Производные фенотиазина: аминазин

Содержание
Содержание
Введение
1. Общая характеристика ксенобиотика
Исторические сведения
Синонимы
Физико-химические свойства
Токсичность
Фармакологическое действие
Применение в медицине
Отравление аминазином
Методы детоксикации
2. Токсикодинамическая характеристика аминазина
А. Дофаминергическая система.
Б. Дофаминовые рецепторы и их эффекты. ………………………………...23
В. Отличия между нейролептиками.
Лекарственное взаимодействие
3. Токсикокинетические характеристики аминазина
Поступление в организм
Метаболизм препарата
4. Вопросы аналитической токсикологии
4.1. Методология проведения клинико-токсикологического анализа
4.2. Методы идентификации аминазина
Заключение
Список использованной литературы

Производные фенотиазина: аминазин

Применение в медицине
В психиатрической практике аминазин применяют при различных со­стояниях психо­моторного возбуждения у больных шизофренией (галлюцина­торно-бредовый, гебефрени­ческий, кататонический синдромы), маниакаль­ном возбуждении у больных биполярным аффективным расстройством, при психотических расстройствах у больных эпилепсией, при хрониче­ских параноидных и галлюцинаторно-па­раноидных состояниях, при ажитиро­ванной де­прессии у больных пресенильным, биполярным аффективным расстрой­ством. Препарат может быть использован и при других психических заболеваниях и неврозах, которые сопровож­даются возбужде­нием, страхом, бессонницей, напряжением. Аминазин нашел применение при острых алкогольных психозах.
В неврологической практике аминазин назначают также при заболеваниях, сопровож­дающихся повышением мышечного тонуса (после мозгового ин­сульта и др.). Иногда, при неэффективности других методов лечения, аминазин при­меняют для купирования эпилептического статуса. Для этой цели его вводят внутривенно или внутримышечно. Следует учитывать, что у больных эпи­лепсией аминазин может вызвать учащение припадков, однако обычно при назначении одновременно с противосудорожными препаратами он усиливает дейст­вие последних. 
Эффективно использование аминазина в сочетании с анальгетиками при упорных болях, в том числе при каузалгии (интенсивных жгучих болях при повреждении периферического нерва), и со снотворными и транквилизато­рами (успокаивающими средствами) при упор­ной бессоннице. 
Как противорвотное средство иногда применяют аминазин при рвоте бере­менных, бо­лезни Меньера (заболевании внутреннего уха), в онкологической практике - при лечении производными бис-(бета-хлорэтил)амина и другими химиотерапевтическими препара­тами, при лучевой терапии. В клинике кож­ных болезней при зудящих дерматозах (кожных болезнях) и других заболе­ваниях. 
В анестезиологической практике хлорпромазином ранее широко пользова­лись для преме­дикации и потенцировании наркоза. Усиление хлорпрома­зином действия наркотиков и анальгетиков позволяет значительно уменьшить их дозу; он усиливает также действие мышечных релаксантов. При искусственной гипотермии хлорпромазин способствует по­нижению температуры тела. Обычно аминазин применяют для этой цели в сочетании с другими нейротропными препаратами (так называемые литические смеси).
Отравление аминазином
Симптомы отравления аминазином у детей, как и у взрослых, могут быть разделены на неврологические и общесоматические. Выраженность тех и других варьирует в зависимости от тяжести отравления, которое протекает в основном по двум типам. При первом, более частом, в основе картины интоксикации лежит угнетение центральной нервной системы, при втором — сосудистый коллапс. Возможно, также присоединение сосудистой недостаточности к развившемуся угнетению жизненно важных центров мозга. Во всех случаях характерно постепенное и медленное появление симптомов интоксикации. Очень часто они проявляются в полной мере лишь через 6 и даже 12 часов после приема таблеток, но при приеме очень больших доз возможно и более быстрое течение отравления. Поскольку аминазин обладает местнораздражающим действием, в начале отравления возможна тошнота, чувство тяжести в подложечной области, рвота. В дальнейшем рвотный рефлекс подавляется и вызвать рвоту не удается.
При легкой степени отравления основным симптомом являются апатия и вялость. В дальнейшем развивается сонливость, расслабление тонуса мышц и, наконец, длительный сон. Никаких расстройств со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой системы при легкой степени отравления обычно не отмечается. В некоторых случаях регистрируется расширение зрачков с сохранением реакции на свет.
При отравлении средней тяжести наступает резкая адинамия и сонливость, с расслаблением мускулатуры, нарушением походки, головокружением. Угнетение нервной системы может чередоваться с приступами беспокойства, суетливости. В дальнейшем развивается вынужденный сон, из которого отравленные могут быть выведены лишь с трудом и на короткое время. В более поздние сроки сознание полностью утрачивается. Кожа отравленных детей бледная и сухая, слизистые сухие. Зрачки могут быть и нормальными, и суженными, и расширенными. Рефлексы ослабляются и даже утрачиваются, включая реакцию зрачков на свет. Артериальное давление при отравлении средней тяжести умеренно снижено. В значительном проценте случаев уже в начале отравления возникает учащение ритма сердцебиений до 120 ударов в минуту. Возможно некоторое снижение температуры тела, хотя описаны также случаи отравления средней тяжести, протекающие с гипертермией. Дыхание при этой степени отравления несколько ослаблено, но ритмично, возможно возникновение одышки; при длительном течении отравления возникает цианоз. Сравнительно часто наблюдается парез кишечника, отек подкожной клетчатки в области грудной клетки, суставов и дистальных отделов конечностей. Более редким, но опасным является отек гортани.
Содержание сахара и калия в крови обычно умеренно повышается. Щелочной резерв и хлориды понижаются. Остальные изменения в составе крови не типичны. Мочеотделение, как правило, задержано. В моче могут появляться белок и лейкоциты.
Для отравления тяжелой степени характерно возникновение комы. Дыхание становится поверхностным, стонущим или хрипящим, а в дальнейшем приобретает характер периодического, типа Чейн—Стокса. Температура тела снижается. Кожа покрывается липким холодным потом. Сердечная деятельность ослабляется, а артериальное давление падает, в некоторых случаях до очень низких цифр. Пульс обычно учащен, слабого наполнения и напряжения. Пострадавший становится крайне бледным с синевой. Возможны клонические судороги, которые обычно выражены не сильно, но могут быть длительными и повторными. Описаны также эпилептиформные судороги с опистотонусом. По времени судороги могут предшествовать угнетению дыхательного центра или возникать на фоне уже развившейся комы или коллапса.
Причина возникновения судорог не ясна. Очевидно, имеет значение и прямое токсическое действие аминазина, и гипоксия мозга, обусловленная гипотензией и подавлением окислительных ферментов. Есть предположение, что судорожная настроенность создается благодаря преобладанию тонуса парасимпатического отдела центральной нервной системы.
В конечной стадии к описанным симптомам присоединяется отек легких и в некоторых случаях — отек мозга.
При этих степенях и формах интоксикации у отравленных имеется выраженная наклонность к ортостатическому коллапсу, что требует крайне бережного к ним отношения, особенно при транспортировке. Любая степень отравления может осложниться дистрофией печени или холестатическим гепатозом, тогда к симптомам интоксикации присоединяются симптомы печеночной недостаточности и желтуха. Эти симптомы у взрослых обычно появляются лишь на 3—6-й день с момента отравления. При отравлении детей эти осложнения не описаны, однако патологоанатомические данные свидетельствуют о наличии поражения печени также и у них. Отсюда необходимость соблюдения печеночной диеты как во время лечения острого отравления, так и в течение некоторого времени после выхода из него. Очень типичным осложнением является пневмония, возникающая в поздние сроки отравления. Возникновение пневмонии может явиться причиной смертельного исхода отравления.
При отсутствии осложнений основной причиной смерти является паралич дыхательного центра в результате прямого токсического действия аминазина. Ему способствуют гипотония, отек легких и отек мозга. Смерть обычно наступает в поздние сроки с момента отравления, особенно при лечении. Описана смерть на 2—3-й сутки. На вскрытии обнаруживаются явления отека легких и мозга, в печени и почках — паренхиматозная дистрофия, в кишечнике — участки некроза слизистой.
Выздоровление, даже после тяжелого отравления, наступает обычно на 3—5-й день. Однако после исчезновения острых симптомов отравления описаны длительные головные боли и нарушение психики типа депрессии с галлюцинациями. Как правило, после тяжелого отравления и отравления средней тяжести возникает ретроградная амнезия.
Методы детоксикации
Какие-либо специальные антидоты при отравлении аминазином отсутствуют, а потому борьба с неуспевшим резорбироваться ядом складывается исключительно из общих мероприятий. Следует помнить, что промывание желудка при отравлении аминазином целесообразно только в ранние сроки после приема яда, не позднее 4 часов, поскольку эвакуация его из желудка происходит быстро. Промывание желудка в поздние сроки не только не целесообразно, но и опасно, так как связанная с процедурой промывания задержка дыхания способствует гипоксии мозга, а механическое раздражение зева и пищевода — отеку гортани и легких.
Чрезвычайно опасной при отравлении аминазином является гипоксия мозга, а поэтому в комплексе терапевтических мероприятий обязательна ранняя и длительная кислородотерапия.
Ввиду связывания аминазина в жирах применение гемодиализа невозможно.
2. Токсикодинамическая характеристика аминазина
Нейролептики фенотиазинового ряда в зависимости от особенностей их химического строения принято делить на три группы:
1) соединения, содержащие при атоме фенотиазинового ядра диалкиламино алкильную цепь; эти производные получили название алифатические (аминазин, пропазин, левомепромазин и др.);
2) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперазина; производные получили название пиперазиновые (метеразин, этаперазин,трифтазин, фторфеназини др.);
3) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперидина (тиоридазин, перициазин и др.), пиперидиновые производные.
К настоящему времени синтезировано более 5000 препаратов фенотиазинового ряда. Показано, что биологические свойства полученного соединения зависят от строения боковой цепи при N-10, заместитель при С-2 потенцирует активность. Если в 10 положении находится липофильная группировка, содержащая третичный азот во 2’ или 3’ положении, то препарат оказывает нейролептическое, седативное и противоаллергическое действие. Если же эта группировка гидрофильная (карбоксильная группа), то препарат оказывает коронарорасширяющее и антиаритмическое действие.
Таблица 2. Связь химической структуры фенотиазинов с эффективностью и токсичностью
Производное фенотиазина
Средство
Эффективность
Экстрапирамидная токсичность
Седативный эффект
Гипотензивный эффект
алифатические
аминазин
низкая
средняя
сильный
сильный
пиперазиновые
флуфеназин
высокая
высокая
слабый
оч. слабый

Препараты, входящие в каждую из этих групп, наряду с характерными для каждого отдельного препарата свойствами имеют некоторые общие черты. Так, препараты первой группы (алифатические производные) наряду с выраженным антипсихотическим действием отличаются наличием тормозного компонента, способностью вызывать вялость, интеллектуальную и моторную заторможенность, пассивность, апатическое состояние (гипноседативное действие). По силе седативного действия эти препараты превосходят другие фенотиазиновые нейролептические средства. В картине вызываемых ими экстрапирамидных нарушений также преобладает заторможенность, гипокинезия (вплоть до акинетического синдрома). Препаратам второй группы (пиперазиновые производные) наряду с антипсихотическим действием свойственно наличие стимулирующего, активирующего компонента, а в картине экстрапирамидных расстройств преобладают гиперкинетические и дискинетические явления. Препараты третьей группы (пиперидиновые производные) обладают менее сильной антипсихотической активностью, не оказывают гипноседативного эффекта, редко вызывают экстрапирамидные расстройства.
Заместители при атомах 10 и 2
X = N-10; Y = C-2
аминазин :2-Cl, 10 – CH2CH2CH2N(CH3)2
тиоридазин: 2- SCH3 10 -
трифлуопиразин 2 – CF3 10 -
перфеназин: 2 – Cl, 10 - -CH2CH2OH
флуфеназин: 2 – CF3, 10 – -CH2CH2OH
Рис. 3. Некоторые производные фенотиазина
Первые фенотиазиновые нейролептики (прото­тип - аминазин) обладали широким спектром действия на ЦНС, вегетативную нервную систему и эндокринные органы. Эти эффекты связывали с блокадой большого количества рецепторов, включая дофаминовые, α-адренорецепторы, мускариновые, Н1-гистаминовые и серотониновые (5-НТ2-рецепторы). Из перечисленных рецепторов именно дофами­новые быстро стали объектом всеобщего интереса.
А. Дофаминергическая система. До 1959 г. до­фамин не был известен как нейромедиатор ЦНС, а просто считался предшественником норадреналина. Сейчас описаны пять основных дофаминергических систем в ЦНС. Первый, наиболее тесно связанный с поведением,— это мезолимбическо-мезокорти­кальный путь, который проециру­ется из тел нейронов вблизи черной суб­станции в лимбическую систему и неокортекс.
Вторая система (нигростриатный путь) состоит из нейронов, которые про­ецируются из черной суб­станции в хвостатое ядро и бледный шар. Эта сис­тема участвует в координации произвольных дви­жений.
Третья система (тубероинфундибулярная) со­единяет аркуатные ядра и перивентрикулярные нейроны с гипоталамусом и задней долей гипофи­за. Дофамин, высвобождаемый этими нейронами, физиологически подав­ляет секрецию пролактина. Четвертая дофаминергическая система (ме­дулляр-но-леривентрикулярный путь) состоит из нейронов моторного ядра блуждающего нерва, проекция ко­торых плохо известна. Эта система, возможно, уча­ствует в контроле пищевого поведения. Пятая сис­тема (инцертогипоталамическая) образует связи внутри гипоталамуса и с ла­теральными ядрами пе­регородки. Ее роль еще не определена.
После того как дофамин стал известен как нейромедиатор, в различных экспериментах было по­казано, что его действие на электрическую актив­ность центральных синапсов и на продукцию цАМФ аденилатциклазой можно заблокировать большинством нейролептиков. В 1960-е гг. пришли к заключению о том, что эти препараты следует счи­тать антагонистами дофамина, Сейчас полагают, что их антипсихотическое действие связано со спо­собностью блокировать эффекты дофамина в мезолимбической и мезофронтальной системах. Более того, антагонизм по отношению к дофамину в ниг-ростриатной системе объясняет возникнове­ние паркинсонизма как побочного эффекта при приеме этих средств. Гиперпролактинемия при ле­чении нейролептиками вызвана блокированием тонического ингибиторного рефлекса на выделение пролактинаиз гипофиза, который осуществляется дофамином. И наконец, изменение пищевого по­ведения у многих пациентов может быть связано с действием препаратов на медуллярно-перивентрикулярную систему. Таким образом, один и тот же фармакодинамический эффект может иметь разные психические, неврологические и эндокринологичес­кие последствия.
Б. Дофаминовые рецепторы и их эффекты. В настоящее время описаны пять разных дофами­новых рецепторов, которые делятся на два семей­ства: D1- и D 2-подобные рецепторные группы, D1-рецептор является продуктом гена пятой хромосо­мы. При возбуждении он повышает количество цАМФ посредством активации аденилатциклазы. Локализуется в основном в бледном шаре, nucleus accumbens и обонятельном бугорке, Второй член этого семейства, D 5-рецептор. закодирован в четвер­той хромосоме, он также увеличивает уровень цАМФ и находится в гиппокампе и гипоталамусе. Терапевтическая эффективность нейролептиков не коррелирует с их аффинностью к D1-рецептору. D2-рецептор, закодированный в одиннадцатой хромосоме, снижает количество цАМФ (подавляя аденилатциклазу) и блокирует кальциевые каналы, открывая при этом калиевые. Он расположен как пре-, так и постсинаптически на нейронах каудолутамен, nucleus accumbens обо­нятельного бугорка. И второй член этого семейства рецепторов — D3-рецептор, который также кодиру­ется одним из генов одиннадцатой хромосомы, предположительно уменьшает концентрацию цАМФ. Место его локализации — кора лобных долей, продолговатый и средний мозг. D4-рецепторы, самые молодые из D2 подобных рецепторов, тоже снижают уровень цАМФ. Все дофаминовые рецеп­торы состоят из семи трансмембранных доменов и связаны с G-белком.
Активация D2 рецепторов прямыми или непря­мыми агонистами (например, амфетаминами, леводопой, апоморфином) приводит к повышению дви­гательной активности и стереотипии у крыс на модели, которая используется для скрининга антипси­хотических средств. При их назначении больным шизофренией течение заболевания ухудшается. Нейролептики стереоселективно блокируют D2-рецепторы, а их связывающая способность в зна­чительной степени коррелирует с выраженностью антипсихотического действия и экстрапирамидных эффектов. Это наблюдение под­толкнуло целый ряд исследований в области опре­деления рецепторсвязывающей способности ле­карств.
Длительное лечение нейролептиками в некото­рых (но не во всех) случаях приводит к временно­му повышению уровней метаболита дофамина гомованилиновой кислоты (HVA) в цереброспиналь­ной жидкости, плазме и моче. Через 1-3 недели приема концентрация HVA снижается ниже нормы и остается на этом уровне. Такие изменения можно объяснить следующим образом. Начальный период блокады рецепторов вызывает компенсаторное уве­личение оборота медиатора, что приводит к возра­станию уровня HVA. При продолжении терапии повышенный уровень дофамина в синапсе приво­дит к снижению его высвобождения и оборота.
Пока нет возможности определить, играет ли блокада других рецепторов, кроме D2, какую-либо роль в антипсихотическом действии, Селективных D3-антагонйстов нет. Существующие селективные D3-антагонисты еще не прошли клинические испы­тания, Они влияют на действие D1-агонистов, что позволяет предположить взаимодействие между этими двумя типами рецепторов.
В. Отличия между нейролептиками. Хотя все эффективные нейролептики блокируют D2-рецепторы, степень этого воздействия по сравнению с воздействием на другие рецепторы варьирует у разных препаратов. Исследования in vitro показали, что аминазин и тиоридазин блокируют α1-рецепторы в большей степени, чем D2-рецепторы. Они также достаточно сильно блокируют серотониновые 5-НТ2-рецепторы, однако их аффинность к D1-рецепторам, измеряемая по способности вытеснять селективный D1-лиганд SCH 23390 довольна низка.
Таблица 3. Активность аминазина к различным рецепторам
D2
5-HT2
Ki
5-HT/D2
D1
D4
M-холино
α1-адрено
α2-адрено
H1
19
1.4
0.02
56
12.3
60
0.6
750
9.1
Активность Ki в нмоль, Ki вычислялась методом конкурентного радиолигандного связывания, чем меньше Ki, тем выше активность препарата.
Седативное действие связано с угнетающим влиянием аминазина на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга вследствие блокады α-адренорецепторов и проявляется общим успокоением, устранением аффектив­ных реакций, понижением двигательной активности при эмоциональном, пси­хическом и двигательном возбуждении. В больших дозах аминазин вызывает снотворный эффект (поверхностный сон). Анксиолитическое действие прояв­ляется в снижении страха, тревоги, беспокойства, психической напряженности.
Блокада периферических α-адренорецепторов сосудов приводит к понижению АД. Хлорпромазин может вызвать ортостатическую гипотензию. В механизме гипотензивного эффекта хлорпромазина играет также роль угнетение им активи­рующего влияния сосудодвигательного центра на периферические сосуды. Гипотензия может привести к рефлекторной тахикардии.
Периферический М-холиноблокируюший эффект проявляется снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез, снижением мото­рики желудочно-кишечного тракта. Возможно развитие и других атропиноподобных эффектов.
Препарат обладает антигистаминным действием, что связано с его способно­стью блокировать гистаминовые Н1-рецепторы. Блокада центральных гистаминовых Н1-рецепторов является одной из составляющих в механизме седативного действия хлорпромазина. Блокада периферических Н1-рецепторов оказывает про­тивоаллергическое действие.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении лекарственных средств, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, этанола, этанолсодержащих препаратов возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, а также угнетения дыхания.
При одновременном применении трициклических антидепрессантов, мапротилина, ингибиторов МАО возможно увеличение риска развития ЗНС.