Позиционирование нестероидных противовосполительных средств

Введение
Глава 1. Ассортимент и классификация нестероидных противовоспалительных средств
1.1. Понятие и классификация классификация нестероидных противовоспалительных средств
1.2. Механизм действия НВПС
1.3. Фармакологические эффекты НВПС
1.4. Фармакокинетика НВПС
1.5. Показания к применению НВПС
1.6. Особенности применения НВПС
1.7. Побочные эффекты
Глава 2. Изучение мелоксикама как нестероидного противовоспалительного средства
2.1. Изучение лекарственных форм мелоксикама с точки зрения фармакологической активности
2.2. Изучение мази мелоксикама
Заключение
Литература

Позиционирование нестероидных противовосполительных средств

НВПС условно делят на ЛС с короткими периодом полувыведения (менее 6 часов): аспирин, диклофенак, ибупрофен, ацеклофенак, лорноксикам, индометацин и длительным: целекоксиб, напроксен, мелоксикам, теноксикам.
Продолжительность противовоспалительного действия не всегда соответствует Т1/2, так как концентрация ЛС в очаге воспаления не всегда коррелирует с концентрацией в плазме крови. Большое значение имеет способность НВПС накапливаться в зоне воспаления (например, в полости суставов) и длительно присутствовать там, в терапевтических концентрациях (таблица 4).
Таблица 4
Концентрация НВПС в синовиальной жидкости (СЖ), сыворотке крови (С) и период полувыведения (Т1/2) [9]
МНН ЛС
Время достижения максимума концентрации в СЖ/С, мин
Т1/2 СЖ/С, мин.
Ибупрофен
210/90
180/30
Флурбипрофен
360/90
230/230
Кетопрофен
180-360/60
Нет данных/100
Идометацин
120/60
540/60
Диклофенак натрия
240/60
200/130
Диклофенак калия
90/60
120/30
Терапевтический ответ также зависит от времени, необходимого для достижения стабильных (равновесных) концентрацией в плазме крови (равно примерно 3-4 периодам Т1/2). Нередко, прием ЛС с коротким Т1/2 дважды в сутки бывает столь же эффективен, как и многократный.
Биотрансформация НВПС происходит в печени. Экскреция ЛС осуществляется через почки с мочой, а у некоторых - и с калом (мелоксикам, пироксикам, нимесулид).
1.5. Показания к применению НВПС
I. Острый артрит: подагра; псевдоподагра; реактивный артрит, болезнь Рейтера; острый артрит при неревматических заболеваниях.
II. Хронический артрит: остеоартрит (остеоартроз); ревматоидный артрит; серонегативные спондилоартриты (болезнь Бехтерева).
III. Острые и хронические боли различных природы: боли в нижней части спины; травмы суставов и мягких тканей; мигрень; дисменорея; предоперационные и послеоперационные боли (снижение потребности в наркотических анальгетиках); почечная колика.
IV. Лихорадка при ревматических и неревматических (инфекционных и др.) заболеваниях.
V. Дополнительные показания: плеврит; перикардит; узловая эритема; поликистоз легких; полипоз толстого кишечника; болезнь Альцгеймера (старческое слабоумие); хронический простатит. VI. Профилактическое назначение НВПС: тромбоз (низкие дозы аспирина, возможно, напроксен); рак толстого кишечника; болезнь Альцгеймера.
Противопоказания: гиперчувствительность; обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
1.6. Особенности применения НВПС
При выборе НВПС следует принимать во внимание: наличие (и характер) факторов риска побочных эффектов; наличие сопутствующих заболеваний; совместимость НВПС с другими лекарственными средствами.
В процессе лечения необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг побочных эффектов.
Лечение следует начинать с наименее «токсичных» НВПС, преимущественно с ибупрофена в дозе < 1200 мг/сут., диклофенака, ацеклофенака. Для суждения об эффективности, НВПС следует принимать не менее 2-х недель в оптимальной терапевтической дозе. Полагают, что при индивидуальном подборе число пациентов, отвечающих на НВПС, может увеличиться до 90%.
Поскольку побочные эффекты НВПС имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы [5].
У пациентов с факторами риска НВПС - гастропатии лечение необходимо сразу начинать с назначения ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулид, целекоксиб и др.). Индометацин и пироксикам необходимо применять с особой осторожностью: больным без факторов риска побочных эффектов и под тщательным клиническим и лабораторным контролем.
При применении индометацина наиболее часто наблюдаются гемодинамические нарушения, поэтому его нельзя назначать пациентам с сопутствующими заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы. Кроме того, индометацин отрицательно влияет на метаболизм хряща у больных с остеоартрозом и может вызывать психические расстройства у лиц пожилого возраста. Индометацин можно рекомендовать только пациентам молодого и среднего возраста без факторов риска с острым подагрическим артритом и серонегативными спондилоартритами [7].
Риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов особенно высок при лечении кеторолаком, поэтому нежелательно его использовать для лечения болевого синдрома при ревматических заболеваниях.
Еще более тяжелые побочные эффекты (агранулоцитоз, задержка жидкости и др.) вызывает фенилбутазон, который необходимо резко ограничивать в клинической практике [7].
Основное показание для назначения НВПС в педиатрии - лихорадка.
Наиболее эффективными и безопасными оказались ибупрофен и парацетамол и их комбинация (ибуклин). Эффективно также применение напроксена.
Для купирования лихорадки в экстренных случаях допускается парентеральное введение метамизола (анальгина) в сочетании с дифенгидрамином (димедролом). В этой ситуации анальгин вводят из расчета 0,1мл 50% раствора на год жизни ребенка внутримышечно или внутривенно.
Ацетилсалициловая кислота оказывает также купирующий эффект при лихорадке, но должна использоваться в более старшем возрасте (после 12-13 лет), т.к. у детей младшего возраста возможно развитие синдрома Рея (Рейя).
Синдром Рея - острое состояние, возникающее у детей и подростков (чаще в возрасте 4-12 лет) на фоне лечения лихорадки вирусного происхождения (грипп, корь, ветряная оспа) аспирин-содержащими препаратами и характеризующееся быстро прогрессирующей энцефалопатией (вследствие отека головного мозга) и развитием жировой инфильтрации печени.
Синдром Рея сопровождается повышением уровня мочевины, АлТ. АсТ в сыворотке крови (более 3 норм) при нормальном уровне билирубина. Впервые синдром Рея (острая печеночная энцефалопатия, белая печеночная болезнь) был описан в 1963 году. В основе данного синдрома лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения (3-окисления жирных кислот. Летальность при данном синдроме составляет от 30 до 80% и бывает наиболее высокой у детей до 5 лет [1]. Кроме того, при лечении аспирином у детей описано развитие тяжелого системного заболевания, характеризующегося поражением печени, лихорадкой, тошнотой, кровоточивостью, гепатоспленомегалией, увеличением количества печеночных ферментов [7].
В целом лечение НВПС лучше переносится детьми, чем взрослыми.
Поражение ЖКТ наблюдается существенно реже и обычно не приводит к прерыванию лечения. Наиболее частым признаком поражения ЖКТ является диспепсия.
Поражение почек наблюдается редко (1-2%). Возможны транзиторная протеинурия, гематурия, нефротический синдром, сосочковый некроз.
Предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости ЦОГ-2 ингибиторов нимесулида и мелоксикама [7]. Рекомендуемые дозы НВПС для детей приведены в таблице 5.
Таблица 5
Дозы НВПС в педиатрии (Насонов Е.Л., 2003 г.)
МНН ЛС
Интервал, ч.
Масса пациента < 60 кг.
Масса пациента > 60 кг.
Доза, мг/кг
Макс. сут. доза мг/кг
Доза, мг/кг
Макс. сут. доза мг/кг
Парацетамол
4
10-15
100
650-1000
4000
Ибупрофен
6
6-10
40
400-600
2400
Напроксен
12
5-6
24
250-375
1000
У больных пожилого возраста при применении НВПС повышен риск желудочно-кишечных кровотечений, острой почечной недостаточности, патологии ЦНС. Риск острой почечной недостаточности особенно высок у больных с исходным нарушением функции почек, при сопутствующем атеросклерозе сосудов и приеме диуретиков. Обратимое нарушение функции почек чаще возникает у больных:
в возрасте старше 70 лет;
с сопутствующей застойной сердечной недостаточностью;
при приеме высоких доз НВПС;
при сопутствующем приеме петлевых диуретиков.
Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы наиболее часто развиваются при лечении салицилатами (ототоксичность, хроническая интоксикация с нарушением умственной функции) и индометацином (психические нарушения, спутанность сознания).
Беременность
НВПС проникают через плаценту и могут вызывать уродства у эксперимен-тальных животных. Убедительных данных, указывающих на тератогенность НВПС у человека, не получено. Есть сведения об увеличении продолжительности гестации, длительности родов и повышении кровопотери у женщин, получавших НВПС в период беременности, а также о задержке роста у новорожденных. В единичных клинических наблюдениях отмечены церебральные геморрагии, околоартикулярная дисплазия, преждевременное закрытие артериального протока, неонатальный ацидоз. Наиболее часто побочные реакции возникали при использовании индометацина.
Анализ результатов обследования более 14 тысяч матерей и их новорожденных показал, что прием ацетилсалициловой кислоты в первом триместре беременности не приводит к увеличению риска врожденных нарушений у новорожденных.
Во II половине беременности применение НВПС не рекомендуется в связи с преждевременным закрытием артериального протока у плода и развитием стойкой легочной гипертензии. В клинических исследованиях данный эффект был показан при применении аспирина и индометацина. Другие НВПС в этом отношении на людях не изучались [7].
НВПС не создают высокой концентрации в молоке, тем не менее, их применение у кормящих матерей нежелательно. При наличии показаний кормящим женщинам рекомендуют использовать средства пропионовой кислоты (ибупрофен) или производные фенилуксусной кислоты (диклофенак), которые имеют короткий период полувыведения и образуют инертные метаболиты.
Нарушение функции печени. Все НВПС (особенно диклофенак) могут вызывать транзиторное умеренное увеличение печеночных ферментов, но тяжелое поражение печени наблюдается крайне редко.
Возможно значительное снижение эффективности набуметона в результате уменьшения образования его активных метаболитов. У больных с тяжелыми заболеваниями печени при применении всех НВПС повышается риск желудочно-кишечных кровотечений и задержки жидкости в организме [7].
Заболевания центральной нервной системы
Не следует назначать индометацин, так как возможно обострение эпилепсии, паркинсонизма, депрессии и других психических нарушений. С применением это го препарата связывают развитие тяжелых головных болей по утрам [7].
Все НВПС оказывают негативное влияние на систему кровообращения. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) встречается примерно в 1-5% пациентов. Риск осложнений со стороны ССС наиболее высок у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих «скрытую» сердечную недостаточность.
НВПС, включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, снижают эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, способствуют повышению АД и негативно влияют на общую выживаемость пациентов с застойной сердечной недостаточность (ЗСН). НВПС приводят к увеличению диастолического АД у больных артериальной гипертонией. Селективные ЦОГ-2 ингибиторы могут приводить к усилению тенденции к гиперкоагуляции. Пациентам с кардиоваскулярными факторами риска необходимо назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты [7].
Заболевания почек. Все НВПС оказывают негативное влиянием на функцию почек. У больных с нарушением функции почек повышен риск развития почечной недостаточности.
Патология легких
У пациентов с бронхиальной астмой в 10-20% случаев наблюдается гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте и НВПС, проявляющаяся тяжелым обострением. В настоящее время это обозначается термином «аспирин-индуцированое респираторное заболевание» (aspirin exacerbated respiratory disease), старое на звание «аспирин-чувствительная бронхиальная астма». Установлено, что ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб) не влияют на бронхоспазм и обострение бронхиальной астмы, так как не обладают перекрестной реактивностью с аспирином и другими НВПС.
НВПС необходимо с осторожностью назначать при лечении другими ЛС (таблица 6).
Таблица 6
Взаимодействие ЛС с НВПС [7]
ЛС. Группы ЛС
Результат взаимодействия
Рекомендации
Антикоагулянты непрямые
Повышение риска желудочно-кишечных кровотечений. Повышение активности непрямых антикоагулянтов
Динамическое наблюдение
β-адренобпокаторы
Снижение антигипертензивного эффекта
Контроль АД
Вакцины
Уменьшение эффекта вакцин
Диуретики калнйсберегающие
Снижение функции почек
Контроль функции почек
Диуретики тиазидные и петлевые
Снижение натрийуретического и антигипертензивного эффекта диуретиков
Возможная коррекция дозы диуретиков
Другие НВПС
Увеличение риска НВПС гастропатии
Динамическое наблюдение
Ингибиторы АПФ
Снижение антигипертензивного эффекта, повышение риска нефротоксичности и гиперкалиемии
Контроль АД, функции почек, уровня калия
Салицилаты
Уменьшение эффективности салицилатов
Фторхинолоны
Повышение риска судорог
Контроль побочных эффектов
Антибиотики-аминогликозиды
Повышают токсичностъ
Мониторинг аминогликозидов
Сердечные гликозиды (дигоксин)
Повышают токсичность гликозидов
Контроль побочных эффектов
Пероральные гипогликемические средства (производные сульфонилмочевины)
Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта
Нежелательность комбинации, строгий контроль уровня глюкозы в крови
Метотрексат
Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его токсичности
Одновременное назначение противопоказано
Многие ЛС, назначаемые одновременно с НВПС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:
алюминийсодержащие антациды (альмагель, маалокс и др.) и холестирамин ослабляют всасывание НВПС в желудочно-кишечном тракте. Поэтому назначать НВПС необходимо с интервалом не менее 2 часов после приема антацидов;
натрия гидрокарбонат усиливает всасывание НВПС в ЖКТ; противовоспалительное действие НВПС усиливают глюкокортикостероиды и «базисные» противовоспалительные средства;
анальгезирующий эффект НВПС усиливают наркотические анальгетики и седативные средства.
1.7. Побочные эффекты
Наиболее частые побочные эффекты НВПС - поражения желудочно-кишечного тракта.
Частота НВПС - гастропатий составляет 1% у пациентов, принимающих НВПС в течение 3-6 месяцев, и 2-4% - у пациентов, принимающих их в течение года.
Механизмы повреждающего действия НВПС.
1. Непосредственное воздействие НВПС на слизистую ЖКТ (усиление проницаемости клеточных мембран, снижение биосинтеза слизи).
2. Ингибирование ЦОГ-1 (подавление ЦОГ-1 приводит к снижению синтеза простагландинов, которые регулируют секрецию защитной слизи и бикарбонатов и полноценный кровоток.
При лечении селективными ингибиторами ЦОГ-2 (целекоксиб и др.) частота повреждения слизистой ЖКТ снижается в несколько раз по сравнению с неселективными НВПС. Однако, это утверждение оказалось справедливым в отношении людей, имеющих менее 2 факторов риска (ФР) (таблица 7).
Таблица 7
Факторы риска повреждения слизистой оболочки желудка и, или двенадцатиперстной кишки на фоне приема НВПС [2]
Установленные
Вероятные
Возраст > 60 лет
Длительность приема НВПС
Язва или кровотечения в анамнезе
Инфекция Н.pylory
Лечение глюкокортикостероидами или антикоагулянтами
Диспепсия на фоне приема НВПС
Высокие дозы НВПС или одновременное использование нескольких средств
Тяжелое течение ревматоидного артрита с ограничением подвижности
Сопутствующие заболевания (ИБС и др.)
Курение
Исходя из патогенеза повреждения слизистой оболочки ЖКТ под действием НВПС, для его профилактики и лечения применяют 2 класса ЛС:
1. Синтетические аналоги простагландинов (мизопростол).
2. Антисекреторные ЛС, ингибиторы протонного насоса (омепразол).
ЛС 1 группы вызывают диарею, которая в среднем наблюдается у каждого 4- 5 пациента. Их нужно назначать 4 раза в день и, наконец, а по клинической эффективности они уступают антисекреторным средствам.
Омепразол по данным нескольких многоцентровых исследований по эффективности превосходил мизопростол, ранитидин.
Таким образом, для профилактики осложнений со стороны слизистой ЖКТ при применении НПВС можно использовать ИПН и блокаторы Н2-рецепторов [2].
Поражение почек. Частота побочных эффектов колеблется от 1 до 5%. Характерным нежелательным эффектом является нарушение клубочковой фильтрации, сосочковый некроз и интерстициальный нефрит. Наиболее выраженным негативным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон.
Гематотоксичность наиболее характерна для пиразолидинов и пиразолонов. Характеризуется снижением количества лейкоцитов вплоть до развития агранулоцитоза и апластической анемии.
Нарушение гемостаза. НВПС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект. В результате могут развиться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.
Гепатотоксичность. Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других печеночных ферментов. В тяжелых случаях может развиться желтуха, гепатит. В то же время, по данным клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба, было высказано предположение, что класс - специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 является тромбоз.
Ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2-зависимый синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия, но не оказывают влияния на продукцию тромбоцитарного тромбоксана. Это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простоциклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а, следовательно, увеличению риска тромбов.
При назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2 нельзя превышать рекомендуемую суточную дозу и необходимо взвешено подходить к их назначению пациентам с повышенным риском тромбообразования.
Аллергические реакции. Крапивница, отек Квинке, анафилактический шок, синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пирозолидинов.
Бротоспазм. Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и чаще при приеме аспирина.
Глава 2. Изучение мелоксикама как нестероидного противовоспалительного средства
2.1. Изучение лекарственных форм мелоксикама с точки зрения фармакологической активности
Изучение фармакологической акпгивности таблеток «Мелоксикам». При проведении исследования биологической доступности таблетированной лекарственной формы «Мелоксикам» была изучена их сравнительная терапевтическая эффективность с оригинальным средством «Мелбек».
Действующим началом обоих лекарственных средств является мелоксикам. В одной таблетке содержится 7,5 мг мелоксикама.
По литературным данным, изучаемые лекарственные средства оказывают противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действия. Они ингибируют ферментативную активность ЦОГ-2 и в меньшей степени ЦОГ-1, участвующие в биосинтезе простагландинов в области воспаления, и защищают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.
Учитывая вышеизложенное, изучали влияние лекарственных средств «Мелбек» и «Мелоксикам» на течение экспериментальной модели воспаления у лабораторных крыс, вызванной 2% раствором формалина. Формалин в количестве 0,15 мл вводили в тыльную поверхность апоневроза голеностопного сустава крыс. Противовоспалительную активность исследуемых средств определяли онкометрически, по разности объема лапок, в зависимости от характера флагогенного агента. Измерение объема лапок у крыс производили с помощью водяного плитизмометра до инъекции формалина и через каждые 30 минут в течение 4-х часов, а затем через 6 и 24 часа после инъекции формалина.
Опыты проводили на 30 беспородных лабораторных крысах массой 142-178 гр. обоего пола. После взвешивания и нумерации крыс разделили на 5 групп по 6 штук. ЛС вводили орально за 30 минут до введения формалина в дозе 25 и 50 мг/кг.
Статистический анализ проводился путем вариационной статистики с вычислением средней арифметической и стандарта при Р<0,05 [8].
Изучение фармакологической активности мази мелоксикама. В первой серии опытов изучали острую токсичность разработанной мази.