Молегулярно-генетические основы врожденных аномалий зрения и слуха.

1. Нормальное функционирование орга нов зрения и слуха имеет решающее значение для общего развития человека, поскольку зрительный и слуховой анализаторы являются одними из основных каналов, по которому человек получает информацию об окружающем мире. К сожалению, в последнее время увеличилось количество детей, имеющих врожденные пороки зрения и слуха.
2. Врожденные пороки развития – это морфологические изменения органов, которые можно диагностировать пренатально с помощью методов ультразвуковой диагностики. Оптимальные сроки для скрининга мог у врожденных аномалий – 16-20 и 24-26 недели.
3. Уточнение диагноза наследственной патологии имеет большое значение для прогноза потомства. Генетический риск рассчитывают в зависимости от типа наследования.
4. Для ВПР органа зрения характерны клинич ...

Содержание

Введение
1 Общая характеристика врожденных аномалий
1.1 Частота возникновения врожденных аномалий
1.2 Классификация врожденных аномалий развития
1.3 Типы наследования врожденных аномалий
2 Врожденные аномалии зрения
3 Врожденные аномалии слуха
Заключение
Список использованных источников

Наука о врожденных пороках развития (ВПР) называется тератологией. Тератология изучает этиологию, патогенез, клинические проявления, методы диагностики, лечения и профилактической политики врожденных пороков развития.
Врожденный порок развития – это стойкое морфологическое изменение органа или всего организма, которое выходит за пределы нормальной вариации его строения, нарушает функцию органа и (или) вызывает косметический дефект. Это недостатки, которые возникли внутриутробно в результате наруш ения гистогенеза и органогенеза. Как правило, они диагностируются при рождении, но иногда фенотипически проявляются уже после рождения ребенка (результат нарушения постнатального формирования органа). Примерами недостатков, проявляющихся после рождения, мо гут быть не заращение артериального про тока, пороки развития зубов.
Как синонимы врожденного порока развития в медицинской литературе используются также термины: врожденный порок и порок развития. Таким образом, ВПР – это грубый морфологический (анатомичес кий) дефект развития с нарушением функции органа или всего организма или большая аномалия развития (БАР).
Следует дифференцировать термины: врожденные пороки развития и микроаномалии развития. Микроаномалии развития (МАР) – это морфологические изменения ор гана, которые выходят за пределы нормальной вариации строения, но не нарушают его функцию и не являются причиной косметических дефектов. В норме у здорового человека может быть от 0 до 6 микроаномалий развития (приросла мочка уха, эпикант, «готическое» неб о, клинодактилия мизинцев т.д.). Если микроаномалии развития могут быть вариантами нормы, то врожденные пороки развития – это патология.
Различия в показателях частоты врожденных пороков имеют региональные особенности, зависящие от полноты учета, четкости понятия (что именно относится к ВПР), численного, национального и возрастного состава исследуемой популяции, исторических, этнических и демографических факторов, географических и экологических условий. Средняя частота врожденных пороков развития у новорожд енных составляет 20-30 на 1000 новорожденных. Многие пороки диагностируются в более позднем периоде, поэтому количество детей с недостатками до двухлетнего возраста может достигать 50 на 1000 человек, а к пятилетнему – 80 на 1000.
В Российской Федерации в 2005-2011 гг. средняя частота врожденных пороков развития на 1000 живых новорожденных была 27,34. В 2012 г. частота врожденных пороков развития составила 30,5 на 1000 живых новорожденных. В 2012 г. врожденные пороки развития составили 2,9 % в структуре заб олеваемости и 3,1 % в структуре смертности детей первого года жизни. Данные факты обосновывают актуальность данной курсовой работы.
Целью курсовой работы является рассмотрение молекулярно-генетических аспектов врожденных аномалий зрения и слуха. Исходя из указанной цели, можно выделить следующие задачи курсовой работы:
1. При помощи соответствующей литературы изучить основную характеристику врожденных аномалий развития: классификацию, пути наследования.
2. Выяснить молекулярно-генетические основы врожденных аномалий зрения и слуха.
3. Определить значение ранней диагностики данных врожденных аномалий.
С целью решения перечисленных задач курсовой работы будут применяться следующие методы исследования:
Теоретический анализ научной литературы.
Анализ и обобщение основных характеристик врожденных аномалий зрения и слуха.
Объектом исследования в курсовой работе являются врожденные аномалии развития. А предметом исследования являются врожденные аномалии зрения и слуха.

- врожденные аномалии развития придаточного аппарата глаза;
- врожденные аномалии развития роговицы;
- врожденные аномалии развития сосудистой оболочки глаза;
- врожденные аномалии развития хрусталика;
- врожденные аномалии развития сетчатки;
- врожденные аномалии развития зрительного нерва.
Кроме того, в структуре моногенных ВПР органа зрения можно выделить комбинированные формы, характеризующиеся сочетаемыми дефектами различных структур глаза.
К настоящему времени хорошо изучены клинико-генетические характеристики 48 клинических форм ВПР органа зрения, представленных 69 генетическими вариантами. Наряду с этим имеются описания семейного накопления некоторых вариантов ВПР органа зрения, генетическая природа которых до настоящего времени не известна, но интенсивно изучается. Постоянно появляющиеся новые данные о генетике этой группы заболеваний приводят к открытию новых генетических вариантов для известных клинических форм. Кроме того, подтверждается генетическая этиология многих пороков, ранее считавшихся результатом терратогенного воздействия на плод и эмбрион, что приводит к постоянному увеличению числа клинических форм наследственно обусловленных врожденных пороков развития глаза. Некоторые клинико-генетические варианты моногенных ВПР органа зрения представлены в табл. 5:
Таблица 5. Примеры клинико-генетических вариантов врожденных пороков развития органа зрения
ВПР
Тип наследования
Локализация гена
OMIMTM
номер
Название гена
Врожденные аномалии придаточного аппарата глаза
Врожденный фиброз наружных глазодвигательных мышц АР
АР
11q13.3-q13.4
602078
ARIX
Врожденный птоз верхнего века Хсцр
Xсцр
Xq24-q27
300245
-
Крипофтальм
АД
неизвестно
123570
-
Птоз, косоглазие, эктопия зрачка
АД
неизвестно
178330
-
Врожденные аномалии размеров и формы глазного яблока
Микрофтальм задний, периферическая пигментная дегенерация сетчатки, фовеашизис и друзы диска зрительного нерва
АР
11q23
611040
MFRP
Микрофтальмия колобоматозная с сужением глазной щели
Хсцр
неизвестно
300345
-
Микрофтальм с ретробульбарными кистами
АР
неизвестно
251505
-
Микрофтальмия колобоматозная с микрокорнеа
АД
2p23-p16
602499
-
Врожденные аномалии роговицы
Врожденный кольцевидный дермоид
АД
4q25-q26
180550
PITX2
Мегалокорнеа
Хсцр
Xq21.3-q22
309300
-
Врожденный дермоид
Хсцр
Xq24-qter
304730
-
Плоская роговица с микрофтальмом
АР
12q22
217300
KERA
Врожденные аномалии сосудистой оболочки
Синдром Франка-Каменецкого
Хсцр
неизвестно
308500
-
Эктопия зрачка
АД
11p13
129750
PAX6
Продолжение табл. 5
Гетерохромия радужки
АД
неизвестно
142500
-
Колобома иридоретинальная
АД
7q36
120200
SHH
Врожденные аномалии хрусталика
Микросферофакия
АР
неизвестно
251750
-
Врожденные аномалии сетчатки
Изолированный глазной альбинизм
Хсцр
Xp22.3
300500
GPR143
Гипоплазия фовеа
АД
11p13
136520
PAX6
Ретинальная дисплазия Риса
АД
неизвестно
266400
-
Глазной альбинизм Форциуса-Эриксона
Хсцр
Xp11.23
300110
CACNA1F
Врожденные аномалии зрительного нерва
Нарушение миелинизации зрительного нерва (миелиновые волокна)
АД
неизвестно
159500
-
Колобома диска зрительного нерва
АД
11p13
120430
PAX6
Синдром «утреннего цветка» («вьюнка»)
АД
11p13
120430
PAX6
Ямка диска зрительного нерва
АД
12q
611543
-
Сокращения в таблице: OMIMTM – Online Mendelian Inheritance in ManTM; АД – аутосомно-доминантный тип наследования, АР – аутосомно-рецессивный тип наследования, Хсцр – Х-сцепленный рецессивный тип наследования.
Большинство, идентифицированных к настоящему времени моногенных ВПР органа зрения (47 из 69) наследуется аутосомно-доминантно, 15 – аутосомно-рецессивно и 7 – сцеплено с Х-хромосомой.
Наиболее гетерогенными являются клинические формы ВПР сосудистой оболочки, аномалии размеров собственно глазного яблока, аномалии придаточного аппарата глаза, в которых для одной нозологической формы описаны различные типы наследования. Клинический полиморфизм особенно выражен в группах аномалий сосудистой оболочки и зрительного нерва. Кроме того, имеются различия в номенклатуре нозологических форм, обусловленные различиями в отечественной и зарубежных классификациях этой группы патологии. Так, в нашей стране традиционно выделяют простой врожденный птоз верхнего века, в других странах в соответствии с типами наследования выделяют две отдельные нозологические формы. В нашей стране классификацию колобомы проводят в соответствии с локализацией дефекта, что, безусловно, удобно с точки зрения прогноза заболевания и планирования лечения, в то же время, в мире общепринято объединение всех клинических вариантов колобом в единую нозологическую форму «глазная колобома», так как этиологически эти формы являются аллельными вариантами гена PAX6.
К настоящему времени картировано 29 локусов генов, мутации в которых приводят к развитию моногенных ВПР глаза. Для 16 генов идентифицированы белковые продукты экспрессии и определены их основные функции (табл. 6).
Таблица 6. Белковые продукты генов, ответственных за возникновение моногенных вариантов врожденных пороков развития органа зрения
%
Ген
Функция белкового продукта
Нозологические варианты
1
KIF21A
Кинезин, моторный белок
Врожденный фиброз наружных глазодвигательных мышц
2
HOX10
Регулятор транскрипции. Гомеодоменный белок
Изолированный микрофтальм, колобоматозный микрофтальм
3
SHH
Белок пути сигнальной трансдукции
Микрофтальмия колобоматозная, колобома радужки, колобома иридоретинальная, колобома диска зрительного нерва в сочетании с колобомой сетчатки и хориоидеи
4
KERA
Структурный белок
Плоская роговица, плоская роговица с микрофтальмом
5
GDF6
GDF6, фактор дифференциации и роста
Колобома хориоретнальная
6
CYP1B1
Компонент клеточной системы дезинтоксикации
Аномалия Петерса
7
FBN1
Структурный белок
Эктопия хрусталик
Продолжение табл. 6
8
CACNA1F
А-1F субъединица кальциевых каналов, белок кальциевого канала синапсов фоторецепторов сетчатки
Глазной альбинизм Форциуса-Эриксона
9
FOXL2
Регулятор транскрипции
Блефарофимоз, птоз, эпикант 1 и 2 типов
10
ARIX
Транскрипционный фактор
Врожденный фиброз наружных глазодвигательных мышц
11
RAX
Регулятор транскрипции гомеодоменный белок
Изолированный микрофтальм
12
MFRP
Мембранный белок
Изолированный нанофтальм; синдром заднего микрофтальма, периферической пигметной дегенерации сетчатки, фовеашизиса и друз зрительного нерва
13
PAX6
Регулятор транскрипции гомеодоменный белок,
Колобома хориоретнальная, аниридия, эктопия зрачка, аномалия Петерса, гипоплазия фовеа, гипоплазия дисков зрительного нерва, двусторонняя аплазия диска зрительного нерва, колобома диска зрительного нерва, синдром «вьюнка»
14
PITX2
Регулятор транскрипции
Синдром Ригера, аномалия Петерса, врожденный кольцевидный дермоид роговицы
15
FOXC1
Регулятор транскрипции
Аномалия Петерса, гипоплазия радужки
16
GPR143
Рецептор G-протеина 143, рецепторный белок
Изолированный глазной альбинизм
Как видно из таблицы большинство белковых продуктов идентифицированных генов являются транскрипционными факторами, способными взаимодействовать с молекулами ДНК, и осуществляют свою функцию на ранних стадиях эмбриогенеза. Часть этих белков содержат гомеобоксы - специфические последовательности из 180 пар нуклеотидов, кодирующие гомеодомен из 60 аминокислот, который является ДНК связывающим элементом. Нарушения функции того или иного белка приводят к дефектам внутриутробного формирования глазного яблока и его структур, соответственно критическим периодам развития глаза. Между генами, участвующими в эмбриогенезе глаза формируются сложные взаимодействия, характер которых отражен на рис. 1.

Рисунок 1. Взаимодействие генов в эмбриогенезе органа зрения.
К настоящему времени идентифицировано еще несколько генов транскрипционных факторов, участвующих в формировании структур глаза в раннем эмбриогенезе. Так, гены VAX1 (OMIM 604294) и VAX2 (OMIM 604295) в кооперации друг с другом контролируют процессы дорзо-вентральной и назотемпоральной дифференциации глазного пузыря, пролиферацию нейроэпителия и дифференциацию слоев сетчатки. Эти гены обладают избирательной чувствительностью к сигналам белка SHH, наравне с фактором транскрипции PAX2. Продуктом гена BF1 (OMIM 164874) является белок – супрессор транскрипции, а продукт гена SIX3 (OMIM 603714) контролирует процессы пролиферации и дифференциации клеток-предшественников сетчатой оболочки.
3 Врожденные аномалии слуха