Вход

Фармацевтический анализ лекарственных препаратов производных птерина. Электрохимические методы количественного определения, фармакокинетические исследования препаратов данного класса.

Рекомендуемая категория для самостоятельной подготовки:
Курсовая работа*
Код 355854
Дата создания 06 июля 2013
Страниц 25
Мы сможем обработать ваш заказ (!) 29 марта в 12:00 [мск]
Файлы будут доступны для скачивания только после обработки заказа.
1 310руб.
КУПИТЬ

Содержание

Содержание
Введение
Характеристика фолатов
Структура молекул фолатов
Методы определения концентраций в биологическом материале
Источники поступления в организм человека фолатов
Лекарственные взаимодействия
Метотрексат
Противосудорожные препараты
Фармакокинетика
Методы определения концентрации фолиевой кислоты
ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ В КРИСТАЛЛИЧЕСКОМ ПРОДУКТЕ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ В ТАБЛЕТКАХ С ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТОЙ И ДРУГИМИ ВИТАМИНАМИ
Список литературы
Приложение

Введение

Фармацевтический анализ лекарственных препаратов производных птерина. Электрохимические методы количественного определения, фармакокинетические исследования препаратов данного класса.

Фрагмент работы для ознакомления

Фармакокинетика
Фолиева кислота всасывается в тонком кишечнике, потому что это вещество спирто- и водонерастворимо, растворимо только в щелочах (см. Приложение табл. Физико-химические свойства). Известно, что фолиевая кислота всасывается в виде простых гидролизатов, а не в конъюгированной форме. В плазме основная её часть находиться в связанном состоянии. В больших количествах она депонируется в печени. В значительных концентрациях содержится в ликворе. Продукты превращения фолиевой кислоты выводится почками.
Метаболизм фолатов ( производных фолиевой кислоты ) - важное звено первичного метаболизма клетки. Обмен фолатов является поставщиком одноуглеродных остатков для таких жизненно важных клеточных процессов как регенерация метионина, биосинтез пуриновых нуклеотидов и превращение уридинмонофосфата в тимидилат . Одноуглеродные остатки, поступающие в обмен фолатов, образуются при катаболизме некоторых аминокислот (серина, глицина, гистидина), а также при катаболизме холина. Помимо процессов катаболизма, одноуглеродные остатки поступают в обмен фолатов при детоксикации формальдегид а, а также при утилизации формиат а (формиат является побочным продуктом клеточного метаболизма.
Обмен фолатов у млекопитающих и человека включает в себя три сопряженных друг с другом цикла:
1) цикл синтеза тимидилата;
2) цикл 10-формилпроизводных тетрагидрофолат а ( THF )
3) цикл регенерации метионина, сопряженный с циклом S-аденозилметионина.
Некоторые реакции обмена фолатов являются общими для всех циклов. Рассмотрим подробнее протекающие в организме человека и других млекопитающих взаимопревращения производных фолиевой кислоты.
Первая реакция метаболизма фолиевой кислоты - восстановление фолата до дигидрофолата (DHF) под действием дигидрофолатредуктазы (EC 1.5.1.3) - является стадией, предшествующей всем циклам (цикл фолиевой кислоты: метаболическая карта); в то же время эта реакция не принадлежит ни одному из трех вышеперечисленных циклов, поскольку ни в одном из этих циклов собственно фолиевая кислота не является промежуточным метаболитом; во всех циклах используются только её восстановленные производные.
Следующая реакция - восстановление DHF до тетрагидрофолата, также катализируемая дигидрофолатредуктазой, - принадлежит циклу синтеза тимидилат а, поскольку только в этом цикле конечным побочным продуктом, замыкающим цикл, является DHF; во всех остальных циклах обмена фолатов исходным соединением и конечным побочным продуктом является THF.
Общей для всех трех циклов стадией является образование 5,10- метилентетрагидрофолат а (CH2THF) (или его полиглутаматных аналогов - 5,10-метилентетрагидроптероилполиглутаматов). После образования 5,10-метилен производных фолиевой кислоты дальнейшие пути превращения этих соединений расходятся. Для краткости далее мы будем описывать только превращения производных птероилмоноглутаминовой кислоты, подразумевая, что аналогичные превращения могут происходить и с её полиглутаматными аналогами (конъюгатами); в тех случаях, когда в какой-либо реакции участвуют только определённые конъюгаты, это будет оговариваться особо.
Рассмотрим превращения фолатов в каждом из трех циклов.
В цикле синтеза тимидилата CH2THF отдает метильную группу, которая переносится на уридинмонофосфат (EC 2.1.1.45). При этом CH2THF превращается в DHF, а уридинмонофосфат - в тимидилат .
В цикле регенерации метионина 5,10-метилентетрагидрофолат восстанавливается (EC 1.5.1.20)до 5- метилтетрагидрофолат а (CH3THF); затем 5-метилтетрагидрофолат отдает (EC 2.1.1.13) метильную группу, которая переносится на гомоцистеин ; при этом гомоцистеин превращается в метионин , а 5-метилтетрагидрофолат - в тетрагидрофолат.
В цикле 10-формилпроизводных тетрагидрофолата происходит образование 10-формилтетрагидрофолата (или соответствующих конъюгатов) и его превращение обратно в тетрагидрофолат (или, соответственно, в тетрагидроптероилполиглутаматы).
Помимо реакций, входящих в вышеперечисленные циклы, обмен дериватов фолиевой кислоты включает взаимопревращения конъюгатов (фолилполиглутаматов) путем последовательного присоединения или отщепления концевых остатков глутаминовой кислоты .
Полную картину метаболизма производных фолиевой кислоты можно разбить условно на 9 составных звеньев:
1) восстановление фолата до дигидрофолата и дигидрофолата до тетрагидрофолата;
2) образование из тетрагидрофолата 5,10-метилентетрагидрофолата, сопряженное с распадом серина или глицина;
3) восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата с последующей регенерацией метионина из гомоцистеина и одновременным превращением 5-метилтетрагидрофолата в тетрагидрофолат;
4) образование тимидинмонофосфата из дезоксиуридинмонофосфата, сопряженное с превращением 5,10-метилентетрагидрофолата в дигидрофолат;
5) превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 10- формилтетрагидрофолат через образование и гидролиз 5,10- метенилтетрагидрофолат а;
6) превращение тетрагидрофолата в 5,10-метилентетрагидрофолат через промежуточные стадии образования 5-формилтетрагидрофолата и 5- формиминотетрагидрофолат а, сопряженное с утилизацией продуктов катаболизма гистидина, с последующим превращением 5,10-метилентетрагидрофолата в 10-формилтетрагидрофолат или в 5,10-метилентетрагидрофолат;
7) синтез 10-формилтетрагидрофолата из тетрагидрофолата и свободного формиата;
8) превращение 10-формилтетрагидрофолата в тетрагидрофолат путем переноса формильной группы на акцепторы в ходе синтеза пуриновых нуклеотидов или путем гидролитического отщепления формиата;
9) синтез и распад фолилполиглутаматов (синтез фолилполиглутаматов происходит путем последовательного ATP -зависимого присоединения остатков глутаминовой кислоты к гамма-карбоксильной группе концевого остатка глутамата молекулы деривата фолиевой кислоты с образованием амидной связи между этим остатком и аминогруппой присоединяемой молекулы глутамата, а распад - путем гидролиза этой связи).
Методы определения концентрации фолиевой кислоты
Промышленными препаратами фолиевой кислоты является кристаллический продукт, а так же натриева соль фолиевой кислоты, драже и таблетки, содержащие фолиевую кислоту.
Фолиевая кислота не обладает флуоресценцией, но продукты распада, возникающие в результате её окисления, приобретают способность флуоресцировать голубым светом. На этом свойстве фолиевой кислоты основаны некоторые методы её химического определения.
В растворе соляной кислоты фолиева кислота может восстанавливаться цинковой пылью. Освобождающиеся аминокислота (I) диазотируется нитритом натрия, полученная соль диазония (II) сочетается с N-(1-нафтил)-этилендиамином дигидрохлоридом (III) в присутствии сульфата аммония (NH2SO2ONH4) или мочевины (NH2*CO*NH2). Образуется фиолетовая окраска раствора, интенсивность которой пропорциональна концентрации и может служить для целей количественного определения.
Химизм в описанном методе реакций может быть представлен следующим образом – рис. 2.
Обычно в препаратах фолиевая кислота содержится с примесью п-аминобензоилглутаминовой кислоты. Ниже представлены методики определения фолиевой кислоты в порошках и таблетках.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ В КРИСТАЛЛИЧЕСКОМ ПРОДУКТЕ
Составление калибровочного графика. 0,05 г п-аминобензойной кислоты (т. пл. 186—187°, с содержанием не ниже 99%) отвешивают в стакан емкостью 15—20 мл и растворяют в спирте. Раствор переносят в мерную колбу емкостью 50 мл, стакан промывают несколько раз спиртом (общее количество спирта 25 мл), раствор доводят в колбе водой до метки и перемешивают: 1 мл получен­ного раствора помещают в мерную колбу емкостью 250 мл, туда же прибавляют 175 мл воды, 45 мл разведенной НС1, 2,5 мл раствора желатины, доводят до мет­ки водой и перемешивают. В 1 мл раствора содержится 0,004 мг п-аминобензойной кислоты.
В 5 колб емкостью 15—20 мл помещают- отмеренные пипеткой 0,5; 1,0; 1,5; 2,0 и 2,5 мл приготовленного рас­пора и доводят объем в каждой колбе до 5 мл водой. В каждую колбу добавляют по 1 мл разведенной НС1, по 1 мл 0,1% раствора нитрита натрия, хорошо перемеши­вают и оставляют на 5 минут. Затем в каждую колбу приливают по 1 мл 12% водного раствора мочевины, перемешивают и вновь оставляют на 5 минут. В каждую колбу добавляют по 1 мл 0,1% водного раствора N-(1-нафтил)-этилендиамина дигидрохлорида, по 6 мл воды, перемешивают и точно через 10 минут измеряют оптическую плотность растворов на электрофотоколориметре со светофильтром 550 тц (зеленый) в кюветах с толщиной слоя 3 см. Для построения калибровочного графика на оси абсцисс откладывают количество пара-аминобензойной кислоты в миллиграммах, а на оси орди­нат наносят показания гальванометра. График должен иметь вид прямой линии.
Определение свободной и связанной п-аминобензоилглутаминовой кислоты. Точную навеску препарата в ко­личестве 0,049—0,050 г отвешивают в стакане емкостью 15—20 мл, смачивают несколькими каплями воды и растворяют и 0,1 н. растворе NaOH. Раствор переносят в мерную колбу емкостью 50 мл, стакан промывают несколько раз 0,1 н. раствором NaOH, сливая промывную жидкость в ту же колбу, объем раствора доводят 0,1 н. раствором NaOH до метки и хорошо перемешивают. Из полученного раствора отбирают 1 мл в мерную колбу емкостью 100 мл, добавляют 75 мл воды, 18 мл разве­денной НС1, 1 мл раствора желатины, доводят до метки водой и перемешивают (раствор А).
Переносят 70 мл раствора А в коническую колбу ем­костью 150 мл, прибавляют 0,5 г цинковой пыли и остав­ляют на 15 минут при частом перемешивании раствора. Раствор фильтруют через сухой фильтр в сухую колбу, отбрасывая первые 15—20 мл фильтрата. Из фильтрата отбирают 2 мл, переносят в колбу емкостью 15—20 мл, • прибавляют 3 мл воды, 1 мл разведенной НС1 и далее поступают, как указано выше (начиная со слов: «1 мл 0,1% раствора нитрита натрия...»).
Определение свободной п-аминобензоилглутаминовой кислоты. Переносят 2 мл раствора А в колбу емкостью 15—20 мл, добавляют 3 мл воды, 1 мл разведенной соля­ной кислоты и далее поступают, как описано при опре­делении общего количества п-аминобензоилглутаминовой кислоты, начиная со слов: «1 мл 0,1% водного раствора нитрита натрия...»
Вычисление содержания фолиевой кислоты в препа­рате. Из показателя плотности, соответствующего содер­жанию общей п-аминобензоилглутаминовой кислоты, вычитают показатель плотности, соответствующий сво­бодной п-аминобензоилглутаминовой кислоте, и по кали­бровочному графику находят содержание связанной п-аминобензоилглутаминовой кислоты в испытуемом рас­творе в миллиграммах.
Содержание фолиевой кислоты в препарате в про­центах (х) вычисляют по формуле:
x = (c*50*100*3.22*100)/(1*2*a*1000)
где с - содержание фолиевой кислоты, найденное по калибровочному графику, в мг;
а — навеска в г;
50 — объем первого разведения в мл;
100 — объем второго разведения в мл;
1 — количество раствора первого разведения, взятое для второго разведения, в мл;
2— количество раствора первого разведения, взятое на определение, в мл;
3,22 — постоянный коэффициент;
100— пересчет в %;
1000 — пересчета г.
При сокращении формула приобретает следующее значение:
x = (c*250*3.22)/a
ОПРЕДЕЛЕНИЕ В ТАБЛЕТКАХ С ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТОЙ И ДРУГИМИ ВИТАМИНАМИ
Точную навеску порошка растертых таблеток около 5 г (при содержании в 1 таблетке 1 мг фолиевой кисло­ты) или около 2,5 г (при содержании 2 мг фолиевой кислоты) помещают в стакан емкостью 50 мл, смачива­ют небольшим количеством воды и растворяют в 10 мл 0,1 н. раствора едкого натра. Раствор переносят в мер­ную колбу емкостью 50 мл, промывают стакан несколь­ко раз 0,1 н. раствором едкого натра, сливая его в ту же колбу, объем раствора в колбе доводят 0,1 н. раствором едкого натра до метки, тщательно перемешивают и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата.
1 мл фильтрата переносят в мерную колбу емкостью 100 мл и далее поступают, как описано при определении свободной и связанной п-аминобензоилглутаминовой кис­лоты, начиная со слов: «добавляют 75 мл воды...» и т. д. Содержание фолиевой кислоты в миллиграммах в 1 таблетке (х) вычисляют по формуле:
x = ((c – c1)*50*100*3.22*d)/(a*1*2)
где с — содержание суммы свободной и связанной п-аминобензоилглутаминовой кислоты в мл;
c1— содержание свободной п-аминобензоилглу­таминовой кислоты в мг;
а— навеска в г;
50 и 100— разведение в мл;
d— средний вес 1 таблетки в г; 1; 2; 3,22— см. выше.
Список литературы

Список литературы

Список литературы
1.Василенко Ю.К. Биологическая химия. - М.: Высшая школа, 1978. - 320 с.
2.С. Д. Варфоломеев, К. Г. Гуревич Биокинетика: Практический курс. – М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999. – 720 с.: ил.
3.Тюкавкина Н. А. Биоорганическая химия: учебник для вузов / Н. А. Тюкавкина, Ю. И. Бауков. – 4-е изд., стереотип. – М.: Дрофа, 2005. – 542 с.: ил.
4.Харкевич Д. А. Фармакология: Учебник. – 8-е изд., перераб., доп. и испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 736 с.: ил.
5.Несмеяноа А. Н., Несмеянова Н. А. Начала органической химии. В двух книгах. Книга 2. – изд. 2-е. – М.: Химия, 1974. – 744 с.: ил.
6.Марри Р., Греннер Д., Мейес П. и др. Биохимия человека: Пер. с англ. – М.: Мир, 2004. – 381 с.: ил.
7.В. А. Девятин Методы химического анализа в производстве витаминов. – М.: Медицина, 1964. – 361 с.: ил.

Очень похожие работы
Пожалуйста, внимательно изучайте содержание и фрагменты работы. Деньги за приобретённые готовые работы по причине несоответствия данной работы вашим требованиям или её уникальности не возвращаются.
* Категория работы носит оценочный характер в соответствии с качественными и количественными параметрами предоставляемого материала. Данный материал ни целиком, ни любая из его частей не является готовым научным трудом, выпускной квалификационной работой, научным докладом или иной работой, предусмотренной государственной системой научной аттестации или необходимой для прохождения промежуточной или итоговой аттестации. Данный материал представляет собой субъективный результат обработки, структурирования и форматирования собранной его автором информации и предназначен, прежде всего, для использования в качестве источника для самостоятельной подготовки работы указанной тематики.
bmt: 0.00484
© Рефератбанк, 2002 - 2024