Анализ лекарственных средств и лекарственных форм из группы производных пурина.

Содержание
Стр.
Введение
1.Пурин, синтез и свойства
2. Производные пурина, синтез и использование в фармацевтике
2.1. Психостимулирующие средства
2.1.1 Кофеин
2.1.2. Кофеин – бензоат натрия
2.2. Спазмолитические, сосудорасширяющие и гипотензивные средства
2.2.1. Теобромин
2.2.2. Темисал
2.2.3. Эуфиллин
2.2.4. Теофиллин
3. Общие и специфические реакции подлинности на производные пурина.
4. Методики выполнения анализа
4.1. Анализ субстанции кофеина
4.2. Анализ субстанции кофеин бензоата натрия
Заключение
Список литературы

Анализ лекарственных средств и лекарственных форм из группы производных пурина.

1. Кофеин — Coffein — Coffeinum
1,3,7-триметилксантин
СН3 C8HI0N4O2 194,19
ГФ, РЛС, ЕФ, МФ
Психостимулятор и стимулятор дыхания. Применяется при инфекционных и других заболевани­ях, которые сопровождаются угнетением функции ЦНС и сердечно-сосудистой системы, при отравлении нар­котическими и другими ядами, угнетающими ЦНС, при спазмах головного мозга (при мигрени и др.), для по­вышения психической и физической работоспособно­сти, для удаления сонливости.
Порошок; таблетки («Кофетамин»), покрытые оболоч­кой белого цвета, по 0,1 г кофеина и эрготамина тарт-рата по 0,001 г (1 мг); таблетки в сочетании кофеина с анальгетиками («Кофицил», «Пирамеин», «Пиркофен», «Цитрамон»).
Хранение: по списку Б в защищенном от света месте
Белые шелковистые игольча­тые кристаллы или белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, без запа­ха.
Плохо растворим в воде (1:60), легко — в горячей воде(1:2), трудно — в спирте (1:50). Растворы для инъек­ций имеют нейтральную ре­акцию
2. Кофеин-бензоат натрия — Coffein natrii benzoas — Coffeinum natrii benzoas
Психостимулирующее средство.
Применение такое, же как, для кофеина.
Порошок и таблетки по 0,1 и 0,2 г (для взрослых) и по
0,075 г (для детей); 100 % и 20 % растворы в ампулах по
1 и 2 мл и в шприцах-тюбиках по 1 мл.
Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре в
запаянных ампулах
Белый порошок без запаха, слабогорького вкуса. Легко растворим в воде (1:2), труд­но—в спирте (1:40)
3. Теобромин — Theobromine — Theo-brominum
3,7-диметилксантин
C7H8N402 180,16
ГФ, РЛС, ЕФ, БП, USP, МФ
Бронхолитическое средство.
Применяют при не резко выраженных спазмах сосудов головного мозга, при отеках, вследствие сердечной и почечной недостаточности.
Порошок, таблетки по 0,25 г; комбинированные таб­летки, содержащие теобромина 0,25 г с дибазолом по 0,02 г; или с фенобарбиталом по 0,02 г; или с папавери­ном гидрохлоридом по 0,03 г и барбамидом по 0,075 г («Теоверин»); или с амидопирином по 0,25 г и фено­барбиталом по 0,02 г («Теминал»); теобромин по 0,15 г с папаверином гидрохлоридом и дибазолом по 0,02 г («Тиодибаверин»). Хранение: по списку Б
Белый кристаллический поро­шок горького вкуса. Очень мало растворим в холодной воде (1: 700), мало — в горя­чей, легко — в разведенных щелочах и кислотах
4. Теофнллин — Theophylline — Theo-phyllinum
1,3-диметилксантин
СН3 C7H8N402 180,17
ГФ, РЛС, ЕФ, БП, USP, МФ
Бронхолитическое средство.
Применяют в качестве бронхолитического средства или в качестве умеренно действующего кардиотонического и диуретического средства при застойных явлениях сер­дечного и почечного происхождения. Порошок; свечи по 0,2 г (Suppositoria cum Theophylline 0,2)
Хранение по списку Б и хорошо укупоренной таре, пре­дохраняющей от действия света
Белый кристаллический поро­шок.
Тпл = 271-274°С Мало растворим в холодной воде (1:180), легко — в горя­чей (1:85), растворим в кис­лотах и щелочах
5. Днпрофиллнн — Diprophylline — Diprophyllinum
7-(2,3-дигидроксипропил)-3,7- дигид-ро-1,3-диметил-1 Н-пурин-2,6-дион
Cl0HI4N4O4 254,2
ГФ, РДС, ЕФ
Бронхолитическое средство.
Близок по фармакологическому действию к теофилли-ну и эуфиллину, но менее токсичен. Порошок; таблетки по 0,2 г; 10% раствор в ампулах по 5 мл; свечи, содержащие по 0,5 г препарата. Хранение: по списку Б в прохладном, защищенном от света месте
Белый мелкокристаллический порошок горького вкуса. Медленно растворим в воде (1:10).
Инъекционные растворы име­ют рН 5,5—6,5
6. Инозин — Inosine — Inosinum
(Рибоксин — Riboxinum) Гипоксантин-Ы-рибозид
CI0HI2N4O5 268,12
ГФ, РЛС, USP
Метаболическое средство.
Применяют в комплексной терапии ишемической бо­лезни сердца, перенесенного инфаркта миокарда, мио-кардиодистрофии, нарушениях ритма, связанных с при­менением сердечных гликозидов. Назначают при забо­леваниях печени (гепатит, цирроз) и для лечения уро-копропорфирии.
Таблетки, покрытые оболочкой (желтого цвета), по 0,2 г; 2 % раствор в ампулах по 10 мл. Хранение: по списку Б. Таблетки и ампулы — при ком­натной температуре в защищенном от света месте
Белый кристаллический гиг­роскопический порошок. Плохо растворим в воде, очень мало растворим в спирте. Подлинность препаратов оп­ределяется по спектрам в ИК-и УФ-областях
7. Аденознна фосфат — Adenosinephos-phate — Adenosini phosphas
(Кислота аденозинтрифосфорная — Acidum adenosintriphosphoricum) 5'-Адениловая кислота
327,1
ГФ, РЛС, ЕФ
Метаболическое средство.
Применяют в комплексной терапии мышечной дист­рофии и атрофии, спазмах периферических сосудов, улучшение питания сердечной мышцы. 1% раствор в ампулах для инъекций. Хранение: в защищенном от света месте при темпера­туре от +3 до +5 0С
Белый кристаллический гиг­роскопический порошок. АТФ и ее динатриевая соль растворимы в воде. Раствор натрия аденозинтрифосфата пред­ставляет собой бесцветную или слегка желтоватую жид­кость; рН 7,0—7,3
8. Аллопуринол — Allopurinol — AIlopu-rinolum
1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-d]m*pH-дин-4-он ОН
   C5H4N4О 136,07
ГФ, РЛС, ЕФ, БФ
Противоподагрическое средство. Применяют для профилактики гиперурикемии при лу­чевой терапии и химиотерапии опухолей. Таблетки по 0,1 г.
Хранение по списку Б в защищенном от света месте
Белый или белый с кремовым оттенком мелкокристалличес­кий порошок.
Практически нерастворим в воде, этаноле, эфире, трудно растворим в диметилсульфок-сиде, легко растворим в ра­створах гидроксидов щелоч­ных металлов.
4. Общие и специфические реакции подлинности на производные пурина.
Групповая фармакопейная реакция - реакция на ксантины (мурексидная проба) (рис. 14): лекарственное вещество в фарфоровой чашке обрабатывают раствором пероксида водорода концентрированным, разведенной НСl и выпаривают на водяной бане до получения сухого желтовато-красного окрашивания. При смачивании остатка 1-2 каплями раствора аммиака появляется красно-фиолетовое окрашивание:
Рисунок 14. Мурексидная проба.
Кофеин:
1. Определяют Тпл. (234° - 239°С), ИК-спектральные характеристики.
2. Реакция с ацетилацетоном и диметиламинобензальдегидом (рис. 15). Раствор субстанции в смеси ацетилацетона и раствора натрия гидроксида разведенного нагревают на водяной бане, охлаждают и прибавляют раствор диметиламинобензальдегида и еще раз нагревают. Охлаждают и прибавляют воду - появляется интенсивное синее окрашивание:
Рисунок 15. Реакция с ацетилацетоном и диметиламинобензальдегидом.
Мурексидная проба долгое время считалась реакцией, специфичной для пуриновых производных, но затем стало известно, что мурексидную пробу дают и некоторые другие соединения, ие имеющие в молекуле пуринового цикла, например аллоксан, диалуровая, барбитуровая, виолуровая кислоты, т. е. соедине­ния, имеющие в молекуле пиримидиновый цикл.
Однако до сих пор мурексидная проба остается общей, групповой реакцией для открытия пуриновых алкалоидов и яв­ляется фармакопейной.
3. Реакция с раствором калия йодида йодированным в присутствии кислоты хлористоводородной разведенной - появляется коричневый осадок, который растворяется при добавлении раствора натрия гидроксида.
4. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 0,5 % - в отличие от кофеина моногидрата.
5. Реакция на ксантины (мурексидная проба).
6. С раствором танина образуется белый осадок, растворимый в избытке реактива.
Теобромин:
1. Реакция его натриевой соли, полученной при взаимодействии щелочи с избытком теобромина (используется фильтрат) с раствором CоCl2 - появляется быстро исчезающее интенсивное фиолетовое окрашивание и образуется осадок серовато - голубого цвета (рис. 16):
Рисунок 16. Качественная реакция на теобромин.
2. Реакция натриевой соли теобромина с раствором AgNО3 - образуется густая желатинообразная масса (серебрянная соль), которая разжижается при нагревании до 80° С и снова застывает при охлаждении.
Теофиллин:
1. Реакция натриевой соли теофиллина с раствором CоCl2 - образуется белый с розовым оттенком осадок кобальтовой соли (см. теобромин).
2. Со щелочным раствором нитропруссида натрия - образуется зеленое окрашивание, исчезающее при добавлении избытка кислоты.
Количественное определение
Кофеин:
1. Ацидиметрия в неводной среде. Точку эквивалентности определяют потенциометрически:
Рисунок 16. Качественная реакция на кофеин.
Теобромин и теофиллин определяют методом заместительного титрования. Метод основан на образовании солей серебра и выделении эквивалентных количеств азотной кислоты (рис. 17), которую оттитровывают 0,1 М раствором натрия гидроксида (индикатор - феноловый красный):
HNO3 + NaOH  > NaNО3 + H2O
Рисунок 17. Образование соли серебра кофеина.
В медицине применяются также кофеин-бензоат натрия и эуфилин, которые отличаются лучшей растворимостью в воде, чем соответствующие им алкалоиды.
Кофеин-бензоат натрия (Coffeinum-natrii benzoas)
Белый порошок без запаха, слабогорького вкуса, легко растворим в воде, трудно - в спирте.
Получают смешиванием водных растворов, содержащих эквимоле-кулярные количества кофеина и натрия бензоата с последующим выпариванием досуха.
2. Бензоат натрия:
а) по реакции с FeCl3 — осадок розовато-желтого цвета (бензоат);
б) по желтой окраске пламени горелки - Na+.
Количественное определение
1. Кофеин определяют йодометрически (см. кофеин). Кофеина в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 38,0% и не более 40,0%.
2. Бензоат натрия определяют ацидиметрически в присутствии смешанного индикатора (раствор метилового оранжевого и метиленового синего в соотношении (1:1) и эфира (для извлечения выделяющейся бензойной кислоты) (рис. 18). Бензоата натрия в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 58,0% и не более 62,0%.
Рисунок 18. Качественная реакция на бензоат натрия.
Кофеин-бензоат натрия в лекарственных формах чаще всего определяют по бензоату натрия, который оттитровывают ацидиметрически.
Методы количественного определения пуриновых алкалои­дов могут быть разнообразны и определяются их химическими свойствами.
Поскольку все эти алкалоиды являются слабыми органиче­скими основаниями (константы диссоциации их лежат в преде­лах Ю-9-Ю-14), определение их методом нейтрализации в вод­ной среде затруднено. Поэтому ГФХ, например, для кофеина, рекомендует метод неводного титрования в среде протогенных (кислых) растворителей, каким является безводная уксусная кислота.
Кислые свойства свободной иминогруппы в молекулах тео­бромина и теофиллина позволяют использовать для их опреде­ления также метод неводного титрования, но уже в среде прото-фильных (основных) растворителей, например пиридина, диметилформамида. Однако этот метод не является фармакопейным.
Для количественного определения пуриновых алкалоидов можно использовать спектрофотометрию в УФ-области. Наличие двойных связей в молекулах пуриновых алкалоидов создает значительную возможность резонанса, в связи с чем эти ве­щества поглощают УФ-излучение. Пурины дают одну интенсив­ную полосу ниже 220 нм и другую при 272 нм, «о все они имеют одинаковые максимум и интенсивность поглощения, по­этому метод спектрофотометрии в УФ-области является общим, т. е. групповым методом.
Применяются и другие методы количественного определения пуриновых алкалоидов и их производных в зависимости от ин­дивидуальности каждого препарата.
5. Методики выполнения анализа
5.1. Анализ субстанции кофеина
Описание. Белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кристалличе ский порошок без запаха, горьковатого вкуса.
Растворимость. Медленно растворим в воде (1:60), легко растворим в горячей
воде и хлороформе, трудно растворим в спирте, очень мало растворим в эфире.
Подлинность.
0,01 г препарата следует поместить в фарфоровую чашку, прибавить 10 капель разведенной соляной кислоты, 10 капель пергидроля и выпарить на водяной бане досуха. Остаток смачивают 1-2 каплями раствора аммиака; появляется пурпурно-красное окрашивание.
0,01 г препарата растворить в 10 мл воды. К 5 мл полученного раствора прибавить по каплям 0,1% раствор танина; образуется белый, осадок, который растворяется в избытке реактива.
0,01 г препарата растворить в 10 мл воды. К 5 мл полученного раствора прибавить по каплям 0,1% раствор танина; образуется белый, осадок, который растворяется в избытке реактива.
0,05 г препарата растворить в 5 мл горячей воды, охладить, добавить 10 капель 0,1 н. раствора йода; не должно появиться ни осадка, ни помутнения. При прибавлении нескольких капель разведенной соляной кислоты образуется бурый осадок, растворимый в избытке щелочи.
Кислотность и щелочность. 0,2 г препарата растворить в 10 мл свеже-прокипяченной воды. При добавлении к охлажденному раствору 5 капель тимолфталеина не должно появляться голубое окрашивание. Последнее должно появляться при добавлении не более 0,1 мл 0,05 н. раствора едкого натра.
Посторонние алкалоиды. 10 мл раствора препарата (1:100) не должны давать
помутнения от прибавления нескольких капель реактива Майера.
Органические примеси. 0,3 г препарата должны быть растворимы в 3 мл концентрированной серной кислоты, а так же в 3 мл концентрированной азотной кислоты с образованием прозрачных, бесцветных растворов.
Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г (точная навеска) сушат при 800С до постоянного веса. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 8,5% для кофеина моногидрата, и 0,5 % для безводного кофеина.
Количественное определение. Около 0,15 г (точная навеска) препарата предварительно высушенного при 800С до постоянной массы растворить в 10 мл уксусного анагидрида при нагревании на водяной бане, прибавить 20 мл бензола, 5 капель раствора индикатора кристаллического фиолетового и титровать 0,1 н раствором хлорной кислоты до получения желтого окрашивания. Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 н раствора хлорной кислоты соответствует 0,01942 г кофеина, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99%.