Лекарственный препарат как мутагенное средство

Оглавление
Введение
Актуальность исследования
Цели исследования
Материалы и методы
Исследование мутагенного влияния схем эрадикационной терапии у детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированных с нelicobacter рylori
Исследование мутагенных свойств слабительных средств групп антрагликозидов и дифенилов
Исследование мутагенных свойств Лорноксикама
Исследование мутагенных свойств производных 5–нитромидазола
Исследование мутагенных свойств Диоксидина
Результаты
Результаты исследований
Анализ данных
Выводы
Список использованной литературы

Лекарственный препарат как мутагенное средство

Исследование мутагенных свойств слабительных средств групп антрагликозидов и дифенилов
(Med Sci Monit, 2000, №6(3), 618–628 Халлманн Ф.)
Ряд исследований гeнотоксичности проводился для слабительных средств. Эти средства зачастую применяются без назначения врача, нерационально.
Хорошо изучена группа антрагликозидов, в том числе такой широко применяющийся в России препарат как сенна.
Первые доказательства потенциально опасных эффектов стимулирующих слабительных препаратов появились в 1968 и 1972 гг., и в дальнейшем были изучены Steer & ColinJones, Riemann et al, Riemann & Schmidt. Результаты этих исследований показали, что aнтрахинонсодержащие слабительные средства вызывают дегенеративные изменения нервной системы толстого кишечника. Исследования, проведенные в последнее время, продемонстрировали более сложную картину.
Мутaгенность неочищенной ceнны и ее гликозидов исследовалась Sandnes et al. с использованием различных штаммов Salmonella typhimurium. Данные указывают, что гликoзиды очищенной сeнны не обладают потенциалом мутагенности. Исключение составил штамм ТА 102, у которого обнаружилась слабая, но, несомненно, дозозависимая, частота мутаций. Неидентифицированные компоненты, входящие в состав средств из неочищенной сенны, проявляли невысокую, но дозозависимую мутагенность (выше у ТА 98), которая была расценена как биологически значимая.
В то время как очищенные препараты практически безвредны, типичные неочищенные формы содержат более токсичные (в 3 – 5 раз) добавки, но обладают меньшим слабительным эффектом. Однако в этих исследованиях рассматривалась только острая токсичность (24 часа) и использовались очень большие дозы.
Авторы делают вывод о предпочтительном использовании гликозидов очищенной сенны перед экстрактами из неочищенной сенны.
Эпидемиологические доказательства причинных связей между неправильным использованием антрагликозидов и колоректальным раком были получены Siegers et al. в проведенном ими большом колоноскопическом исследовании, состоящем из двух частей. В ретроспективном исследовании 3049 пациентов и проспективном исследовании 1095 пациентов, прошедших диагностическую колоноскопию, авторы обнаружили повышенный риск развития колоректальной карциномы у больных, использовавших антрахиноновые слабительные длительное время. Данное утверждение основано на том факте, что наличие Pseudomelanosis coli является типичным признаком злоупотребления данными веществами. При обсуждении результатов исследования авторы также приняли во внимание, что в развитии колоректального рака могут играть роль и другие факторы, например, запор или особенности питания, такие как значительное потребление жиров. Описанные факторы риска, тем не менее, были хорошо известны из исследований на грызунах. Однако, авторы подчеркивают, что наличие Pseudomelanosis coli служит проявлением только злоупотребления слабительными средствами. Статья не содержит информации о возможных различиях между экстрактами очищенной и неочищенной сенны.
Эмoдин – aнтрахинон из различных рaстительных экcтрaктов которые используются в качестве слабительных средств, проявляет мутагенность, но мутагенность зависящую от системы aктивации, которая не имеется у млекопитающих. Bosch et al. Было обнаружено, что ни смотря на положительный тест, проведенный со штаммами сальмонелл, эмодин представляет относительно малый риск для проявления мутагенности у человека. Murakami et al. выявили, что вещество гидроксиэмодин (1, 3, 8 – тригидрокси – 6 – гидроксиметилантрахинон) мутагенно для сальмонеллы, учитывая наличие у нее системы активации. Значение этого факта для мутагенности человека не обсуждалось. Mori et al. после хронического введения 1–гидрoксиaнтрахинона крысaм наблюдaли выраженный кaнцерогенный эффект направленный на печень, желудок и толстую кишку.
Muller et al. обнаружили гeнотоксичeские эффекты эмoдина, алоээмoдинa и дaнтрона на культурах клеток млекопитающих. Слабый гeнотоксический эффект сеннoзида В и реина был выявлен Mukhopadhyay et al. в клетках костного мозга мышей. Mereto et al. нашли признаки канцерогенного действия данных средств на толстый кишечник крыс
Во многих исследованиях, в которых не было выявлено факторов риска, сопряженных с применением слабительных средств, неоднократно упоминается, что выводы исследований относятся только к кратковременному использованию.
Фенолфталеин – это первый представитель группы дериватов дифенилметана, в которую также входят бисакодил и пикосульфат натрия. Канцерогенные и токсические эффекты фенолфталеина в настоящее время очень хорошо известны, и по этой причине данный препарат снят с производства в США, Канаде и Италии. В некоторых странах производителями были уничтожены и запасы этого препарата. Канцерогенность и токсичные свойства фенолфталеина были доказаны многочисленными исследованиями. Описаны канцерогенные эффекты фенолфталеина на различные ткани, в том числе почки, и кроме того повреждающее воздействие на ДНК.
Имеются также вопросы о токсичности других стимулирующих слабительных средств, например, бисакодила. Бисакодил, введенный ректально, может вызвать воспаление слизистой оболочки прямой кишки. У крыс бисакодил, по всей вероятности, способствует уролитиазу,
Wu et al. упоминают о случае образования конкрементов мочеполового тракта, последовавшим за злоупотреблением бисакодилом.
Тесты на животных проведенные Toyoda et al. показали, что Бисакодил вызывает мочекаменную болезнь и нарушение приолиферации клеток слизистой оболочки мочевого пузыря. Это дает основания заподозрить генотоксическую активность данного препарата.
Исследование эпителиальной карциномы проведенное в Берлине выявило значительное повышение частоты возникновения опухолей (рака) мочевых путей среди пациентов, использовавших антрагликозиды,
Табл. 1 – Токсичность различных слабительных средств
(Med Sci Monit, 2000, №6(3), 618–628 Халлманн Ф.)
Группа веществ
Вещество
Тесты in vitro, бактерии
Культура клеток животных
Культура клеток человека
Животное
Человек
Антрагли–козиды
Алоэ
Генотоксично
Мутагенно
Цитотоксично
Канцерогенно
Немутагенно
Генотоксично
Цито–токсично
Не известно
Не известно
Сенна
Генотоксичность
Мутагенность
Развитие опухоли
Гено–токсичность
Не известно
Канцерогенность
Подозрение на мутогенность,
развитие пролиферации
Очищен–
ные сен–нозиды
Негенотоксичны
Негено–
токсичны
Не известно
Негенотоксичны
Дифенилы
Фенол–
фталеин
Негенотоксичен
Не известно
Не известно
Множественные карциногенные эффекты
Не известно
Бисакодил
Не известно
Не известно
Не известно
Уролитиаз, нарушения пролиферации
Подозрения на мутогенность,
признаки воспаления
Исследование мутагенных свойств Лорноксикама
(http://medi.ru/doc/a7922101.htm)
Компанией Никомед было проведено исследование препарата Лорноксикам из группы нестероидных противовоспалительных средств.
Мутагенная активность лорноксикама была исследована в тестах in vitro (в том числе и исследование связывания ДНК) и in vivo. Достоверных свидетельств, что лорноксикам обладает генотоксичной активностью, не обнаружилось. В результате экспериментов проведенных in vivo в клетках костного мозга образовались хромосомные аберрации, которые возникали при введении максимальных переносимых доз препарата и зачастую сочетались с токсическим воздействием на костный мозг, после которого как следствие возникала регенеративная пролиферация. Кроме того, в исследованиях проведенных in vitro признаков связывания лорноксикама с ДНК обнаружено не было.
Для оценки возможностей лорноксикама воздействовать на способность к зачатию, репродуктивную способность и развитие плода был использован стандартный набор тестов, применяемых на животных (Pruss and others 1990). Результаты полученные в тестах не отличались от данных характерных для всей группы нестероидных противовоспалительныъх средств в целом. Тератогенное действие не было выявлено, хотя Лорноксикам замедлял наступление родов вследствие его ингибирующего влияния на синтеза простагландинов.
В итоге использование препаратов лорноксикама было противопоказано в детском и юношеском возрасте до 18 лет и беременным.
Исследование мутагенных свойств производных 5–нитромидазола
(Русский Медицинский Журнал № 21 том 5 1997 г «Антимикробные препараты в ряду производныз сульфаниламида, диаминопиримидина, 5–нитроимидазола, ди–n–оксихиноксалина» Падейская Е.Н.)
Производные 5–нитрoимидазола составляют важную группу химиотерапевтических средств с активностью в отношении простейших и анаэробных бактерий.
Первым высокоактивным препаратом, примененным в клинике в 1960 г., был метронидазол. Затем был синтезирован ряд не менее активных его аналогов, которые также нашли широкое клиническое применение. Метронидазол сначала рассматривался только как антипротозойный препарат; в 1962 г. была доказана его активность и в отношении большинства анаэробных бактерий.
В настоящее время в практике наибольшее значение приобрели такие препараты, как метрoнидазол, тинидазoл и oрнидазол.
Продукты метаболизма 5–нитрoимидазола, обладают цитотоксическим свойством. Сам 5–нитрoимидазол был характеризован как препарат с мутагенной активностью.
Данные о том, что 5–нитрoимидазол неблагоприятно воздействует на плод, отсутствуют, но тем нее менее, учитывая достаточно хорошую способность данных препаратов проникать сквозь плацентарный барьер, большое содержание их в амниoтической жидкости, имеющиеся данные о канцерогенной активности полученные в эксперименте и мутагенную активность, препараты противопоказаны для применения во время беременности. Метаболиты 5–нитрoимидазола обнаруживаются в высоких концентрациях в грудном молоке и при показаниях к их применению у кормящих женщин (послеродовые эндометриты, вызванные анаэробной инфекцией, трихомониаз) противопоказано кормление грудью.
Исследование мутагенных свойств Диоксидина
(Русский Медицинский Журнал № 21 том 5 1997 г «Антимикробные препараты в ряду производныз сульфаниламида, диаминопиримидина, 5–нитроимидазола, ди–n–оксихиноксалина» Падейская Е.Н.)
Диоксидин – препарат из группы производных ди–N–окиси хиноксалина весьма долго успешно применялся в России для лечения различных форм гнойной инфекции. Наряду с выраженной антимикробной активностью диоксидин характеризуется рядом нежелательных токсикологических свойств, что вызвало серьезные дискуссии о целесообразности его применения в клинике.
В инфицированном организме диоксидин активирует свободнорадикальные процессы, индуцируя образование активных форм кислорода. Это имеет значение как для его высокой активности in vivo, так и для проявления ряда нежелательных токсических эффектов. Диоксидин (как и производные нитроимидазола) характеризуется мутагенной активностью. Однако механизм этого эффекта различный, хотя в том и в другом случае связан с ингибированием биосинтеза ДНК. Установлен цитогенетический эффект диоксидина в отношении клеток млекопитающих, показана его зависимость от интенсивности радикалстимулирующей активности препарата. В культуре клеток лимфоцитов человека мутагенное действие определялось только в диапазоне радикалстимулирующих концентраций.
Препараты с антирадикальной активностью и другие антимутагены снимают мутагенное действие препарата. Анализ цитогенетических свойств диоксидина (исследования НИИ медицинской генетики РАМН) показал, что при местном применении в рекомендуемых дозах препарат не повышает частоты мутаций в клетках крови человека, и нет противопоказаний для его наружного применения.
Для корректировки мутагенной активности препарата его применяли с определенным клиническим успехом совместно с антимутагеном актопротектором бемитилом по жизненным показаниям при лекарственно–устойчивых формах генерализованной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями, в том числе у детей раннего возраста. Однако этот опыт также окончательно не проанализирован. Применение диоксидина у детей, особенно раннего возраста и новорожденных, с целью системного действия в настоящее время не может быть оправдано, учитывая малую терапевтическую широту и возможное повреждающее действие на надпочечные железы.
Результаты