Терапевтические системы с направленной доставкой лекарственных веществ

Введение
Цель технологии доставки лекарственных средств
Классификация лекарственных форм с модифицированным высвобождением
Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением
Лекарственные формы, улучшающие растворимость, всасывание и биодоступность лекарственных средств
Системы доставки лекарств на основе микро- и наночастиц
Заключение
Список литературы

Терапевтические системы с направленной доставкой лекарственных веществ

Всасывание ЛС, назначаемых внутрь, ограничено рядом барьеров ЖКТ – морфологических (слой слизи, микроворсины и т.д.) и функциональных (рН, ферменты, специфический транспорт, время транзита). Для плохо или медленно растворимых ЛС требуется более продолжительное время для растворения в желудке, чем время физиологического транзита через желудок.
Для всасывания высоколипофильных ЛС, которые плохо растворимы в водной среде ЖКТ, необходимы специальные ЛФ, обеспечивающие их дисперсию в водной среде.
С целью повышения всасывания плохо растворимых ЛС используются системы носителей (различные микрочастицы, микроэмульсии, везикулы, мицелий и др.).
ЛФ с модифицированным высвобождением позволяют решать все основные задачи по оптимизации фармакотерапии: изменять скорость, продолжительность и место высвобождения ЛВ, а также интенсивность терапевтического эффекта. Кроме того, пероральные системы доставки ЛС имеют дополнительные свойства: они защищают ЛС от деградации в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, увеличивают время транзита по верхним отделам ЖКТ, улучшают проникновение через эпителиальные барьеры.
Модулирование интенсивности действия бывает необходимо для повышения эффективности ЛС, имеющих низкую биодоступность из-за неполного или медленного всасывания в ЖКТ, а также для устранения пиков концентраций ЛС и связанных с ними нежелательных эффектов. Последнее
важно для препаратов с узким терапевтическим коридором, имеющих концентрационнозависимые токсические нежелательные эффекты (цитоста
тики, антиконвульсанты, хинидин, теофиллин и др.), и для препаратов с концентрационнозависимыми нежелательными эффектами, уменьшающими
переносимость терапии (нитраты, антагонисты кальция, α-адреноблокаторы).
Лекарственные формы, улучшающие растворимость, всасывание и биодоступность лекарственных средств
Эти цели достигаются химическими методами (например, с помощью образования хорошо растворимых солей и комплексов ЛВ или предлекарств) или другими технологиями (например, с помощью оболочек, позволяющих устранять влияние рН и предотвращать преждевременное высвобождение и инактивацию ЛВ в желудке).
Отдельную проблему представляет пероральное назначение ЛС, имеющих узкое “окно всасывания” – это понятие характеризует период времени и локализацию всасывания ЛС в ЖКТ. “Окно всасывания” зависит от физиологии ЖКТ и физико-химических свойств ЛВ, наиболее важны стабильность и растворимость ЛВ, проницаемость кишечного эпителия для данного ЛВ и время транзита по тем отделам ЖКТ, в которых происходит его максимальное всасывание. Узкое “окно всасывания” определяется коротким временем транзита ЛС по верхним отделам ЖКТ, в которых происходит максимальное всасывание большинства ЛС. В результате ЛС в течение короткого периода (менее 6 ч) поступают в дистальные отделы ЖКТ, в которых всасывания не происходит. Следствием становится снижение биодоступности препарата (даже из ЛФ с замедленным высвобождением) и его клинической эффективности [8].
Увеличение времени нахождения ЛС в желудке может иметь клиническое значение для препаратов, локально действующих в верхних отделах ЖКТ, – это относится к антацидам, препаратам для эрадикационной антихеликобактерной терапии и т.п.
Для повышения всасывания ЛС, имеющих узкое “окно всасывания”, создаются специальные задерживающиеся в желудке ЛФ, которые обеспечивают продление фазы всасывания с контролируемым или замедленным высвобождением ЛВ в желудке. Технологии создания задерживающихся в желудке ЛФ основаны на использовании увеличения в объеме in vivo, изменении удельной плотности или применении биоадгезивных материалов.
Основные требования к задерживающимся в желудке ЛФ [9]:
• время задержки в желудке должно соответствовать клинической необходимости;
• ЛС должно обладать способностью растворяться и всасываться в желудке;
• ЛФ не должна влиять на моторику и слизистую оболочку желудка, а также оказывать другие нежелательные эффекты;
• ЛФ должна быть удобного размера дляперорального приема.
В основе действия увеличивающихся в объеме ЛФ лежит набухание или раскрывание in vivo. Набухание ЛФ достигается использованием суперпорообразующих гидрогелей в качестве матрикса или осмотических систем. Суперпорообразующие гидрогели после поступления в них жидкости в течение нескольких минут образуют целую систему каналов с порами диаметром в несколько сотен микрометров, создавая капиллярный эффект. Это обеспечивает быстрое расширение ЛФ в желудке, препятствующее эвакуации через привратник.
Размер таких ЛФ после набухания полностью определяет продолжительность задержки в желудке: принятые после еды ЛФ с размерами 4–6 мм способны задерживаться в желудке на 4–10 ч, ЛФ с размерами 20–25 мм – до 16 ч, при больших размерах – до 24 ч.
Увеличивающаяся осмотическая система имеет наружную желатиновую оболочку, связывающее вещество и резервуар с ЛВ. В качестве связывающего вещества используется жидкость с температурой кипения, близкой к температуре тела, или высокоосмолярный раствор. После проглатывания и растворения желатиновой оболочки систему поступает жидкость, приводя к набуханию связывающего вещества и образованию давления внутри системы. Это давление действует в двух направлениях: в сторону резервуара, из которого с контролируемой скоростью выдавливается ЛВ, и в другую сторону, в которой расположена расширяющаяся часть формы, что приводит к ее увеличению. После высвобождения ЛВ система подвергается биоэрозии, давление падает и ЛФ, уменьшившись в размере, эвакуируется через привратник.
Другими способами задержки ЛФ в желудке служат технологии изменения ее плотности: системы низкой плотности (флотирующие) и высокой плотности (осаждающиеся) [10].
Флотирующие лекарственные формы. Механизм действия флотирующих систем доставки основан на изменении объемной плотности ЛФ. Плотность меньшая, чем плотность жидкости в желудке, позволяет ЛФ плавать на поверхности, избегая приближения к привратнику и эвакуации из желудка. Увеличение времени нахождения в желудке способствует повышению абсорбции и биодоступности ЛВ, а при сочетании с технологиями замедленного высвобождения поддерживается стабильная концентрация препарата в плазме крови.
Используются две различные технологии создания флотирующих систем доставки: на основе газообразующих веществ или других веществ (например, гидроколлоидов). По строению это могут быть матриксные и резервуарные (оболочечные) системы, представляющие единую ЛФ, или множество микрочастиц (пеллет); особое место занимают гидродинамически балансирующие системы. После завершения высвобождения ЛВ флотирующая система подвергается биоэрозии и биодеградации, после чего эвакуируется из желудка.
Пероральные мукоадгезивные системы доставки. Мукоадгезивные технологии позволяют задерживать ЛФ в ЖКТ, увеличивать “окно всасывания” и биодоступность, а также решать задачи целенаправленной доставки и всасывания ЛС в разных отделах ЖКТ благодаря использованию специфических механизмов. Адгезия таких систем доставки может осуществляться с помощью специальных биоадгезивных материалов (желатин, хитозан, лектин, полимеры) непосредственно к слизистой оболочке ЖКТ или к слою слизи, выстилающему ее поверхность.
Для обеспечения целенаправленной мукоадгезии в определенных отделах ЖКТ используются лигандоподобные вещества, избирательно взаимодействующие с рецепторами мембран клеток (лектины).
Пероральные мукоадгезивные ЛФ имеютразное строение (пленки, пластыри и т.п.), они могут состоять из микрочастиц или микросфер для увеличения площади мукоадгезии и всасывания ЛВ. Желудочно-кишечные адгезивные пластыри используются для локального высвобождения ЛВ в необходимом отделе ЖКТ и представляют собой сложные системы доставки ЛС.
По строению выделяют несколько их видов: многослойные пластыри, пластыри на основе гидрогелей, пластыри с включением множественных микрочастиц.
Перспективные пероральные мукоадгезивные ЛФ разрабатываются для инсулина, интерферонов, эритропоэтина и других ЛС.
Системы доставки лекарств на основе микро- и наночастиц
Как правило, традиционные лекарственные формы содержат одно или несколько индивидуальных лекарственных веществ в формах, пригодных для энтерального или парентерального введения. Применяемые подходы к введению лекарств в организм человека, основанные на использовании традиционных ЛФ, имеют целый ряд существенных недостатков, таких как:
1. Повышенный расход ЛВ, вызванный тем, что ЛВ не достигает всех необходимых биологических мишеней или достигает, но в концентрации значительно меньшей по сравнению с необходимой терапевтической. Поэтому приходится использовать дозы, которые на 1-2 порядка превышают теоретически необходимые.
2. Ненаправленное действие ЛВ, т. е. взаимодействие с нецелевыми биообъектами, часто приводит к побочным эффектам, обусловленным его метаболитами, и к нецелевому, иррациональному расходу ЛС.
3. Невозможность поддержания оптимальной терапевтической концентрации ЛВ в течение необходимого времени и, как следствие, необходимость частого приёма лекарственного препарата.
4. Недостаточная биосовместимость и нежелательные физиологические эффекты в области введения ЛС. Необходимость использования специальных методик введения лекарственного препарата.
5. Значительные трудности в использовании ЛВ с неоптимальными транспортными свойствами (например, высокая липофильность).
Наиболее ярко перечисленные недостатки проявляются при использовании ЛВ с выраженным побочным действием (большинство противоопухолевых препаратов) и лекарств, действующих на центральную нервную систему: наркотические анальгетики, средства лечения болезни Альцгеймера и др., т. е. лекарственных агентов, действие которых требует преодоления гематоэнцефалического барьера. К сожалению, существенные ограничения в применении значительной доли традиционных ЛФ связаны с наличием именно этих нежелательных последствий. Более того, использование традиционных ЛФ нецелесообразно при создании высокотехнологичных и дорогостоящих лекарственных препаратов, обладающих высоким сродством, высокой активностью и селективностью по отношению к целевым биологическим мишеням.
В настоящее время методы и технологии, развивающиеся на стыке органической химии и химии высокомолекулярных соединений (полимеров), медицинской и физической химии, инструментальных методов исследований и аналитической химии, молекулярной биологии и молекулярной генетики, позволяют эффективно решать большинство научных и технологических задач, связанных с созданием эффективных ЛФ. Бурное развитие микро-, нано- и биотехнологий позволяет создавать частицы с заданными свойствами, такими как: размер частиц, свойства «тела» частицы и её поверхности, зависимый «отклик» на местные и удалённые воздействия, а так же возможность визуализации действия ЛВ и результатов диагностики [2, 3 ]. Перечисленные свойства позволяют эффективно использовать микро- и наночастицы при создании новых эффективных форм доставки ЛВ целенаправленно в очаг воспалительного или патологического процесса
В комплексе применение подобных методов и технологий позволяет:
- пролонгировать действие ЛC, и как следствие, снизить частоту приёма препарата;
- обеспечить необходимую биосовместимость;
- защитить ЛC от преждевременно й биодеградации;
- увеличить биодоступность веществ с неоптимальными транспортными свойствами;
- преодолеть биологические барьеры, включая ЖКТ;
- осуществлять направленный транспорт ЛС (ткане и/или мишеньспецифичная доставка);
- обеспечить контролируемое высвобождение ЛС (обратный ответ, местная или удаленная активация);
- поддержать оптимальную терапевтическую концентрацию ЛВ;
- минимизировать побочные эффекты ЛВ и их метаболитов;