Вход

Производные 1,4-бензодиазепина:диазепам

Рекомендуемая категория для самостоятельной подготовки:
Курсовая работа*
Код 354696
Дата создания 06 июля 2013
Страниц 26
Мы сможем обработать ваш заказ (!) 29 марта в 12:00 [мск]
Файлы будут доступны для скачивания только после обработки заказа.
1 310руб.
КУПИТЬ

Содержание

Общая характеристика диазепама
Токсикодинамическая характеристика диазепама
Токсикокинетическая характеристика диазепама
Вопросы аналитической токсикологии
Изолирование диазепама
Методы идентификации диазепама
Методы количественного определения диазепама.
Список литературы

Введение

Производные 1,4-бензодиазепина:диазепам

Фрагмент работы для ознакомления

направо активность, тем токсичность
G диазепама отрицательно в Дж ниже
и довольно устойчиво
-Адсорбционные свойства
H – энтольпия Чем эти свойства выше, тем
T – температура в Кельвинах сильнее токсический эффект
S –энтропия
-Полярность среды
В обратной зависимости от
-Растворимость токсического эффекта
плохая растворимость в водной
среде - на токсический эффект влияет слабо. -Диффузионная способность
Чем сильнее диффузионная
-Характер химических связей способность, тем выше токси-
Структура диазепама имеет ковалентные чность.
полярные связи.
-Электролитическая диссоциация
Диазепам диссоциирует слабо, что на
токсичность не влияет.
-Кислотно-основные свойства
Слабые основные свойства,
слабые кислотные, а также способность
к гидролизу усиливают токсичность
-Липофильность
Диазепам очень хорошо растворим в жирах –
усиление токсического эффекта
Токсическая активность диазепама обусловлена его азепиновой структурой, а также усилена наличием ковалентно-связанного атома хлора в седьмом положении.
Обычная доза диазепама для взрослого при приёме во внутрь – начальная 5-10мг, суточная 5-20мг, максимальная разовая 20 мг, максимальная суточная 60мг. Превышение этих доз вызывает передозировку. Чем выше доза, тем сильнее токсический ответ и его последствия.
На практике при исследовании токсичности удобно использовать диаграммы доза-ответ. Данные диаграммы характеризуют биологическую активность химических соединений с использованием кинетики клеточных переходов в качестве ответа рассматривают время жизни простейших, различных инфузорий.
Действие токсичных соединений имеет различные механизмы. Возможно изменение физических и химических характеристик биосистем: изменение абсорбции, нарушение проницаемости клеточных мембран, связывание с белками, изменение метаболизма и экскреции как нативных соединений, так и токсикантов. При комбинированном действии токсикантов ответ организма может усиливаться, ослабляться или не изменяться в зависимости от природы ксенобиотиков и мишени их действия.
Комбинированная токсичность выражается аддитивностью (действие токсикантов, если по силе оно равно сумме индивидуальных эффектов), синергизмом (комбинированное действие токсикантов в десятки раз превосходящее индивидуальный эффект), потенциированием (усиление эффекта только токсичного компонента) и антагонизмом (взаимодействие межлу собой двух токсичных компонентов).
Диазепам потенцирует эффекты алкоголя, противосудорожных и гипотензивных средств, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, анальгетиков (в т.ч. наркотических анальгетиков), снотворных ЛС, общих анестетиков, миорелаксантов, антигистаминных ЛС с седативным эффектом.
Аналептики, психостимуляторы — снижают активность.
Антациды могут понижать скорость, но не степень всасывания диазепама.
Изониазид замедляет выведение диазепама (и увеличивает его концентрацию в крови).
Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин, кетоконазол, флувоксамин, флуоксетин, омепразол) изменяют фармакокинетику и увеличивают продолжительность эффекта диазепама.
Рифампицин снижает концентрацию диазепама в крови. Эритромицин замедляет метаболизм диазепама в печени.
Диазепам может изменять плазменные концентрации фенитоина.
Сочетанных воздействий с физическими факторами окружающей среды не выявлено.

Токсикокинетическая характеристика диазепама
Наиболее доступный и информативный способ получения сведений об абсорбции, распределении, биотрансформации и экскреции диазепама – анализ проб крови и мочи, отбираемых во времени.
Простейшая токсикокинетическая модель ксенобиотика – это однокамерная (одночастевая) модель без всасывания. Такая модель соответствует, например, внутривенному введению токсиканта в кровь. Роль камеры, или части, в этой модели играет кровь.
При внесосудистом поступлении ксенобиотика используется модель со всасыванием (абсорбция в кровь). Например, при приёме токсиканта внутрь он распределяется между содержимым желудка, кровью и мочой.
При внутривенном введении некоторых ксенобиотиков используют многокамерные модели.
Компартментные (частевые) токсикокинетические модели не требуют информации о физиологии ткани или её анатомическом строении. Пользуясь такими моделями, можно прогнозировать концентрацию токсиканта в камере при различных дозах диазепама, определять степень накопления его при хроническом введении и время введения антидота. Диазепам имеет характерную токсикокинетическую кривую, отражающую изменения его содержания в плазме во времени (рис.3.)
Из кривых С-t получают основные токсикокинетические характеристики: Сmax – максимальная концентрация ксенобиотика диазепама в крови, tmax – время достижения максимальной концентрации, C0 – начальная концентрация диазепама в камере, t1/2 – полупериод выведения (элиминации) диазепама, kа, kэл – константы скорости абсорбции и элиминации, AUC (area under curve) – площадь под кривой концентрация – время (от t0 до t~).
Рис.3.
C
Сmax
AUC
t max (0,5 – 1,5) t, ч.

При ректальном введении раствор диазепама быстро всасывается.
Cmax в крови достигается через 0,5–2 ч (при приеме внутрь), 0,5–1,5 ч (при в/м введении). Равновесная концентрация в крови при ежедневном приеме достигается через 5 дней — 2 нед.
После приема внутрь быстро и хорошо (около 75% дозы) всасывается из ЖКТ. Биодоступность (степень абсорбции (всасывания) ксенобиотика в кровь при внесосудистом введении относительно внутривенного введения) при приёме внутрь, F – 100%.
После в/м введения абсорбируется полностью, но медленнее, чем при приеме внутрь (скорость всасывания зависит от места введения, наибольшая — при введении в дельтовидную мышцу).
Диазепам и его активные метаболиты связываются с белками плазмы крови (диазепам на 98%), проходят через ГЭБ, плаценту, проникают в грудное молоко (в грудном молоке обнаруживаются в концентрациях, составляющих 1/10 от концентраций в плазме матери).
Объем распределения (постоянная величина, связывающая общее его
количество в организме с концентрацией в плазме крови) диазепама в равновесном состоянии 0,8–1,0 л/кг.
Период полураспределения (время, необходимое для снижения концентрации ксенобиотика в крови или плазме наполовину, зависит как от объёма распределения, так и от клиренса) диазепама — до 3,2 ч. T1/2 у взрослых составляет 20–70 ч (диазепам).
T1/2 может удлиняться у новорожденных, пациентов пожилого и старческого возраста, больных с заболеваниями печени. T1/2 не изменяется при почечной недостаточности.
Клиренс (показывает скорость очищения крови или других сред и тканей организма от ксенобиотика в процессе его химических превращений, перераспределения в организме и/или выведения из организма) диазепама составляет 20–30 мл/мин. Выводится преимущественно почками (0,5–2% в неизмененном виде, около 70% в виде глюкуронидов метаболитов) и с фекалиями (около 10%).
При повторном применении отмечается кумуляция диазепама и его активных метаболитов в плазме крови.
Диазепам подвергается биотрансформации (98–99% диазепама) в печени с образованием фармакологически активных метаболитов: дезметилдиазепама (нордиазепама), оксазепама и темазепама. Диазепам практически полностью превращается в метаболиты и в виде нативных соединений в крови не обнаруживается.
Такая биотрансформация называется метаболической активацией или летальным синтезом. Если же биотрансформация сопровождается снижением содержания токсиканта в организме, то это детоксикация.
Вопросы аналитической токсикологии
Аналитическая токсикология является главным и основным разделом токсикологической химии, в котором рассматриваются способы и методы химического анализа в приложении к биологическим объектам.
Основным вопросом аналитической токсикологии остается рассмотрение вопросов, связанных с подготовкой проб (объектов), включающих выделение (изолирование), очистку и концентрирование токсических соединений из разнообразных биологических обьектов, а также правильное изолирование для качественного и количественного определения возможностей различных методов анализа, их рациональное сочетание.
Методология проведения клинико-токсикологического анализа
С целью обнаружения и количественного определения диазепама для судебно-химического анализа изымают и направляют различные внутренние органы, кровь и мочу с учётом путей введения его в организм, распределения, путей и скорости выведения, длительности течения интоксикации и лечебных мероприятий.
Направляют рвотные массы, первые порции промывных вод, остатки лекарственных и химических веществ, напитков и другие объекты. При обнаружении в содержимом желудка крупинок, кристаллов, таблеток они также направляются на исследование.
Также извлекают и проверяют органы и ткани из трупа. Направляют целый комплекс внутренних органов: желудок с содержимым, 1 м тонкой кишки, 1/3 печени, 1 почку, всю мочу и не менее 200 мл крови.
При подозрении на внутримышечное введение – участок кожи или мышцы из области места введения.
Изолирование диазепама
Диазепам, являясь слабой кислотой и слабым основанием, способен существовать в водном растворе в виде ионизированных или неионизированных (молекулярных) форм в зависимости от pH среды. Степень ионизации вещества всегда приходится учитывать при изолировании ядов из биологического материала, так как растворимость ионизированных и неионизированных форм различна в воде и органических растворителях.
Изолирование диазепама проводят методом экстракции.
Изолирование диазепама из биологического материала основано но различной растворимости их ионизированной и молекулярной форм в воде и органических растворителях и на коэффициенте распределения молекулярной формы между водной и органической фазами
Сорг
Кр = ---------------
Своды
Где Кр – коэффициент распределения молекулярной фазы.
С – концентрация вещества в водной и органической фазах.
Чем выше Кр, тем эффективнее идёт экстракция.
В процессе изолирования диазепама из биологического материала взаимодействуют три компонента диазепам, биологический материал и экстрагент.
При исследовании тканевого материала (внутренние органы трупа) изолирование состоит из двух стадий: извлечение диазепама из твёрдой фазы в водную и извлечение диазепама из водной фазы в органический растворитель.
При исследовании биологических жидкостей (кровь, моча, промывные воды) необходимость в первой стадии изолирование отпадает и сразу проводится экстракция в органический растворитель.
Кроме реакции среды, на степень изолирования в значительной мере влияет природа экстрагента, его количество, время и кратность экстракции.
Количество экстрагента берётся вдвое больше по отношению к весу органов (1:2). Большие количества экстрагента, хотя и увеличивают эффективность экстракции, приводят к разбавлению извлечения и усложнению последующих операций, связанных с концентрированием веществ в извлечении.

Список литературы

1.Д.А.Харкевич. «Фармакология». М.,1999 г.
2.М.Д.Машковский. «Лекарственные средства». Т.1 и 2, 2000.
3.РЛС-Энциклопедия лекарств М., 2007 г
4.О.Н. Давыдова, В.Л. Дорофеев, Т.А.Зацепилова, В.Н. Чубарев. «Формулярный справочник лекарственных средств». М., 1998 г.
5. Токсикологическая химия / под ред. Проф. Т.В.Плетнёвой. учебник для ВУЗов М., 2005 г.
6.Б.Г. Катцунг. «Базисная и клиническая фармакология».Т 1и2, 1998 г.
7.«Клиническая фармакология с основами фармакотерапии». Под редакцией В.И. Петрова. М., Альянс Б. 2000г.
8.Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., Мусселиус С.Г. Детоксикационная терапия. – СПб, 2000.-192 с.
9.Лужников Е.А. Клиническая токсикология. – М., 1994. - сс. 113-118
10.Справочник «Видаль», М., 2000 г.
11.Государственный реестр лекарственных средств, 2000г
12.Михайлов И.Б. Основы рациональной фармакотерапии. – СПб., 1999. - 480 с.
Очень похожие работы
Пожалуйста, внимательно изучайте содержание и фрагменты работы. Деньги за приобретённые готовые работы по причине несоответствия данной работы вашим требованиям или её уникальности не возвращаются.
* Категория работы носит оценочный характер в соответствии с качественными и количественными параметрами предоставляемого материала. Данный материал ни целиком, ни любая из его частей не является готовым научным трудом, выпускной квалификационной работой, научным докладом или иной работой, предусмотренной государственной системой научной аттестации или необходимой для прохождения промежуточной или итоговой аттестации. Данный материал представляет собой субъективный результат обработки, структурирования и форматирования собранной его автором информации и предназначен, прежде всего, для использования в качестве источника для самостоятельной подготовки работы указанной тематики.
bmt: 0.00506
© Рефератбанк, 2002 - 2024