рак молочной железы у мелких домашних животных

В работе подробно описаны этиология и патогенез рака молочной железы у мелких домашних животных, в приложении - фото гистологических срезов, ретгенограммы. Работа может быть использована как обзор литературы при выполнении дипломной работы ...

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………..
1.ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО ОПУХОЛЕВОГО РОСТА МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ………………………...
1.1. Краткая характеристика болезни………………………………………
1.2. Этиология……………………………………………………………….
1.3. Патогенез………………………………………………………………..
2. ОСОБЕННОСТИ ПРОТЕКАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ У ЖИВОТНЫХ………………………………………………………………..
2.1. Собаки…………………………………………………………………..
2.2. Кошки……………………………………………………………………
2.3. Грызуны (кролики, крысы, морские свинки)…………………………
3. ПРОФИЛАКТИКА БОЛЕЗНИ…………………………………………..
ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………...
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………..
ПРИЛОЖЕНИЯ……………………………………………………………..
3

4
4
6
14

23
23
24
26
27
29
31
33

Злокачественные опухоли молочных желез у животных – распространенное заболевание, его частота неуклонно растет. Поэтому изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.
Процесс возникновения злокачественных опухолей молочной железы, как и прочих опухолей, полиэтиологичный, а его изучение весьма актуально и имеет большие перспективы в науке и практике.
В последние годы в медицинской практике подробно изучены главные механизмы канцерогенеза на генном и молекулярном уровнях. Выделены две системы клеток, участвующих в патогенезе раковой опухоли: система протоонкогенов и генов-супрессоров, которые формируют сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференцировки. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью. [2]
Определены основные провоцирующие факторы канцерогенеза как экзогенного, так и эндогенного происхождения. Основными факторами риска выделены те, которые связаны с гормональной деятельностью организма (нестабильность выработки половых гормонов, гиперфункция половых желез, которые проявляются нерегулярными течками, ложными беременностями и др.). Это обусловливает гормональную зависимость данного онкологического заболевания. А также в этиологии и патогенезе рака молочной железы немалое значение имеют экологические факторы (загрязненная среда обитания), образ жизни (гиподинамия), кормление самок (ожирение). [8]
При сравнительном анализе данного заболевания у различных видов животных (собака, кошка, грызуны) установлено, что у подавляющего большинства из них образование и развитие рака молочной железы начинается обычно после 5 лет (у грызунов – после года), с началом появления первых признаков старения организма. Пик заболеваемости приходится на возраст 7-10 лет (у грызунов – 1,5 года), что связано с истощением иммунной системы и снижением общей резистентности организма.
У кошек опухоли молочных желез чаще имеют злокачественный характер, быстро развиваются и метастазируют. У собак процесс озлокачествления происходит не так быстро, иногда может растягиваться на месяцы и годы. А у грызунов опухоли молочных желез обычно доброкачественные, хотя довольно разнообразны по размеру и консистенции. [7;10]
Повлиять на запуск и развитие онкогенеза возможно, активно используя основные профилактические мероприятия. Суть профилактики рака молочной железы сводится к установлению здорового образа жизни животного (сбалансированное кормление высококачественными кормами, моцион), кастрации в раннем возрасте самок, не подлежащих разведению, а также регулярные ветеринарные осмотры и диспансеризации.

Поэтому при хроническом течении этих заболеваний и отсутствии лечения вероятность развития рака молочной железы может увеличиваться. Наиболее распространенными из таких заболеваний являются хроническое воспаление половых органов (эндометрит), заболевания щитовидной железы с нарушением выделения в организм ее гормонов, заболевания печени. Печень является органом, в котором инактивируются, перерабатываются все излишки гормонов в организме. Вследствие заболевания эта функция печени нарушается и в организме может сохраняться вредная для него завышенная концентрация ряда гормонов. [3;5;6]Перечисленные заболевания могут способствовать развитию опухолевых изменений в молочных железах, как правило, при длительном их течении или периодических обострениях. В случаях своевременного лечения и недопущения обострений устраняется их влияние на риск развития рака молочной железы. К состояниям, способным стимулировать опухолевые изменения, также относят и стрессы. У животных сильные стрессы обычно связаны со сменой или утратой хозяина, изменением места обитания, у домашних животных – с появлением в доме детей или других животных. Также способны оказать влияние болевой, транспортный стрессы, ветеринарные вмешательства. В отношении рака молочной железы имеет значение тот факт, что в организме центральная нервная и эндокринная системы функционально тесно взаимосвязаны (часто их объединяют в одну нейроэндокринную систему). Поэтому отклонения в функции нервной системы сразу же отражаются на функции эндокринных желез, приводя обычно к тем или иным нарушениям гормонального баланса. [1;6;11]Вирусная теория происхождения рака широко известна. Были обнаружены опухолевые вирусы у некоторых животных и установлена их роль в развитии ряда опухолевых заболеваний у кур, мышей, других экспериментальных животных. В частности, был обнаружен вирус рака молочной железы у мышей. Было установлено, что этот вирус передается только с молоком матери при кормлении детенышей, поэтому он был назван фактором молока. У животных, у которых обнаружены опухолевые вирусы, передача опухоли от одной особи к другой в большинстве случаев отсутствует. Попадая в организм, вирус активно взаимодействует с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов животного в онкогены. Геномы некоторых вирусов содержат высоко активные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток животного. Однако вирус является только одним из факторов, определяющих развитие опухоли. Наличие онкогенного вируса в организме еще не определяет развитие опухоли, решающее значение могут иметь, в частности, факторы окружающей среды, стимулирующие участие вируса в канцерогенезе. [2]В этиологии рака молочной железы важное место отводится экологическому фактору (воздействиям окружающей среды). Установлена связь развития рака молочной железы с загрязнением окружающей среды токсичными веществами, с воздействием различных видов ионизационного излучения, с применением различных лекарственных препаратов и даже использованием некоторых косметических средств для животных. Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение обладают высокой мутагенной активностью. Вещества ароматической природы (полициклические и гетероциклические ароматические углеводороды, ароматические амины), некоторые металлы и пластмассы обладают выраженным канцерогенным свойством благодаря их способности реагировать с ДНК клеток, нарушая ее структуру (мутагенная активность). Канцерогенные вещества в больших количествах содержатся в продуктах горения автомобильного и авиационного топлива, в табачных смолах. При длительном контакте организма с этими веществами могут возникнуть онкологические заболевания. В развитии рака молочной железы имеют место эндогенные химические канцерогены (ароматические производные аминокислоты триптофана). Длительное механическое или термическое раздражение тканей молочной железы также могут являться фактором повышенного риска возникновения опухолей. [8]Не смотря на большое количество этиологических факторов развития злокачественных образований молочной железы, ни один из перечисленных выше в отдельности или в сочетаниях с другими не может вызвать рак молочной железы. Опухоль развивается только при сложных комбинациях этих факторов и, возможно, других, еще до конца не изученных. Причем имеют значение не просто комбинация факторов, но и определенные количественные и временные соотношения между ними. 1.3. ПатогенезКанцерогенез (лат. cancerogenesis; cancer — рак; др.-греч. γένεσις — зарождение, развитие), или онкогенез, — сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли; это сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма. [2]На сегодняшний день существуют несколько теорий патогенеза злокачественных опухолей. [2;3;6]Мутационная теория считается ведущей и заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (точечные мутации, хромосомные аберрации и проч.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и, в конце концов, к возникновению опухоли.Вирусно-генетическая теория – согласно ей, к опухолевой трансформации клетки может привести интеграция генома вируса с генетическим аппаратом клетки. При дальнейшем росте и размножении опухолевых клеток вирус перестает играть существенную роль. Физико-химическая теория – предполагает, что основной причиной развития опухолей может быть воздействие различных физических и химических факторов на клетки организма (рентгеновское и гамма-излучение, канцерогенные вещества), что приводит к их онкотрансформации. Теория дисгормонального канцерогенеза рассматривает в качестве причины возникновения опухолей различные нарушения гормонального равновесия в организме. Молочная железа является гормонально-зависимым органом. Ее нормальное развитие и функциональная активность, а также возникновение патологических изменений зависят от гормонов половой сферы. Дизонтогенетическая теория причиной развития опухолей считает нарушения эмбриогенеза тканей, что под действием провоцирующих факторов может привести к онкотрансформации клеток ткани.Теория четырёхстадийного канцерогенеза объединяет все вышеперечисленные теорииСовременная теория канцерогенеза протоонкогенов – онкогенов – антионкогенов хорошо изучена в медицинской практике. Известно, что генетический аппарат клеток обладает сложной системой контроля деления, роста и дифференцировки клеток. В опухолевой трансформации клеток, возникающей под влиянием различных индукторов канцерогенеза, принципиально участвуют две регулирующие системы: [2;6]А) Протоонкогены – это группа нормальных генов клетки, оказывающих стимулирующее влияние на процессы клеточного деления посредством специфических продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген, определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. В настоящее время очевидны следующие механизмы активации протоонкогенов: 1) амплификация протоонкогенов, в результате чего резко возрастает их общая активность, что может привести к малигнизации клетки;2) мутации протоонкогенов, приводящие к их активации, ингибиция антипротоонкогенов;3) транслокация протоонкогенов в локус с функционирующим промотором;4) аддукция промотора рядом с протоонкогеном. К данной группе протоонкогенов относят два вида генов: онкогены - стимуляторы функций и гены роста и пролиферации клеток.Б) Гены-супрессоры опухолей. Функции генов-супрессоров противоположны функциям протоонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонистического влияния по отношению к протоонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. К данной группе генов относят:1. Антионкогены (потеря функции).2. Гены, отвечающие за программированную смерть клетки (апоптоз): – отменяющие программированную смерть (стимуляция функций клетки);– гены смерти клеток (потеря функции).Процесс канцерогенез проходит 4 стадии развития («Теория четырёхстадийного канцерогенеза»): [2] I. Инициация – первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку. Заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз (смерть клетки) и активизации генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.II. Промоция (опухолевая трансформация клетки). Для осуществления промоции необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов — промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления третьей стадии канцерогенеза. III. Уклонение трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток — процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза накапливаются, формируя опухоль — клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию.IV. Опухолевая прогрессия – заключительная стадия канцерогенеза. Её биологический смысл заключается в окончательном преодолении препятствий на пути опухолевой экспансии. В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение ее клеточного состава и смена стволовой линии. Такая стратегия роста имеет адаптативный характер, так как выживают только наиболее приспособленные клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения (межклеточная среда, кровь, лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточный и тканевой атипизм). Сформировавшийся опухолевый клон (стволовая линия) синтезирует собственные цитокины и идёт по пути наращивания темпов деления, предотвращения истощения теломер, уклонения от иммунного надзора организма и обеспечения интенсивного кровоснабжения. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста. Выделяют следующие стадии формирования опухоли: [3]Гиперплазия ткани.Формирование доброкачественной опухоли (может отсутствовать).Дисплазия ткани.Рак in situ – прорастает базальную мембрану, опухолевые клетки разрушают и замещают собой предсуществующий эпителий. В дальнейшем раковые клетки врастают в лимфатические и кровеносные сосуды с последующим переносом опухолевых клеток и образованием метастазов.Инвазивный рак.Формы опухолей молочной железы [1;6]1. Инфильтрирующий протоковый скиррозный рак (70 %) – характеризует образование гнезд и тяжей опухолевых клеток, окруженных плотной коллагеновой стромой.2. Медуллярный рак (5-10 %) – чаще большая объемная опухоль со слабой способностью к инвазивному росту, окруженная лимфоцитарным валом. Прогноз по сравнению с инфильтрирующим протоковым раком более благоприятный.3. Воспалительный рак (5-10 %) – распространяется по лимфатическим сосудам кожи, что сопровождается покраснением кожи и повышением температуры (как местным, так и общим), уплотнением молочной железы и рожеподобным воспалением.4. Папиллярный рак (1 % от всех случаев рака молочной железы) – внутрипротоковое неинвазивное новообразование низкой степени злокачественности.5. Болезнь Пейджета (рак соска молочной железы) – разновидность рака молочной железы; характерно экземоподобное поражение соска. В глубоких слоях эпидермиса выявляют крупные клетки со светлой цитоплазмой, происходящие из эпителия апокриновых желез. Первые признаки заболевания – утолщение соска, появление поверхностных экскориаций. В дальнейшем процесс распространяется за пределы соска, в паренхиму молочной железы, возникают регионарные метастазы в лимфатические узлы.Классификация рака молочной железы по стадиям(по системе TNM)В настоящее время в ветеринарной практике широко используется классификация TNM, разработанная в 1980 Owen, которая описывает состояние первичного опухолевого очага, поражение регионарных лимфатических узлов и внутренних органов. Данная классификация использует числовое обозначение различных категорий для обозначения распространения опухоли, а также наличия или отсутствия локальных и отдаленных метастазов. [1;3;7;9]T — tumor (лат. — опухоль). Описывает и классифицирует основной очаг опухоли.Tis или T0 — так называемая карцинома «in situ» — то есть не прорастающая базального слоя эпителия.T1-4 — различная степень развития очага. Для каждого из органов существует отдельная расшифровка каждого из индексов.Tx — практически не используется. Выставляется только на время, когда обнаружены метастазы, но не выявлен основной очаг.N — nodulus (лат. — узел). Описывает и характеризует наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы.Nx — выявление регионарных метастазов не проводилось, их наличие не известно.N0 — Регионарных метастазов не обнаружено при проведении исследования с целью обнаружения метастазов.N1 — Выявлены регионарные метастазы.M — metastasis. Характеристика наличия отдаленных метастазов, то есть — в отдаленные лимфоузлы, другие органы, ткани (исключая прорастание опухоли).Mx — выявление отдаленных метастазов не проводилось, их наличие неизвестно.M0 — Отдаленных метастазов не обнаружено при проведении исследования с целью обнаружения метастазов.M1 — Выявлены отдаленные метастазы.G, P – для некоторых органов или систем применяются дополнительные параметры (P или G, в зависимости от системы органов), характеризующие степень дифференцировки ее клеток. G (grade) – характеризует степень злокачественности. При этом определяющим фактором является гистологический показатель – степень дифференцировки клеток. Выделяют всего 3 группы новообразований.P (penetration) - параметр вводится только для опухолей полых органов и показывает степень прорастания их стенки.Классификация опухоли молочной железы собак и кошек предусматривает 4 стадии заболевания, от которых напрямую зависит прогноз болезни (таблица 1). При I-II стадиях болезни прогноз благоприятный и продолжительность жизни животных достигает 5 лет, кроме того, возможно полное излечение после одной операции. При III стадии болезни необходимо проведение комплексного лечения, включающего как операцию, так и химиотерапию. IV стадия (наличие метастазов во внутренних органах) не поддается хирургическому лечению и лечится только химиотерапией. [1;10]Таблица 1Классификация рака молочной железы по стадиям(по системе TNM)СтадияПервичная опухоль (Т)Метастазы в лимфатические узлы (N)Отдаленные метастазы (М)0Tis : карцинома in situ (дольковый или внутрипротоковый), болезнь Педжета. Т0 : первичную опухоль не выявляют--IТ1: опухоль менее или равна 2 см (для крупных и средних собак); менее или равна 1 см (для мелких собак и кошек)--II АТ1: опухоль менее или равна 2 см (для крупных и средних собак); менее или равна 1 см (для мелких собак и кошек)N1: подвижные регионарные л/у (подмышечные, паховые), не спаяны с окружающей клетчаткой-II БТ2: опухоль 2-5 см (для средних и крупных собак), 1-2,5 см (для мелких собак и кошек)- или N1: подвижные регионарные л/у (подмышечные, паховые), не спаяны с окружающей клетчаткой-IIIТ3: опухоль больше 5 см (для крупных и средних собак), 2,5 см (для мелких собак и кошек)N1: подвижные регионарные л/у (подмышечные, паховые), не спаяны с окружающей клетчаткойили N2: спаянные регионарные лимфатичекие узлы (подмышечные, паховые)-IVТ4: опухоль с узлами в подкожной клетчатке и коже, с изъязвлениями, фиксацией грудной стенки, отеком кожи или молочной железыN2: спаянные регионарные лимфатичекие узлы (подмышечные, паховые)+Клинически злокачественные новообразования молочной железы у животных характеризуются следующими признаками: [1;9]наличие уплотнений или опухолевидных образований в одной или нескольких молочных железах;выделения из соска любого характера, не связанные с беременностью или лактацией;эрозии, корочки, чешуйки, изъязвления в области соска;беспричинно возникающая деформация, отек, увеличение или уменьшение размеров молочной железы;увеличение подмышечных или паховых лимфоузлов.Симптомы рака молочной железы на ранних стадиях заболевания могут отсутствовать или характеризоваться появлением в молочной железе небольших малочувствительных подвижных масс. Рост опухоли сопровождается нарушением ее подвижности, фиксацией, розоватыми или оранжевыми выделениями из соска. По форме роста опухоли принято различать две основные клинические формы – узловую и диффузную. Диффузную форму можно условно подразделить на инфильтративно – отечную, диффузно – распространенную и панцирную формы. 2. ОСОБЕННОСТИ ПРОТЕКАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ У ЖИВОТНЫХ2.1 СобакиВ последние годы процент онкологических заболеваний у собак неуклонно растет. Опухоли молочной железы занимают 25 % от всех опухолевых заболеваний у собак и стоят на втором месте по частоте встречаемости после опухолей кожи у самок. Злокачественные опухоли молочных желез встречаются у 50% собак. [11]Это, возможно, связано с ухудшением экологической ситуации, особенно в городах, поселках и промышленных центрах, а также с низким качеством продуктов кормления животных. Играют роль также нежелание владельцев кастрировать неплеменных самок в молодом возрасте, бесконтрольное применение гормональных средств и ветеринарная неграмотность заводчиков и владельцев собак по отношению к здоровью и продуктивности животных. [10]Заболеванию подвержены самки в возрасте от 5 до 16 лет, при этом пик заболевания приходится на возрастную группу 7 — 10 лет. Почти 50 % случаев у собак заболевание носит злокачественный характер и в 25 % случаев имеет неблагоприятный прогноз. [7;10;11]Рак молочной железы у собак чаще представлен солидной карциномой простого или комплексного типа в 50 % случаев с высокой степенью инвазии. Поражение регионарных лимфоузлов выявляется у 40 % животных. По частоте гематогенного метастазирования на первом месте легкие (80 %), затем печень (33 %), селезенка, почки и надпочечники (6-7%) и, редко, кости (3%).[11]Длительность развития опухоли молочной железы у собак может варьировать от 3 месяцев до нескольких лет. Это зависит от таких факторов, как морфологический тип опухоли, скорости роста опухоли и гормонального статуса процесса т.д.