Организация производства стерильных лекарственных форм в соответствии с международными требованиями

Выводы
В рамках выполненной работы можно сделать следующие выводы.
1.Изготовление стерильных лекарственных средств является самостоятельным разделом фармацевтической технологии.
2 В связи с особой важностью стерильных лекарственных форм, фармацевтический процесс их производства претерпевает изменения на основе последних научных и практических достижений.
3. Современные требования к стерильным лекарственным формам наиболее полно реализуются в заводских условиях.
4. Правила GMP обеспечивают высокую степень чистоты, стабильность, стерильность, точную дозировку стерильных лекарственных форм.
5 Для достижения максимальной эффективности производства стерильных лекарственных форм, используются правила GMP, которые охватывают все организационные вопросы технологического процесса.
6. ...

Оглавление
Введение 3
1.Требования GMP - современные требования к производству стерильных лекарственных форм 5
2. Создание асептических условий в помещениях при промышленном производстве лекарственных форм 6
3. Требование к техническому оборудованию, производящему стерильные лекарственные формы 9
4 Чистота воздуха – ключевое требование GMP 10
5.Требования к персоналу и вспомогательным материалам первичной упаковки – как возможным источникам загрязнения 12
6. Растворители для инъекционных растворов 12
6.1 Вода для инъекций. Получение, характеристика 14
7.Неводные растворители. Характеристика. Классификация 17
8. Требования к растворам для инъекций 18
Выводы 25
Литература 26

Введение
Достижение стерильности лекарственных форм – одна из основных задач, как фармацевтической науки, так и производства. Микробная загрязненность лекарств несет огромную скрытую опасность. Она может привести к дополнительному инфицированию больных людей с ослабленной иммунной системой, и, одновременно, может привести к изменению самих лекарственных средств, включая появление токсических веществ в них
Асептических условий производства требуют:
• инъекционные лекарственные формы, поскольку их введение в организм ведет к нарушению его защитного барьера;
• глазные лекарственные формы, поскольку глазная оболочка имеет повышенную чувствительность к микробам;
• лекарственные формы для лечения открытых ран и ожогов, поскольку их поверхность особенно чувствительна к микроорганизмам;
• лекарственные формы, предназначенные для новорожденных, поскольку детский организм характеризуется низкой сопротивляемостью к инфицированию;
• лекарственные формы в состав, которых входят антибиотики, поскольку это влечет возможную потерю их активности в присутствии микроорганизмов
Анализ приведенного перечня стерильных лекарственных форм, требующих асептических условий производства, показывает их практическую незаменимость. Потеря ими стерильности может кардинально ухудшить их основные лечебные свойства. Большое значение в организации производства перечисленных лекарственных форм, а именно достижении необходимой стерильности, лежит на требованиях GMP.
Целью представленной работы было овладение основами фармацевтика, а именно с:
 организационными моментами производства стерильных лекарственных форм;
 перечнем главнейших способами достижения асептических условий их производства, зафиксированных в требованиях GMP;
 с местом международных требований в построении фармацевтического процесса производства стерильных лекарственных форм;
Для достижения указанной цели необходимо реализовать следующие поставленные задачи:
1.Детально изучить основные источники загрязнения лекарственных средств;
2. На основе "Good manufacturing practices" (GMP)-" Правила правильного производства" показать создание асептических условий в помещениях при промышленном производстве лекарственных форм.
3. Установить, на основе GMP, основные требования к персоналу и техническому оборудованию, производящему стерильные лекарственные формы.
4.Рассмотреть все приоритетные вопросы подготовки вспомогательных материалов, воды, неводных растворов в свете международных требований GMP.

4 Чистота воздуха – ключевое требование GMP Большое внимание в GMP ЕС уделяется чистоте воздуха производственных помещений, где производятся стерильные лекарственные формы. Для достижения требуемой чистоты воздуха в производственных помещениях используют УФ-облучатели и воздушные фильтры. УФ-облучатели представляют собой газоразрядные лампы низкого давления, излучающие УФ лучи с длиной волны 254 нм, соответствующей области, что характеризуется бактерицидным действием лучистой энергии. Для очистки воздуха в производственных помещениях используют системы вытяжной и приточной вентиляции. Однако такие системы имеют ограниченную эффективность. Это связано с тем, что воздух с высокой скоростью подаётся в помещение через отверстия в стенах или потолке и удаляется через выпускные отверстия у пола. Это приводит к возникновению в помещении высокотурбулентного потока с перемешиванием слоев воздуха. Подающийся в помещение фильтрованный воздух смешивается с загрязненным воздухом, разбавляя его. При этом очистка воздуха от загрязнений не достигается, создается лишь избыточное давление, исключающее поступление загрязненного воздуха.Наиболее эффективная очистка достигается при использовании устройств с ламинарным (слоистым) потоком воздуха. Ламинарный метод создания чистых пространств был разработан в 1961 году. В устройствах с ламинарным потокам вся масса воздуха, заключенная внутри пространства.движется с одинаковой скоростью (около 0,5 м/с) параллельными слоями. Воздух, прошедший через префильтры и бактериальные фильтры, является, по существу, стерильным и вытесняет из ограниченного пространства через открытую сторону все взвешенные частицы. В рабочей зоне создается небольшое избыточное давление, исключающее попадание загрязненного воздуха из помещения. В ламинарных установках Поток воздуха в ламинарных установках может иметь горизонтальное или вертикальное направление. Воздушный поток, который всасывается внутрь такого шкафа, создает подобно вакуумной завесы. Этим достигается уменьшение до минимума поступление аэрозоля из ламинарного шкафа в помещение. 75% от общего количества воздуха циркулирует внутри шкафа, а 25% выводится через микрофильтры в помещение или канал вытяжной вентиляции.Ламинарные шкафы изготавливают из материалов, устойчивых к обработке антисептиками, например, из эмалированного стального листа, а рабочий стол - из нержавеющей стали. Передняя стенка рабочей камеры изготавливается из прозрачного, но не пропускающего ультрафиолет материала, например, поликарбоната или закаленного стекла.Следует помнить, что любое ламинарное устройство не является средством стерилизации, оно лишь создает и поддерживает пространство, свободное от взвешенных частиц и микроорганизмов. В настоящее время реальностью являются целые„чистые"помещения, т.е. комнаты, которые впервые нашли применение на предприятиях электронной промышленности и на предприятиях по производству полупроводниковых приборов, а сейчас используются и в фармацевтической промышленности.5.Требования к персоналу и вспомогательным материалам первичной упаковки – как возможным источникам загрязнения Следующий возможный источник загрязнения лекарственных средств – это персонал. ОСТ 42-510-98 определяет требования к личной гигиене персонала, производственной одежде, а также некоторые обязанности персонала "чистых" помещений, например:ограничить их перемещения в помещениях классов чистоты В и С;не наклоняться над открытым продуктом и не прислоняться к нему;не поднимать и не использовать предметы, упавшие на пол;избегать разговоров на посторонние темы и т.д. Вспомогательные материалы первичной упаковки для инъекционных лекарственных средств - это ампулы, флаконы, бутылки, резиновые пробки, которые также должны быть подготовлены согласно строгим требованиям. Фармацевтические предприятия должны иметь инструкции по подготовке этих материалов к работе, определяющие способы мойки и дезинфекции, а также методы контроля качества мойки и дезинфекции. Материалы первичной упаковки должны проверяться на отсутствие механических включений и, в отдельных случаях, на стерильность и апирогенность. 6. Растворители для инъекционных растворов Для производства стерильных лекарственных средств чаще всего используется вода для инъекций. Оборудование для получения воды для инъекций должно монтироваться и эксплуатироваться по определенным правилам. Условия получения, хранения и распределения воды должны препятствовать росту микроорганизмов, что достигается с помощью постоянной циркуляции воды при температуре не ниже 80 °С. Согласно ФС 42-2620-97 вода для инъекций должна удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к воде очищенной (ФС 42-2619-97), и быть апирогенной.Апирогенность - это отсутствие пирогенных веществ, которые вызывают лихорадочное состояние организма при внутрисосудистом введении.Пирогенные вещества могут быть эндогенными и экзогенными (эндо внутри, экзо - снаружи). Эндогенные пирогены - это клеточно-тканевыми продукты. Экзогенные пирогены содержатся в микроорганизмах, главным образом грамотрицательных, и выделяются в процессе их жизнедеятельности. В химическом отношении пирогенные вещества представляют собой липополисахаридные или липополисахаридно-протеиновые комплексы наружных мембран микроорганизмов.Свойства пирогенов определяет, в первую очередь, их физико-химические свойства. В общую структуру пирогенов входит фосфолипидная часть, которая придает им отрицательный заряд. Это способствует их легкой адсорбироваться на положительно заряженных фильтрующих перегородках. Пирогенные вещества нелетучие и с водяным паром не перегоняются, поэтому основным методом получения апирогенной является дистилляция с очисткой пара от попадания капель воды. Пирогенные вещества характеризуются значительной устойчивостью, термостойкостью. Разрушаются они только при температуре 250-300 °С в течение 1-2 часов. Для удаления пирогенов из растворов лекарственных веществ используют адсорбцию на каолине, оксиде алюминия, крахмале, целлюлозе активированном угле, а также на ионообменных смолах. Однако одновременно адсорбцируются и лекарственных веществ,что является существенным недостатком этого метода. Особенно заметно это при использовании угля. Вторым существенным недостатком есть необходимость очистки депирогенизированных растворов от механических включений. Одним из новых эффективных путей освобождения растворов от пирогенов является ультрафильтрация. Это процесс разделения и фракционирования растворов, при котором макромолекулы (с м.м. от 1 тыс. до 1 млн.) отделяются от раствора низкомолекулярных веществ фильтрацией через мембраны. 6.1 Вода для инъекций. Получение, характеристика Вода для инъекций может быть получена способом дистилляции или обратным осмосом. Основной способ получения - дистилляция. Оборудование для данного способа - аквадистилляторы. Основными узлами их являются: испаритель, конденсатор и сборник. Чтобы получить апирогенную воду, необходимо отделять капли воды от паровой фазы. Для этой цели служат специальные приспособления разной конструкции - сепараторы. Они бывают центробежные, пленочные, объемные, комбинированные. Следует учитывать, что при кипении воды в испарителе происходит пузырьковое и поверхностное парообразование. При пузырьковом парообразовании в испарителе в пристенном слое при кипении образуются пузырьки пара. Они вырываются из жидкости, увлекают её за собой и превращаются в мельчайшие капельки, что нежелательно, т.к. в каплях могут находиться пирогенные вещества. Поверхностное парообразование в очень тонком слое не дает выброса капель, поэтому применение пленочных испарителей более целесообразно. В установках с пузырьковым парообразованием, где это возможно, следует уменьшать толщину кипящего слоя. Необходимо также регулировать обогрев, чтобы обеспечить равномерное кипение и оптимальную скорость парообразования.Значительное улучшение качества дистиллята наблюдается при использовании водоподготовки. Это предварительная очистка воды перед дистилляцией путем удаления из неё ПАВ солей и других веществ. При этом уменьшается как стоимость процесса очисти так и количество накипи , а срок службы дистилляторов увеличивается.Аквадистилляторы для получения воды для инъекций в промышленных условиях - это термокомпрессионный аквадистиллятор. В этом аппарате получается вода апирогенная высокого качества поскольку:, во-первых, происходит поверхностное парообразование в тонком слое на стенках трубок; во-вторых, имееющий место унос капельной фазы, здесь предотвращается из-за большой высотой парового пространства. Однако ввиду сложности устройства аппарат достаточно затруднен для. эксплуатации. Дистиллятор Финн-Аква. В этом аппарате получается высококачественная вода для инъекций за счет тщательной сепарации пара и поверхностного парообразования. Аппарат технически более совершенен и производителен по сравнению с предыдущим, в нем расход энергия вторичного пара проходит очень рационально.Эффективным есть способ получение воды методом обратного осмоса.Обратный осмос (или гиперфильтрация) - это переход растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Избыточное давление солевого раствора в этом случае намного больше осмотического давления (р > π). Разность давлений р-π является движущей силой обратного осмоса. Например, для морской воды осмотическое давление р=2,5 МПа, то для проведения обратного осмоса ей надо придать большее внешнее давление, равное 7-8 МПа. Для обратного осмоса применяют мембраны двух типов: пористые и непористые.Пористые мембраны адсорбируют молекулы воды своей поверхностью. При этом образуется сорбционный слой толщиной в несколько десятков ангстрем. Непористые мембраны образуют с молекулами воды на поверхности контакта водородные связи. Под действием избыточного давления эти связи разрываются, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны-внутрь мембранного слоя, а на их место проникают следующие Через такую мембрану соли и почти все химические соединения проникать не могут, кроме газов. Интересно провести сравнительный анализ методов получения воды для инъекций. Так метод дистилляции имеют преимущества: высокая степень очистки, надежность, возможность получения горячей воды, возможность обработки аппарата паром. В то же врем этому методу характерный ряд недостатков: высокая стоимость, неэкономичность ( за счет большого потребления энергии и воды).Методу обратного осмоса характерны преимущества: экономичность. Этот метод имеет недостатки: возможность микробной контаминации, необходимость частой замены мембран (2-4 раза в год). Большое внимание уделяется вопросу хранения воды для инъекцийБезусловно, предпочтительным есть использование свежеприготовленной воды. Надежное хранение воды осуществляется в специальных системах из инертного материала, где вода находится в постоянном движении при высокой температуре (в пределах 80-95 °С), т.е. циркулирует из одной емкости в другую с постоянной скоростью. Максимальный срок хранения воды для инъекций 24 часа в асептических условиях.Оценка качества воды производится по следующим показателям:стерильность, апирогенность, рН, наличие восстанавливающих веществ, наличие угольного ангидрида, нитритов, нитратов, хлоридов, сульфатов, кальция и тяжелых металлов. Аммиак и сухой остаток - в пределах установленных норм.7.Неводные растворители. Характеристика. Классификация Неводные растворители применяют с целью: получения растворов из веществ, нерастворимых в воде;получения растворов пролонгированного действия;получения растворов с длительным сроком хранения, например, из не гидролизующихся веществ.Требования к неводным растворителям:не токсичность;отсутствие местного раздражающего действия;химическая совместимость с лекарственными и вспомогательными веществами;устойчивость при термической стерилизации;низкая вязкость.Классификация по химической природе:одноатомные спирты (этанол);многоатомные спирты (глицерин, пропиленгликоль);амиды (метилацетамид); эфиры (этилолеат, бензилбензоат);. Также могут применяться жирные масла, из которых чаще используют персиковое, оливковое и др. Могут использоваться и комплексные растворители. В их состав входят этанол, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленоксид-400, бензиновый спирт и др. Необходимо также отметить, что при изготовлении инъекционных растворов используют вспомогательные вещества: стабилизаторы, консерванты, солюбилизаторы (вещества, повышающие растворимость). Количество вспомогательных веществ строго регламентируется. 8. Требования к растворам для инъекций Как уже отмечалось в начале работы, перечень стерильных лекарственных форм возглавляют растворы для инъекций. Очевидно, это связано с их широким спектром воздействия на организм и, соответственно, большой применяемостью. На примере этой лекарственной формы покажемте организационно-технологические мероприятия, проводимые в соответствии с правилами GMP ЕС для достижения их стерильности. В соответствии с требованиями ГФ XI издания и GMP ЕС все лекарственные формы для инъекций должны обладать: стерильностью; апирогенностью; нетоксичностью; стабильностью. Среди лекарственных форм для инъекций самую большую группу составляют растворы. Помимо всех перечисленных требований, к растворам предъявляется еще одно основное требование - отсутствие механических включений, а также ряд дополнительных свойств: изотоничность, изогидричность, изовязкость,изоионичность. Важное требование – это отсутствие механических включений в стерильных лекарственных форм. Такие повышенные требования к чистоте растворов связано с возможностью эмболии. Эмболия - это местные воспалительные реакции и другие патологические изменения в сосудах, связанные с попаданием в них механических частиц. Механические включения могут иметь различную природу. Например, это частицы резины, стекла, целлюлозы, волокна, частицы металла, а также грибки, микроорганизмы и др. Основными источниками механических примесей (как и микробиологических) могут быть:Исходные продукты: вода, лекарственные и вспомогательные вещества.Условия технологического процесса: персонал, оборудование ,воздух помещений.