Нарушение первичного гемостаза.

Оглавление
Введение
1.Нарушения клеточного звена гемостаза
1.1. Тромбоцитопении
1.2. Тромбоцитопатии
2.Нарушения сосудистого гемостаза
2.1. Патохимические носители тромбогенного потенциала
2.2. Геморрагические вазопатии
Заключение
Список литературы

Нарушение первичного гемостаза.

Больные имеют аномальный комплекс vWF-VIII-C и цитотоксические аутоантитела к эндотелиоцитам, вызывающие распространенную агглютинацию тромбоцитов и их фиксацию к артериальным и капиллярным микрососудам мозга и почек. Это вызывает внутрисосудистый гемолиз, появление гиалиновых сгустков и тромбов, содержащих кровяные пластинки и фибрин, неврологические и почечные нарушения, вторичную активацию фибринолиза. Форма с преобладанием поражения сосудов почечных клубочков описывается как гемолитико-уремический синдром. Эти нарушения имеют могут интерпретироваться, как региональные формы ДВС-синдрома.Иммунопатологическая тромбоцитопения может возникать при изоиммунных конфликтах. У матерей, не имеющих тромбоцитарного антигена PLA1, плод, располагающий этим антигеном отцовского происхождения, подвергается риску тромбоцитолитической болезни новорожденных, аналогичной широко известному синдрому изоиммунной гемолитической анемии, вызванной резус-конфликтом матери и плода. Такая же ситуация может иметь место при переливании крови, несовместимой по тромбоцитарным антигенам и у новорожденных от матерей с болезнью Верльгофа.[4]ТромбоцитопатииЕсли присутствуют проявления кровоточивости по капиллярному типу, а количество тромбоцитов нормально, то речь может идти о функциональной неполноценности кровяных пластинок — тромбоцитопатии.Тромбоцитопатии могут быть наследственными и приобретёнными.Приобретенные тромбоцитопатииА. При миелопролиферативных заболеваниях и миелодиспластических синдромахЭссенциальная тромбоцитемияМиелоидная метаплазияПароксизмальная ночная гемоглобинурияPolycythaemia rubra veraХронический миелолейкозСидеробластические анемииОстрые лейкозыВ. При уремииС. При лимфомах с парапротеинемиями1. Миеломная болезнь2. Макроглобулинемия ВальденстремаD. При аутоаллергии к тромбоцитарным антигенамСистемная красная волчанкаЛимфолейкозАутоиммунная тромбоцитопеническая пурпураЕ. При действии продуктов деградации фибрина:ДВС-синдром, 3-я стадияЭкстракорпоральное кровообращениеТяжелые формы эндокардитаF. При дефицитарных нарушениях кроветворения и гомеостаза1. Выраженный железодефицит2-3. Выраженный дефицит кобаламина и фолиевой кислотыЦингаG. Лекарственные1. Аспириновая тромбоцитопатия2. Тиклопидин3. Дипиридомол4. Карбенициллин и другие β-лактамовые антибиотики5. ω-3-жирные кислоты.[3]Функции тромбоцитов нарушаются под действием лекарств (салицилаты, дериваты фенилбутазона), при уремии, при гемобластозах, при болезнях печени, у алкоголиков [3].Нестероидные противовоспалительные агенты нарушают синтез простагландинов и тромбоксана А2, что вызывает пострецепторный блок многих внутритромбоцитарных механизмов активации и тормозит адгезию, агрегацию и реакцию освобождения, а также вязкий метаморфоз. Это единственная ситуация, когда in vitro тромбоциты не склеиваются под воздействием арахидоновой кислоты. Уремические токсины, в частности, аргининянтарная кислота и феноловые производные, нарушают экспонирование тромбоцитарного 3 фактора и ухудшают сродство vWF к тромбоцитарным рецепторам. Тормозятся и адгезия, и агрегация. При гемобластозах могут наблюдаться блокирующие аутоантитела к тромбоцитарным рецепторам, например, к рецепторам фактора vWF при лимфопролиферативных заболеваниях. Другой причиной тромбоцитопатий при лейкозах являются аномалии созревания гранул в мегакариоцитах. При алкоголизме сильно возрастает вязкость клеточных мембран, что замедляет распластывание тромбоцитов и реакцию освобождения. Вероятно, какие-то токсические продукты действуют и при печёночной недостаточности. Показано, что при хроническом гепатите тромбоциты дегранулируются в печени. При холестазе детергентное действие желчных кислот неблагоприятно сказывается на функциях тромбоцитарной мембраны.[1]Если приобретённые тромбоцитопатии комплексны, то при наследственных чаще наблюдаются изолированные функциональные дефекты. Как уже говорилось выше, нарушения информационных процессов в клетке часто оказываются причиной ее неспособности полно и правильно осуществить запрограммированный ответ. Иллюстрацией этого тезиса и могут послужить тромбоцитопатии, при которых отдельные тромбоцитарные функции могут выпадать мозаично, из-за невозможности осуществить распознавание того или иного сигнала. В такой ситуации большое значение приобретает дифференциальная диагностика с помощью тестирования отдельных тромбоцитарных функций in vitro (таблица 1).[3]Наследственные тромбоцитопатииНаследственные дефекты тромбоцитов делятся на патологию адгезии, агрегации и реакции освобождения.Болезнь фон ВиллебрандаНаиболее важная и распространённая в практике наследственная адгезионная тромбоцитопатия наблюдается при болезни фон Виллебранда, частота которой доходит до 1/800. Данная аномалия имеет 3 формы, при наиболее частой из которых, аутосомно-доминантной, патология заключается, как уже говорилось выше, в недостаточной экспрессии vWF, что не позволяет тромбоцитам эффективно приклеиваться к эндотелию. Так как vWF является носителем фактора VIII-C и защищает его от протеолиза, у больных часто имеется не только снижение концентрации vWF, но и некоторая нехватка VIII-C, поэтому их расстройство гемостаза приобретает черты комплексного и сочетает дефект адгезии тромбоцитов и пониженное частичное тромбопластиновое время, что относится уже к коагулопатии. Другой, редкий вариант болезни вызван нарушением полимеризации мономерных молекул vWF. Уровень vWF и VIII-C нормален, но скорость связывания тромбоцитов с vWF снижена. Адгезия уменьшена, но нарушения коагуляции нет. Еще реже встречается третий, наиболее тяжёлый вариант — двойная гетерозиготность по паре разных рецессивных мутаций vWF или же гомозиготный рецессивный вариант болезни. Пациенты этой группы не имеют vWF и, вдобавок, страдают выраженным гемофилиоподобным нарушением коагуляции, так как VIII-C фактор у них является очень короткоживущим.[4]Синдром Бернара-СульеДефект гликопротеина gp Ib-Ix проявляется аутосомно-рецессивным синдромом Бернара-Сулье. Нарушается адгезия, срок жизни тромбоцитов укорачивается, а их средний размер сильно возрастает. Следовательно, тромбоцитопатия сочетается с тромбоцитопенией. Синдром Вискотта-Олдрича Сочетание количественной нехватки и качественного дефекта тромбоцитарной реакции освобождения характерно и для синдрома Вискотта-Олдрича, при котором нарушения образования белого тромба сочетаются с иммунодефицитом.Тромбастения Гланцманна Дефект гликопротеина gp IIb-IIIa ведет к тромбастении Гланцманна. Тромбоциты больных нормальны на вид, способны адгезировать, освобождать медиаторы и распластываться на коллагене, но теряют возможность связывания фибриногена и плохо агрегируют. Отсутствие фиксации к фибриногену не дает и возможности для полноценной ретракции, несмотря на нормальное количество кровяных пластинок.[3]При кожно-глазной форме наследственного альбинизма, синдромах Германского-Пудляка и Чедиака-Хигаши нарушается реакция освобождения гранул тромбоцитов, так как имеется дефицит структурного белка тромбоцитарных б-гранул либо компонентов плотных телец, с их морфологическими аномалиями.Из-за нарушения дегрануляции ослабляется агрегация, особенно, обеспеченная индуцируемыми рецепторами коллагена и АДФ, но адгезия и ответ на ристомицин и арахидоновую кислоту остаются в норме. Нарушения формирования гранул при этих синдромах распространяются и на гранулоциты.При тестировании функций тромбоцитов следует учитывать, что АДФ, норадреналин, тромбин, коллаген, адреналин, арахидоновая кислота и ристомицин агглютинируют их in vitro (табл. 2).Таблица 2. Дифференциальная характеристика тромбоцитопатийБолезнь или синдромТип наследованияТромбоцитыОсобые признакиАдгезияАгрегация in vitroлКоллагеномАДФРистомициномАрахидонатомБолезнь фон ВиллебрандаАДNСочетается с коагулопатией↓NN↓NСиндром Бернара-СульеАР↓Гигантские тромбоциты↓NN↓NТромбастения ГланцманнаАРNПатология ретракцииN↓↓NNДефекты гранулАР, АДNОтсутствие гранул, вовлечение лейкоцитовN↓↓NNАспириновая тромбопатияNСочетается с элементами коагулопатииN↓↓N↓Уремическая тромбопатияN/↓↓↓↓NNГемобластозыЛюбое к-воАутоантитела или дисплазия мегакариоцитов↓↓↓NNТромбоцитоз, а также активация тромбоцитов и лейкоцитов в крови под воздействием тромбина, липополисахаридов бактерий, других полианионных молекул, как и гемолиз — приводят к эксцессам в работе клеточного звена гемостаза и способствуют распространённому и системному тромбо- и сгусткообразованию. Причины тромбоцитоза обсуждались выше. Отметим повышенное тромбообразование при остром миелобластном лейкозе М7 (мегакариобластный лейкоз) и МЗ (промиелоцитарный лейкоз). В последнем случае пролиферируют промиелоцитарные клетки, исключительно богатые прокоагулянтными фосфолипидами («кровяным тромбопластином»). Тромбоцитоз сопровождает и некоторые варианты хронического миелолейкоза. Избыточная работа гемостатических механизмов при активации клеток крови и эндотелия цитокинами рассматривается в следующем разделе при обсуждении ДВС-синдрома. Перед рассмотрением фибринового гемостаза и коагулопатий, приводим основные критерии дифференциальной диагностики геморрагического синдрома.[3]Нарушения сосудистого гемостазаКроме сосудистого спазма, к тромбогенному потенциалу сосудистой стенки относится ее способность вырабатывать и экспонировать при повреждении молекулярные активаторы адгезии и агрегации тромбоцитов, а также стимуляторы фибринообразования. Эта способность присуща, главным образом, подэндотелиальным структурам, но и у эндотелия резко возрастает при действии на стенку сосуда цитокинов, биогенных аминов, кининов и тромбина, что и наблюдается при повреждении сосуда, а в особенности — при его воспалении (артериит, тромбофлебит). [3]2.1. Патохимические носители тромбогенного потенциала 1. Тканевой тромбопластин (III фактор свёртывания), который образуют все клетки сосудистой стенки. Тканевой тромбопластин — мембранный фосфолипогликопротеид. Он имеет уникальную структуру белковой части и не похож ни на один фактор свёртывания. Этот белок присутствует на всех клеточных мембранах, кроме нестимулированных форменных элементов крови. Он очень гидрофобен и не освобождается в норме в кровь или попадает туда в незначительных дозах с обрывками плазматических мембран. Медиаторы воспаления, факторы тромбоцитов и цитокины, а также липополисахариды бактерий и тромбин, активируют продукцию тканевого тромбопластина. Тканевой тромбопластин распознаёт и фиксирует конвертин (активированный VII фактор свёртывания и, действуя вместе с ним как фермент, способствует протеолитической активации X фактора при работе внешнего пути гемостаза, запущенного повреждением ткани. Кроме того, он ингибирует гепарин и, возможно, является одним из рецепторов антигемофильного глобулина VIII.2. Фактор фон Виллебранда (VIII-vWF) — белок высокого молекулярного веса, собранный из множества субъединиц. Он синтезируется по генетической программе, находящейся в 12-й хромосоме, эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. VIII-vWF служит как носитель для другого, в 100 раз меньшего по молекулярному весу белка, известного как антигемофильный глобулин или фактор VIII-C и вырабатываемого гепатоцитами и макрофагами (в том числе, сосудистой стенки) на основе программы, локализованной в Х-хромосоме. Белки образуют комплекс, ответственный за взаимодействие тромбоцитов с сосудистой стенкой и за активацию X фактора свёртывания. Они выполняют не совпадающие функции. VIII-vWF служит адаптером для прикрепления поверхностных рецепторных гликопротеидов тромбоцитов к коллагену и фибронектину сосудистой стенки и друг к другу, a VIII-C — компонент внутреннего каскада фибринообразования. В связи с этим, их дефицит приводит к развитию двух разных болезней, принадлежащих к числу самых частых наследственных форм геморрагического синдрома — гемофилии A (VIII-C) и болезни фон Виллебранда (VIII-vWF). [1]VIII-vWF — сульфатированный гликопротеид, накапливающийся в эндотелии в виде так называемых телец Вейбеля-Пелейда. При повреждении сосуда или активации эндотелия он выбрасывается в кровь и может использоваться как свидетель, маркирующий эти процессы. Синтез VIII-vWF стимулируется вазопрессином, в связи с чем гипервазопрессинемия, создающаяся при экстремальных состояниях, повреждениях и стрессе увеличивает тромбогенный потенциал сосудов. Предполагается, что это имеет значение для индукции ДВС-синдрома при шоке. 3. Проакцелерин (V фактор свёртывания) — синтезируется не только сосудистой стенкой, но и печенью. В обоих случаях этим занимаются, в основном, макрофаги. Данный фактор, образуя комплекс с активным X фактором и фосфолипидами из состава тромбопластина, ускоряет переход протромбина в тромбин. Тромбин может аутокаталитически усиливать этот процесс. При дефиците этого фактора развивается парагемофилия, протекающая как коагулопатия. Проакцелерин по структуре очень похож на фактор VIII-C и, подобно ему, служит предшественником кофактора в системе коагуляции. [3]4. Рецепторы активированных плазменных факторов свёртывания — IX и X экспрессируются повреждённой сосудистой стенкой и способствуют сборке факторов коагуляции.5. Тромбоксан А2 в сосудах формируется, главным образом, гладкими миоцитами. Вместе с простагландином F2α , способствует спазму сосудов и агрегации тромбоцитов.