьма вариабельна — в Европейской части страны — менее 1%, в Восточной Сибири — 4-5%, а в республиках Северного Кавказа, Якутии, Туве — достигает 8-10%.
ГВ в основном регистрируется среди взрослого населения, преимущественно мужчин молодого возраста 20-40 лет. Исключение составляют дети первого года жизни, прежде всего недоношенные, ослабленные, находившиеся на искусственном вскармливании, с ранним возникновением интеркуррентных заболеваний. Такая избирательность поражения детей раннего возраста особенно характерна для гиперэндемичных по ГВ регионов в связи с преобладанием перинатального пути заражения. Однако и в относительно благополучных регионах детей первого года жизни с отягощенным преморбидным фоном относят к группе потенциально высокого риска заражения ВГВ-инфекцией. В заболеваемости ГВ среди взрослых и детей сезонные колебания не регистрируются.
8 Источники инфекции и пути передачи
Первостепенное значение в качестве основных источников инфекции, определяющих поддержание высокого эпидемического потенциала, имеют не столько острые, сколько хронические формы ВГВ-инфекции. Важная роль принадлежит хроническим носителям HBsAg. Даже при выявлении у них низких концентраций, минимально улавливаемых методом ИФА — 1 нг/мл, это соответствует 100 инфицирующим дозам. С годами содержание HBsAg у носителей большей частью снижается, в том числе ниже доступного индикации порогового уровня. Вместе с тем, они сохраняют значение потенциальных источников инфекции. Это относится и к больным с клинически манифестными хроническими безжелтушными формами ГВ. В способности ВГВ длительно, часто пожизненно персистировать в организме человека видят экологическую форму его существования [11].
При острых формах ГВ инфекционность больных начинается с момента заражения — фазы инкубации и продромы — и продолжается до полной санации организма в восстановительном периоде. При хронических формах ГВ продолжительность эпидемиологически опасного периода не ограничена. Потенциально массивность заражения более высока от больных с клинически манифестным течением гепатита. Однако практически могут быть учтены только контакты с больными с желтушными формами ГВ, которых, как правило, после появления желтухи сразу же госпитализируют. Это существенно ограничивает их значение в качестве источника инфекции. От больных с безжелтушными формами и, тем более, от лиц с субклиническими и инаппарантными вариантами ВГВ-инфекции массивность заражения существенно меньшая. Однако именно эти контингенты являются основными источниками инфекции, с одной стороны, в связи с их особенно широким распространением, с другой — их крайне низким выявлением, исключающим возможность проведения необходимых профилактических мероприятий [13].
Клинические, в частности анамнестические данные, сами по себе, совершенно недостаточны для выявления таких скрытых источников инфекции. Отсутствие указаний на перенесенный в прошлом гепатит ни в какой мере не исключает возможность инфицирования ВГВ. На современном этапе это получило наиболее убедительное подтверждение при исследовании крови здоровых людей с использованием ПЦР. ВГВ-ДНК находили в крови людей, никогда по поводу заболеваний печени к врачу не обращавшихся. Более чем у половины больных ГВ источники заражения остались не установленными.
Таким образом, именно лицам с безжелтушными, субклиническими и инаппарантными формами ВГВ-инфекции прогредиентного и хронического течения, в своей массе не распознаваемыми, принадлежит основная роль в поддержании широкого распространения ГВ [5]. Это определяет необходимость выделения групп повышенного риска заражения, которые могут явиться наиболее вероятными источниками ВГВ-инфекции. К ним относятся разные категории практически здоровых людей и больных [2].
Лица, которые отнесены к потенциальным источникам заражения ГВ, подлежат первоочередному скрининговому обследованию с индикацией специфических маркеров ВГВ:
Доноры и реципиенты крови, гемопрепаратов, органов, спермы.
Наркоманы с внутривенным введением наркотиков.
Медицинские работники — хирурги, стоматологи, представители лабораторной службы.