Катаболизм гема

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
КАТАБОЛИЗМ ГЕМА: ОБРАЗОВАНИЕ ЖЕЛЧНЫХ ПИГМЕНТОВ
ПОГЛОЩЕНИЕ БИЛИРУБИНА ПЕЧЕНЬЮ
КОНЪЮГАЦИЯ БИЛИРУБИНА
СЕКРЕЦИЯ БИЛИРУБИНА В ЖЕЛЧЬ
МЕТАБОЛИЗМ БИЛИРУБИНА В КИШЕЧНИКЕ
ГИПЕБИЛИРУБИНЕМИИ
НЕКОНЪЮГИРОВАННАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ
КОНЪЮГИРОВАННАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ
БИЛИРУБИНОВАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ
УРОБИЛИНОГЕН В МОЧЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
...

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
КАТАБОЛИЗМ ГЕМА: ОБРАЗОВАНИЕ ЖЕЛЧНЫХ ПИГМЕНТОВ
ПОГЛОЩЕНИЕ БИЛИРУБИНА ПЕЧЕНЬЮ
КОНЪЮГАЦИЯ БИЛИРУБИНА
СЕКРЕЦИЯ БИЛИРУБИНА В ЖЕЛЧЬ
МЕТАБОЛИЗМ БИЛИРУБИНА В КИШЕЧНИКЕ
ГИПЕБИЛИРУБИНЕМИИ
НЕКОНЪЮГИРОВАННАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ
КОНЪЮГИРОВАННАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ
БИЛИРУБИНОВАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ
УРОБИЛИНОГЕН В МОЧЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
КАТАБОЛИЗМ ГЕМА: ОБРАЗОВАНИЕ ЖЕЛЧНЫХ ПИГМЕНТОВ
ПОГЛОЩЕНИЕ БИЛИРУБИНА ПЕЧЕНЬЮ
КОНЪЮГАЦИЯ БИЛИРУБИНА
СЕКРЕЦИЯ БИЛИРУБИНА В ЖЕЛЧЬ
МЕТАБОЛИЗМ БИЛИРУБИНА В КИШЕЧНИКЕ
ГИПЕБИЛИРУБИНЕМИИ
НЕКОНЪЮГИРОВАННАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ
КОНЪЮГИРОВАННАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ
БИЛИРУБИНОВАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ
УРОБИЛИНОГЕН В МОЧЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Образование диглюкуронида билирубина может происходить в канальцах мембраны гепатоцитов при участии UDP-глюкуронилтрансферазы, подобной рассмотренной выше (рис. 1) или другого фермента дисмутазы, которая катализирует превращение двух молекул билирубинмоноглюкуронида в молекулу билирубиндиглю-куронида и молекулу свободного билирубина (рис. 2). Система конъюгации билирубина будет рассматриваться ниже в связи с наследственными нарушениями ее работы.
Активность UDP-глюкуронилтрансферазы может индуцироваться рядом используемых в клинике лекарств, в частности фенобарбиталом.
Есть данные, что еще в древности Митридат систематически принимал небольшие дозы ядов, чтобы избежать острого отравления. "Эффект Митридата" основан на индукции определенных защитных систем: фенобарбитал индуцирует системуцитохрома Р-450, глутатион- и УДФ-глюкуронилтрансферазы и эпоксидгидролазы; дибунол (бутилокситолуол) и бутилоксианизол - эти же трансферазы и ферменты синтеза глутатиона; противораковые лекарства - Р-гликопротеин и синтез глутатиона; металлы вызывают накопление обоих видов связывающих их SH-веществ. В результате возрастает устойчивость клеток и организма к ядам и лекарствам. Так, снотворное действие фенобарбитала постепенно все больше снижается. Курсовое введение фенобарбитала у новорожденных увеличивает связывание и, следовательно, обезвреживание свободного билирубина при наследственном дефекте этой системы или гемолитической желтухе.
Секреция билирубина в желчь
Секреция конъюгированного билирубина в желчь идет против весьма высокого градиента концентрации и должна осуществляться с помощью механизма активного транспорта. Активный транспорт является, вероятно, скорость-лимитирующей стадией всего процесса метаболизма билирубина в печени. Транспорт конъюгированного билирубина из печени в желчь индуцируется теми же лекарствами, которые способны индуцировать конъюгацию билирубина. Таким образом, системы конъюгации билирубина и его вывода из гепатоцитов работают как единый функционально координируемый механизм.
При физиологических условиях практически весь секретируемый в желчь билирубин (свыше 97%) находится в конъюгированной форме. Только после светотерапии заметные количества неконъюгированного билирубина могут быть обнаружены в желчи.
В печени имеются многочисленные системы секреции в желчь природных и синтетических лекарственных соединений после их метаболизма. Некоторые из этих систем используются также билиру-биндиглюкуронидами.
МЕТАБОЛИЗМ БИЛИРУБИНА В КИШЕЧНИКЕ
После того как билирубин достигает области подвздошной и толстой кишок, глюкурониды гидролизуются специфическими бактериальными ферментами (р-глюкуронидазами); далее кишечная микрофлора восстанавливает пигмент с образованием группы бесцветных тетрапиррольных соединений, называемых уробилиногенами.
В подвздошной и толстой кишках небольшая часть уробилиногенов снова всасывается и попадает в печень, т.е. осуществляется внутрипеченочный уробилиногеновый цикл. При патологических состояниях, например при накоплении избыточных количеств желчных пигментов или при заболеваниях печени, нарушающих работу внутрипеченочного цикла, уробилиноген может экскретироваться с мочой.
В норме большая часть бесцветных уробилиногенов, образующихся в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры, окисляется в уробилины (окрашенные соединения) и удаляется с фекалиями (рис. 2). Наблюдаемое потемнение последних на воздухе является следствием окисления оставшихся уробилиногенов в уробилины.
ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ
В тех случаях, когда содержание билирубина в крови превышает 1 мг/100 мл (17,1 мкмольл -1), говорят о состоянии гипербилирубинемии. Гипербилирубинемия может быть следствием образования билирубина в большем количестве, чем то, которое нормальная печень может экскретировать, или же следствием повреждений печени, нарушающих экскрецию билирубина в нормальных количествах. Помимо повреждений самой печени к развитию гипербилирубинемии приводит закупорка желчевыводящих протоков печени, препятствующая выделению билирубина. Во всех этих ситуациях билирубин накапливается в крови и по достижении определенных концентраций диффундирует в ткани, окрашивая их в желтый цвет. Это состояние называют желтухой. При клиническом обследовании больных желтухой ценную информацию дает определение содержания билирубина в сыворотке. Метод количественного анализа билирубина в сыворотке был впервые предложен Ван ден Бергом на основе разработанного Эрлихом метода определения содержания билирубина в моче. Реакция Эрлиха основана на использовании диазосульфаниловой кислоты (диазореа-гент Эрлиха), образующей при соединении с билирубином красновато-пурпурное азосоединение. В первоначальной методике Эрлиха использовался метанол, в котором растворим и билирубин, и диазореагент. Ван ден Берг при анализе желчи пациента на содержание желчного пигмента случайно не добавил метанол и с удивлением обнаружил, что окрашивание идет «прямым» путем и без метанола. Впоследствии эту форму билирубина, которая способна вступать в реакцию без добавления метанола, назвали формой, определяемой в «прямой реакции». Такую же прямую реакцию затем обнаружили в сыворотке больных желтухой, вызванной закупоркой желчных протоков. Однако для обнаружения билирубина в нормальной сыворотке все-таки необходимо добавлять метанол; то же относится к анализу на избыточное содержание билирубина в сыворотке при гемолитической желтухе, не связанной с закупоркой желчных протоков. Ту форма билирубина, которая дает реакцию только после добавления метанола, назвали формой, определяемой в «непрямой реакции».
В настоящее время известно, что «непрямой» билирубин— это «свободный» (неконъюгированный) билирубин, транспортируемый в печень из ретикулоэндотелиальных тканей, где он образуется в результате распада гемопорфиринов. Поскольку эта форма билирубина нерастворима в воде, для ее взаимодействия с диазореагентом необходимо добавление метанола. В печени происходит конъюгирование билирубина с глюкуроновой кислотой, после чего конъюгат – билирубинглюкуронид может секретироваться в желчь. Конъюгированный билирубин растворим в воде и может непосредственно реагировать с диазореагентом; следовательно, «прямой билирубин» Ван ден Берга – это на самом деле конъюгат билирубина (билирубинглюкуронид). В зависимости от того, какой тип билирубина присутствует в плазме – неконъюгированный или конъюгированный, гипербилирубинемия классифицируется как постгепатитная (неконъюги-рованная) и регургитационная (конъюгированная) соответственно.
В центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер может проникать только неконъюгированный билирубин; поэтому энцефалопатия, возникающая вследствие гипербилирубинемии (ядерная желтуха), может быть вызвана только постгепатитной билирубинемией. С другой стороны, с мочой может экскретироваться только конъюгированный билирубин. Соответственно этому холеурическая желтуха наблюдается только при регургитационнй гипербилирубинемии, тогда как ахолеурическая желтуха – только при избытке неконъюгированного билирубина.
Неконъюгированная гипербилирубинемия
Даже при значительном гемолизе неконъюгированная гипербилирубинемия обычно весьма незначительна (менее 4 мг/100 мл, менее 68,4 мкмоль/л) вследствие большой способности печени в отношении конъюгирования билирубина. Если, однако, конъюгирование билирубина в печени оказывается неполноценным вследствие приобретенных или наследственных причин, может наблюдаться весьма выраженная неконъюгированная гипербилирубинемия.
Наиболее распространенной формой неконъюгированной гипербилирубинемии является «физиологическая желтуха», наблюдающаяся как временное состояние у новорожденных. Причиной этой гипербилирубинемии является ускоренный гемолиз и незрелое состояние печеночной системы поглощения, конъюгации и секреции билирубина. При этом не только понижается активность UDP-глюкуронил-трансферазы, но и, вероятно, оказывается недостаточным синтез субстрата этого фермента — UDP-глюкуроновой кислоты. Поскольку накапливающийся билирубин находится в неконъюгированной форме, он может преодолевать гаматоэнцефалический барьер, когда его концентрация в плазме превысит уровень насыщения высокоаффинных участков альбумина (20 – 25 мг/100 мл). Это может привести к гипербилирубинемической токсической энцефалопатии(ядерной желтухе). Поскольку известно, что система конъюгирования билирубина является индуцируемой, оказалось эффективным введение новорожденным с физиологической желтухой фенобарбитала. Кроме того, удалению неконъюгированного билирубина печенью может способствовать воздействие видимого света (механизм неизвестен); в этом случае часть билирубина превращается в производные, которые удаляются с мочой.
А. Синдром Криглера – Найяра типа I; врожденная негемолитическая желтуха. Синдром Криглера – Найяра типа I – метаболическое нарушение конъюгации билирубина. Болезнь может быть охарактеризована как тяжелая врожденная желтуха, возникающая вследствие наследуемого отсутствия в печеночной ткани активности билирубин-UDP-глюкуронилтрансферазы. Болезнь обычно приводит к фатальному исходу в первые 15 месяцев жизни, но отмечены случаи, когда болезнь проявлялась лишь в юношеском возрасте. Больным назначали светотерапию, которая приводила к некоторому снижению содержания билирубина в плазме. Фенобарбитал и другие лекарственные препараты, индуцирующие метаболизм билирубина в нормальной печени, в случае синдрома Криглера – Найяра типа I не оказывали влияния на образование билирубинглюкуронидов. При отсутствии лечения содержание билирубина в сыворотке обычно превышает 20 мг/100 мл.
Б. Синдром Криглера – Найяра типа II. Это редкое наследуемое заболевание, по-видимому, обусловлено менее серьезными дефектами в системе конъюгирования билирубина и характеризуется более доброкачественным течением. Концентрация билирубина в сыворотке обычно не превышает 20 мг/100 мл, весь накапливающийся билирубин относится к неконъюгированному типу. Как ни удивительно, но желчь этих больных содержит билирубинкглюкуронид; отсюда возникло предположение, что генетическое нарушение может затрагивать печеночную UDP-глюкуронилтрансферазу, которая катализирует присоединение второй глюкуронильной группы к билирубинмоноглюкурониду.
Было показано, что больные с этим синдромом поддаются лечению большими дозами фенобарбитала. Вызванное приемом лекарства снижение гипербилирубинемии, по-видимому, обусловлено индукцией всей системы метаболизма билирубина, а не только стимуляцией конъюгирования билирубина.
В нескольких случаях у предполагаемых гетерозигот с этим нарушением отмечена легкая неконъюгированная гипербилирубинемия, неотличимая от той, которая наблюдается при болезни Гильберта (см. ниже). Вполне возможно, что аутосомно-рецессивный синдром Криглера—Найяра типа II соответствует гомозиготному состоянию для дефекта, который при гетерозиготном состоянии проявляется в виде легкой хронической гипербилирубинемии Гильберта.
В. Болезнь Гильберта. Это заболевание представляет собой гетерогенную группу нарушений, многие из которых, как теперь известно, являются следствием компенсированного гемолиза, сопряженного с неконъюгированной гипербилирубинемией. Имеются, по-видимому, также нарушения, обусловленные ненормальным снижением поглощения билирубина паренхиматозными клетками печени. Пониженной у этих больных оказалась и активность в печени билирубин-UDP-глюкуронилтрансферазы.
Доброкачественные нарушения, известные под общим названием «болезни Гильберта», имеют, по-видимому, аутосомно-доминантный характер наследования.
Г. Токсическая гипербилирубинемия. Неконъюгированная гипер-билирубинемия может быть результатом дисфункции печени, наступающей вследствие токсического действия ряда веществ (хлороформа, арсфенаминов, четыреххлористого углерода, ацета-минофена), а также наблюдаемой при вирусном гепатите, циррозе и отравлении грибами рода Amanita. Большинство этих приобретенных нарушений является следствием повреждения паренхиматозных клеток печени; часто наблюдается также закупорка системы желчных протоков печени, приводящая к конъюгированной гипербилирубинемии.
Конъюгированная гипербилирубинемия
Поскольку конъюгированный билирубин растворим в воде, он обнаруживается в моче большинства больных конъюгированной гипербилирубинемией; поэтому болезнь часто называют холеурической желтухой.
А. Хроническая идиопатическая желтуха (синдром Дубина – Джонсона). Это аутосомно-рецессивное нарушение проявляется в виде конъюгированной гипербилирубинемии у детей и у взрослых. Причиной этой гипербилиру бинемии является, вероятно, нарушение печеночной секреции конъюгированного билирубина в желчь. Однако нарушение секреции конъюги-рованных веществ не ограничивается билирубином, оно касается секреции ряда других конъюгированных соединений, в частности эстрогенов и индикаторных веществ, например красителя сульфобромфталеина. Нарушение секреции конъюгированного сульфобромфталеина приводит к тому, что он снова возвращается в плазму, в которой наблюдается вторичное повышение его концентрации. Данное явление патогномонично для синдрома Дубина – Джонсона. При использовании для анализа других соединений, например индоцианина зеленого или бенгальского розового, секреция которых не требует конъюгации, вторичного повышения концентрации этих соединений в плазме больных не наблюдается. Таким образом, нарушение в данном случае связано с секреторным процессом, который в норме касается только конъюгированных соединений, включая конъюгированные билирубины. Интересно отметить, что у пациентов с синдромом Дубина — Джонсона гепатоциты центральных печеночных долек содержат необычный и пока еще неидентифицированный пигмент.
Закупорка желчных протоков. Конъюгированная гипербилирубинемия возникает также при закупорке печеночных или общего желчного протоков. В этом случае, как полагают, желчный пигмент, поступающий из крови в клетки печени, не может экскретироваться. В результате конъюгированный билирубин поступает в печеночные вены и лимфатические сосуды.
Термин холестатическая желтуха используют для всех форм желтухи, связанных с внепеченочной закупоркой, а также для ряда форм паренхиматозной желтухи, которые характеризуются конъюгированной гипербилирубинемией.
Билирубиновая энцефалопатия