Особенности производства препаратов алкалоидов

Оглавление
Введение 3
1. Теоретическая часть 4
1.1 Общая характеристика алкалоидов 4
1.2 Основные требования ГФ XI и GMP к алкалоидам 12
1.3 Вспомогательные вещества, используемые при производстве препаратов алкалоидов 15
2. Обзор литературы 18
3. Практическая часть 27
2.1 Анализ ассортимента препаратов алкалоидов 27
2.2 Разработка производства препаратов алкалоидов 34
2.3 Методы оптимизации производства препаратов алкалоидов 50
Заключение 53
Список использованной литературы 55

Подготовку помещений осуществляют в соответствии с требованиями ГОСТ 42-510-98, ГОСТ Р 52249-2009 и МУ 42-51-5-93 и соответствующими утвержденными процедурами.
Производственные помещения содержат в соответствии с правилами санитарного режима в чистоте и надлежащем порядке. Не допускается разведение цветов, скопление мусора, появление насекомых-паразитов. При входе в производственные помещения размещают коврики, смоченные дезраствором. Подготовку производственных помещений и регистрацию данных по проведению санитарной обработки проводят в соответствии с СОП «Порядок саночистки производственных помещений участков». Плановая санитарная обработка производственных помещений проводится в соответствии с графиком их проведения. Внеплановая санитарная обработка проводится по предписанию заведующего микробиологической лабораторией департамента качества на основании результатов исследования микробной чистоты производственных помещений. Генеральную уборку помещений проводят влажным способом не реже 1 раза в 5-6 дней с использованием дезинфицирующих средств согласно графику сменности дезинфицирующих средств.
Уборку помещений производит уборщик производственных помещений, а уборку рабочих мест – сами рабочие. Уборку и дезинфекцию помещений производят в одежде для санитарной обработки в специально предназначенных для этого перчатках и резиновом фартуке, при необходимости в респираторе.
Для уборки используют, уборочный инвентарь, промаркированный по назначению: «Для потолка», «Для стен», «Для оборудования», «Для пола» и т.д.
Для обработки стен и окон используют поролоновые губки. При обработке дверей тщательно протирают их ручки и нижнюю часть. Запрещается использование уборочного материала с деревянными ручками и щеток из натуральной щетины.
После окончания уборки (ежедневной или генеральной) помещения подвергают УФ - облучению не более 1 часа. Для обработки помещений используют открытые бактерицидные облучатели, применение которых осуществляется в отсутствии людей, в соответствии с СОП «Правила эксплуатации бактерицидных облучателей». При их включении на дверь производственного помещения вывешивают предупредительную надпись «НЕ ВХОДИТЬ. ГОРЯТ БАКТЕРИЦИДНЫЕ ЛАМПЫ!».
Все операции по уборке производственных помещений фиксируют в «Журнале регистрации санитарной обработки производственных помещений» и «Протоколах регистрации саночистки помещений» согласно СОП «Порядок саночистки производственных помещений и участков».
Подготовку оборудования осуществляют в соответствии с ОСТ 42-510-98 и ГОСТ Р 52249-2009 и соответствующими утвержденными процедурами. Оборудование должно быть расположено таким образом, чтобы обеспечить к нему свободный доступ.
Перед загрузкой каждой новой серии продукта аппараты и межоперационную тару моют внутри горячей водой с использованием моющих и дезинфицирующих растворов, затем ополаскивают водой очищенной, снабжают этикеткой «Очищено» согласно СТП «Требования к обозначению (маркировке) тары, оборудования и помещений в процессе производства продукции». В качестве моющих и дезинфицирующих средств применяют растворы СОП «Приготовление моющих и дезинфицирующих растворов». Обработку каждой единицы оборудования и инвентаря осуществляют в соответствии с СОП «Порядок саночистки деталей, приспособлений и промежуточной тары». Для уборки оборудования применяют поролоновые губки, салфетки с заделанными краями из капроновых или шелковых тканей, салфетки из безворсовых тканей. Все операции по уборке оборудования фиксируют в «Журнале регистрации санитарной обработки оборудования» и «Протоколах регистрации санитарной очистки оборудования» согласно СОП «Общий порядок саночистки тенологического оборудования. Регистрация данных по проведению саночистки».
Контроль микробной обсемененности поверхностей помещения и оборудования производят сотрудники микробиологической лаборатории согласно СОП «Методы контроля микробной обсемененности рук и технологической одежды персонала, воздуха, оборудования, предметов труда, межоперационной тары и поверхностей производственных помещений». Результаты контроля фиксируют в «Журнале мониторинга производственной среды».
Подготовка дезинфицирующих растворов. Приготовление дезинфицирующих растворов и моющих растворов ведут в соответствии СОП «Приготовление моющих и дезинфицирующих растворов». Сборники-сосуды для хранения приготовленных растворов с плотно закрывающейся пробкой снабжают заполненной идентификационной этикеткой «Дезраствор» с указанием наименования раствора, концентрации, назначения, даты изготовления, ФИО и подписи приготовившего раствор согласно Стандарту предприятия (СТП) «Требования к обозначению (маркировке) тары, оборудования и помещений в процессе производства продукции» (рис.2.2.3).
Рис.2.2.3 Подготовка дезинфицирующих растворов
Дезинфицирующий раствор одного и того же наименования используют в течении 5 дней, во избежание развития устойчивых штаммов микрорганизмов. Неиспользованные в течение 5 дней дезрастворы сливают в канализацию, а сосуд тщательно моют и ополаскивают водой очищенной. Запрещается доливать в частично опорожненные емкости с дезинфицирующим растром свежеприготовленные растворы.
Подготовка персонала и технологической одежды. Подготовку персонала производят в соответствии с требованиями ОСТ 42-510-98 и МУ 42-51-11-93, МУ 64-09-001-2002.
Все лица, занятые в производстве лекарственных средств, должны проходить первичные и периодические медицинские осмотры в соответствии с приказом №90 МЗ РФ от 14.03.96 г. «О порядке проведения предварительных медицинских осмотров работников и медицинских регламентах допуска к профессии».
К работе, связанной с изготовлением или хранением лекарственных средств, не должны допускаться сотрудники с инфекционными заболеваниями, открытыми ранами на коже и носителями патогенной микрофлоры, пока их состояние не нормализуется.
Персонал должен ставить в известность своего руководителя о любых недомоганиях (кожных заболеваниях, острых респираторных заболеваниях и др.), способных оказать нежелательные воздействия на лекарственные средства. Запрещается принимать пищу, курить, а также хранить еду в производственных помещениях.
Весь персонал, занятый непосредственно на производстве, при входе в чистые производственные помещения должен быть одет в комплект специальной одежды, соответствующей проводимой в данном помещении работе:
- для аппаратчиков и операторов – костюм, головной убор (шапочка), респиратор или защитная маска, резиновые перчатки, тапочки кожаные, бахилы;
Для укладчиков продукции медназначения, уборщиков производственных помещений (санитарок) – халат белый технологический с брюками или костюм, головной убор (шапочка), тапочки кожаные, бахилы.
Смену спецодежды персонал осуществляет в 2 стадии.
Перед началом работы персонал в гардеробе для верхней одежды:
- снимает верхнюю одежду (пальто, плащи, головные уборы) и уличную обувь;
- помещает верхнюю одежду и уличную обувь в личный шкаф;
- из личного шкафа достает и надевает сменную обувь или тапочки;
- моет руки;
Из шкафа для переходной одежды достает переходной халат и шапочку и надевает их;
- все личные вещи (сумки, пакеты, ювелирные украшения, косметику) оставляет в личном шкафу и закрывает его на замок.
Затем персонал проходит в помещение для переодевания (санпропускник) и осуществляет вторичную смену одежды согласно СОП «Вторичная смена одежды при входе в помещения класса чистоты D на производственных участках;
- снимает переходную одежду, помещает ее в шкаф для переходной одежды;
- моет руки с мылом и сушит их;
- берет из личного шкафа чистую технологическую одежду и надевает последовательно брюки, халат или блузу, шапочку, респиратор или маску защитную;
- в зоне переодевания на разделительной скамье персонал надевает тапочки технологические и бахилы поверх переходной обуви;
- обрабатывает руки дезраствором и сушит их согласно СОП «Обработка рук персонала». В качестве дезраствора используют 70% этиловый спирт, который готовят в соответствии с СОП «Приготовление моющих и дезинфицирующих растворов»;
- надевает перчатки и обрабатывает из дезраствором (70% спиртом этиловым) в соответствии с СОП «Обработка рук персонала»
- входит в производственное помещение.
Спецодежда должна быть целой и чистой, застегнута на все пуговицы. рукава не должны быть закатанными, манжеты должны быть застёгнутыми и опущенными, в карманах не должно быть посторонних вещей (расчёсок, зажигалок, сигарет и т.д.), волосы должны быть полностью убраны под шапочку, бахилы должны быть полностью закрывать внутреннюю обувь, маска должна полностью закрывать рот и нос. Контроль микробной обсемененности рук персонала во время работы проводят не реже 1 раза в неделю в соответствии с СОП «Методы контроля микробной обсеменённости рук и технологической одежды персонала, воздуха, оборудования, предметов труда, межоперационной тары и поверхностей производственных помещений». Каждому вновь входящему в производственное помещение следует выдавать чистый комплект технологической одежды однократного или многократного использования.
Технологическая одежда должна быть изготовлена из хлопчатобумажной, льняной или смесовой ткани, устойчивой к повреждениям и загрязнениям. Запрещается использовать технологическую одежду с повреждениями (с отсутсвием пуговиц, дырками, пятнами). Сменную обувь (тапочки) по мере их загрязнения следует промывать не менее 1 раза в неделю губкой, смоченной раствором моющего средства. Одноразовые маски, шапочки и бахилы повторно использовать запрещается.
После окончания работы персонал в санпропускнике:
- снимает технологическую одежду и помещает ее в личный шкаф;
- надевает переходную одежду;
- моет руки с мылом и высушивает их;
- надевает переходную одежду и проходит в гардероб.
В гардеробе персонал:
- снимает комплект переходной одежды;
- помещает в шкаф для переходной одежды;
Достает из личного шкафа и надевает верхнюю одежду и обувь. Технологическую одежду необходимо менять не менее 1 раза в 2 дня или чаще (при загрязнении, повреждении). Контроль микробной обсеменённости технологической одежды во время ведения технологического процесса проводят не реже 1 раза в неделю в соответствии с СОП «Методы контроля микробной обсеменённости рук и технологической одежды персонала, воздуха, оборудования, предметов труда, межоперационной тары и поверхностей производственных помещений»,
Подготовка посуды и воды очищенной. Воду очищенную (ФС 42-2619-97) получают на установке очистки воды. Питьевая вода из магистрали поступает для удаления взвешенных и дисперсных частиц на песчаный фильтр и сорбционные фильтры, заполненные активированным углем, где очищается от активного хлора и органических примесей. Затем вода поступает на патронный фильтр с размером пор 5 мкм, предназначенный для отделения частиц активного угля, а после – на вход насоса высокого давления, подающего воду под давлением 1,6 МПа на мембранные элементы. Вода очищенная поступает в блок для обеззараживания УФ-лучами, а затем в сборник для хранения и дальнейшего использования в производстве. В производстве используется только свежеприготовленная вода. При заполнении сборника водой очищенной отбирают пробу, контролируют ее качество на соответствие требованиям ФС 42-2619-97 «Вода очищенная». При удовлетворительном анализе по всем показателям вода поступает на стадии ВР.2.2., ВР.2.3., ВР.2.4., ТП.4.1. При отклонении показателей от требований ФС 42-2619-97 содержимое сборника передают насосом на повторную очистку. Все данные в ходе процесса получения воды очищенной фиксируют в маршрутной карте согласно стандарту предприятия (СТП) «Разработка, оформление, заполнение и хранение производственных записей (маршрутных карт)».
Мелкую посуду для синтеза стерилизуют: а) сухим жаром при температуре 150, 160 и 180°С соответственно 2 часа, 1 час и 30 минут. б) в автоклаве при давлении 1 атм. в течение 20—30 минут.
Стерилизация перчаток и других резиновых изделий. Перчатки, шланги, трубки и другие, загрязненные вегетативной формой микробов, стерилизуют кипячением в 2% растворе соды или текучим паром 30 минут; при загрязнении спороносной патогенной микрофлорой — в автоклаве при давлении 1 атм. в течение 30 минут.
Фасовка и упаковка препарата (рис.2.2.4). Препарат фасуют с помощью поршневых и шнековых дозирующих машин. Фасовка осуществляется по времени открытия и закрытия крана шнековой самодозирующей машины. Для упаковки препарата используют емкости, изготовленные из стекла марок А6 и А7. Внутренняя поверхность их покрывается лаком, а наружная эмалевой краской, на которую затем наносится маркировка. С целью герметизации отверстие емкости закрывают плотнопритертой крышкой. Затем производится окончательная фальцовка, сжатие фальца, нанесения на него рифления, цифр, обозначающих дату выпуска, серию и др. После этого емкости подаются на транспортер, или по спусковому желобу. Каждую емкость укладывают в картонную коробку с инструкцией по применению.
Мастер участка предъявляет продукцию на приемочный контроль департамента качества. Контрольный мастер департамента качества проверяет качество упаковки, маркировки, внешний вид, наличие в потребительской упаковке инструкций по медицинскому применению. Отбирает образцы готовой продукции (среднюю пробу) и направляет их в лаборатории Департамента качества для проверки на соответствие требованиям ФСП и для архивного хранения.
После проведения анализа Департамент качества выдает на препарат аналитический паспорт. До получения результатов полного анализа короба поступают в зону карантинного хранения на склад готовой продукции.
Рис.2.2.4 Упаковка лекарственного препарата
Все данные, полученные в ходе технологического процесса, а также данные анализа готового продукта, регистрируют в маршрутной карте согласно СТП «Разработка, оформление, заполнение и хранение производственных записей (маршрутных карт)» и в соответствующее журналах Департамента качества.

2.3 Методы оптимизации производства препаратов алкалоидов
К методам оптимизации производства препаратов алкалоидов относятся методы очистки вытяжки[16,19,20].
Очистка вытяжки проводится для выделения комплекса действующих веществ, свободного от сопутствующих веществ. Методы очистки: - смена растворителя – обратно в отношении полярности; - денатурация; - высаливание; - спиртоочистка; - диализ, электродиализ; - сорбция (различные виды); - экстракционные методы очистки в системе жидкость-жидкость (при наличии двух несмешивающихся жидкостей).
Смена растворителя: проводится при отгонке экстрагента и добавления к остатку растворителя, имеющего обратную полярность. Для удаления гидрофобных веществ (хлорофилл, смолы) к остатку добавляют воду. Растворимость гидрофобных веществ понижается и они выпадают в осадок. Его удаляют фильтрованием или центрифугированием. Для удаления сапонинов к спиртовым извлечениям после отгонки экстрагента добавляют эфир. Денатурация: процесс необратимого видоизменения белков под воздействием внешних факторов (нагрев, ультразвук). Белки теряют растворимость и образуют осадки. Высаливание: под действием значительных количеств раствора сильного электролита высокомолекулярные природные соединения (биополимеры: белки, камеди слизи, пектины) выпадают из вытяжек в осадок. Механизм высаливания состоит в том, что добавляемые анионы и катионы солевого раствора гидратируются, отнимая воду у молекул биополимера, способствуя их слипанию. Способность к высаливанию наиболее выражена у анионов солей. По силе высаливающего действия анионы и катионы располагаются в следующие ряды убывающей активности:  
SO42- >> цитрат - >> ацетат - >> Cl- >> NO3- >> CNS-Li+ >>> Na+ >>> K+ >>> Pb+ >>> Cs+
Эти ряды называются липотропными. Наибольший эффект у лития сульфата. На практике чаще используют натрия сульфат, натрия и аммония хлориды.
Спиртоочистка: этанол является сильногидрофильным веществом. При добавлении его в концентрации не ниже 70% образуется осадок биополимеров. Механизм аналогичен высаливанию электролитами. Диализ, электродиализ: молекулы биополимеров имеют большие размеры и не могут проходить через полупроницаемые мембраны. В то время как вещества с меньшими размерами свободно проходят через них. Процесс диализа протекает обычно очень медленно. Он может быть ускорен при прохождении электрического тока. Установка для электродиализа состоит из ванны, разделенной полупроницаемыми мембранами на три отсека. В крайние отсеки опущены катод и анод. В средний отсек наливается вытяжка. Катионы под действием электрического тока двигаются через полупроницаемые перегородки к аноду, анионы – к катоду. Отвод вытяжки очищенных растворов производится непрерывно или периодически. Сорбция (различные виды) [5]: 
а) Адсорбция – поглощение вещества на поверхности сорбента: уголь активированный, алюминия оксид, силикагель.
б) Абсорбция – поглощение вещества всем объемом твердого или жидкого сорбента.
в) Хемосорбция – поглощение веществ с образованием химических соединений (ионообменные смолы).
Чаще всего используется адсорбция, т.к. она избирательна и обратима. Сначала сопутствующие или действующие вещества поглощаются твердым сорбентом, а затем происходит выделение поглощенных веществ из адсорбента или их десорбция. Адсорбцию проводят в аппаратах – адсорберах. Экстракция в системе жидкость-жидкость: При жидкостной экстракции всегда имеются две фазы. В результате взаимодействия экстрагент с исходной жидкостью получают экстракт – раствор извлеченных веществ и рафинат – остаточный исходный раствор с резко уменьшенным количеством извлеченных веществ. Стадии процесса очистки: 1) Смешивание исходного раствора с экстрагентом для создания между ними тесного контакта. 2) разделение двух несмешивающихся жидких фаз. 3) регенерация экстрагента, т.е. удаление его из экстракта и рафината. Используют три основных типа экстракторов жидкость жидкостью: - смесительно-отстойные; - колонные; - центробежные. Наиболее эффективны центробежные экстракторы.

Заключение
В ходе работы были рассмотрены основные этапы производства препаратов алкалоидов. Проведен анализ соответствующей литературы. Проанализирован ассортимент препаратов алкалоидов. Разработана схема производства алкалоидов. Получение алкалоидов проходит три стадии: извлечение из растительного сырья щелочами; очистка полученных извлечений; разделение суммы алкалоидов и очистка алкалоидов.
К алкалоидам относят природные азотсодержащие органические соединения со свойствами оснований (щелочей). Они имеют сложный состав и обладают сильным специфическим действием. Большинство их относят к соединениям с гетероциклическим атомом азота в кольце, реже азот находится в боковой цепи. Синтезируются в основном растениями.
В настоящее время в медицинской практике нашло применение более 80 алкалоидных соединений. Они используются в чистом виде, в составе галеновых и новогаленовых препаратов, являются компонентами многих лекарственных средств. Алкалоиды либо выделяют из лекарственного растительного сырья, в чистом виде, или же в виде очищенной суммы алкалоидов, либо получают синтетическим путем [16]. Они обладают выраженной фармакологической активностью и относятся либо к ядовитым (список А), либо к сильнодействующим лекарственным веществам (список В). Передозировка алкалоидов может привести к тяжелым отравлениям вплоть до летального исхода. В связи с этим все алкалоидоносное сырье хранится по списку А или В.
Наиболее часто в аптеках используют в качестве сырья этой группы траву термопсиса. Согласно требованиям ГФ XI, это сырье должно храниться по списку В, с обязательным соблюдением срока годности. При поступлении со склада необходимо проверить соответствие процентного содержания алкалоидов в траве термопсиса требованиям ГФ XI. Оно должно быть не ниже 1,5%. По основным требованиям GMP: I Все процессы производства препаратов алкалоидов должны быть четко регламентированы и должны периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них.
Препараты алкалоидов содержат в себе действующие вещества исходного лекарственного сырья в их нативном состоянии, максимально освобожденные от сопутствующих веществ. Доказано, что глубокая очистка повышает их стабильность, устраняет побочные действия ряда сопутствующих веществ, таких как смолы, стерины, протеины и др. Их подвергают стандартизации по сухому остатку. Эти препараты выпускают стандартизированными биологическими или химическими методами по действующим веществам. Процесс получения препаратов алкалоидов является сложным и многоступенчатым, особенно, на стадиях их выделения и очистки.

Список использованной литературы
Armentia A., Pineeda F., Palacios R., Martín-Gil F.J., Miguel A.S., Arenal J.J., Tejedor J., Tef B.M. Utility of opium seed extract tests in preventing hypersensitivity reactions during surgery. Allergy Unit, Rio Hortega University Hospital, UMDAI, Valladolid, Spain, с.12-15
Vetrichalvan Т., S. Kavimeni, R. Elango, and B. Jayker Effect of l-dopa and l- methionine supplemeentation on bioproduction of ementine in callus cultures of cephaelis ipecacuuanha. С. 91
Атлас лекарственных растений РФ. Под ред. Н.В. Цицина, М.; Государственное издательство медицинской литературы, 2002.
Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. М.: Высшая школа, 2001. – с.230
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: Учеб. для вузов. – Пятигорск, 2003. Издание третье, переработанное и дополненное- с.125.
Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С. Северина. – М.: ГЭОТАР – МЕД, 2003. (Серия «XXI век»).
Кочетков В.Д. Химия природных соединений. М.: Химия, 2000 – с.310.
Лекарственные растения, сырьё и препараты. Обухов А.Н. - Краснодар: книжное издательство, 2002 - с.298
Лекарственные растения, сырье и фитопрепараты – учеб. пособие. Под ред. С.Е. Дмитрука, Томск, 2004 – с.201.
Лекарственные средства: пособие для врачей. Т.1,2, 14-е изд.; М.Д. Машковский, М.; ООО «Новая волна», 2002.
Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. М.: Новая волна, 2001 –с.198.
Муравьева Д.А., Самылина И.А., Яковлев Г.П. Фармакогнозия: Учебник. – 4-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2002. – 656 с.: ил. – (Учеб. лит. для студ. фарм. вузов).
Орехов А.П. Химия алкалоидов. 12-е изд., М.; Изд. Академии Наук РФ, 2001 – с. 320.
Переработка растительного сырья./ Балицкий К.П., Воронцова А.Л. – Киев: Наук. Думка, 1998 – с. 324.
Солдатенков А.Т., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. Химия, 2001.- с.168
Тертичная Ю.М., Быков В.А., Савина Т.А., Мизина П.Г.. Протобербериновые алкалоиды в лекарственных растениях //Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии – Москва, 2011. № 11. С.51-52
Фармакогнозия. Электронное учебное пособие. Е.И. Гришина, И.С. Погодин, Е.А. Лукша, Омск, 2008.
Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. – 6-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР МЕД, 1999 – с.259.
Чуешов В.И. «Промышленная технология лекарств. 2 том» в 2 томах- НФАУ, 2002 – с. 351
Шмилович М. Просто качество [Электронный ресурс] – Точка доступа: http://www.prostokachestvo.ru/
Приложение А
Технологическая схема производства препарата на основе алкалоида
Приложение Б
Аппаратурная схема производства алкалоида - атропина
Приложение В
Спецификация к технологической схеме (Приложение Б)
3