В последнее десятилетие психиатры всех стран стали свидетелями появления в практике так называемых новых или атипичных нейролептиков, которые, по предварительным оценкам отдельных авторов, в будущем могут вытеснить классические антипсихотические препараты при лечении больных шизофренией. В связи с внедрением в деятельность психиатрических учреждений атипичных нейролептиков возникает ряд вопросов:
·Прежде всего, насколько применение этих новых соединений позволяет улучшить показатели эффективности терапии у больных шизофренией, и привносит ли оно вообще что-то принципиально новое в судьбу больных шизофренией.
·Во-вторых, в какой мере позволительно вообще рассматривать новые соединения, в частности, оланзапин, рисперидон и кветиапин, как атипичные, или, иначе говоря, какие характеристики в структуре их психотропного многокомпонентного действия должны расцениваться как принципиально новые, собственно атипичные.
·В-третьих, имеются ли существенные различия между отдельными представителями атипичных нейролептиков, которые позволили бы уже до начала терапии ими выбрать наиболее эффективный препарат для конкретного больного.
Приводимая статья призвана хотя бы частично ответить на эти вопросы, поскольку работа с атипичными нейролептиками находится еще на этапе “начала пути” и далека от завершения.
Общеизвестно, что нейролептическая терапия больных шизофренией классическими препаратами (таким как галоперидол, трифлуоперазин, пипотиазин и многими другими) на протяжении многих лет рассматривалась в качестве основной, поскольку была легкой и относительно доступной и дешевой. Многолетнее применение классических нейролептиков, по мнению некоторых авторов, позволило сократить частоту распространенности форм шизофрении с грубой прогредиентностью за счет более высокой представленности форм с более доброкачественным течением, что нашло свое выражение и в улучшении показателей социально-трудовой адаптации данного контингента больных.
Не вызывает сомнения и тот факт, что многолетнее применение нейролептиков у больных шизофренией способствует сокращению числа очередных обострений и приступов, что, в свою очередь, позволяет избежать дополнительных госпитализаций, которые сопряжены с колоссальными экономическими тратами.
Вместе с тем уже с конца семидесятых годов клиницисты отметили ряд уязвимых сторон в действии классических нейролептиков, что было, в частности, подытожено в работе B. Woggon, которую автор озаглавила “Трудности при проведении нейролептической терапии”.
К числу основных затруднений, возникающих при лечении больных шизофренией, она относит непредсказуемый характер нейролептиков в наступлении терапевтического эффекта. Это фактически заставляло клиницистов использовать метод “проб и ошибок” при их назначении, довольно высокую частоту случаев нейролептической резистентности у больных шизофренией (порядка 20 – 30 % у впервые заболевших лиц) и тяжелый, нередко и необратимый характер некоторых побочных эффектов, в частности, поздней дискинезии. Последняя, по некоторым данным, встречается у 5 – 45 % больных шизофренией, проходящих через нейролептическую терапию.
Понятно, что отмеченные отрицательные особенности в действии классических нейролептиков не могли не вызвать сдержанного, а порой и отрицательного к ним отношения, что в свою очередь заставляло проводить изыскания в области нефармакогенных методов терапии психозов (как было в СССР и России) и работать в области синтеза нейролептиков, лишенных отмеченных выше недостатков (как было за рубежом).
Своеобразной вехой в истории психофармакотерапии стало внедрение на фармацевтический рынок клозапина (лепонекса), который стал первым атипичным нейролептиком, поскольку имел совершенно уникальный спектр фармакологической и клинической активности, что отличало его от старых препаратов. К числу несомненных достоинств препарата, отмеченных уже на первых этапах его применения, следовало отнести то, что он не вызывал развития традиционных побочных неврологических эффектов, что позволяло надеяться на снижение риска возникновения поздней дискинезии.
Спустя несколько лет стало ясно, что этим достоинства клозапина не ограничиваются, т. к. препарат позволял добиться терапевтического улучшения у больных, которые были резистентными к лечению традиционными классическими нейролептиками. Иначе говоря, применение клозапина позволило решить сразу два круга задач, связанных как с возникновением побочных неврологических эффектов, так и явлениями нейролептической резистентности к традиционным антипсихотическим препаратам.
Более того, со временем было отмечено, что часть случаев резистентности обусловлена высокой выраженностью негативной симптоматики у больных шизофренией. При этом устранение первой из них сопровождалось снижением выраженности второй и наоборот. Таким образом, клозапин позволял преодолеть резистентность как бы за счет воздействия на негативную психотическую симптоматику.
Дальнейшие изыскания в области синтеза атипичных нейролептиков касались изучения их механизма действия и получения на этой основе новых соединений, обладающих принципиально новыми свойствами по сравнению с традиционными нейролептиками, механизм действия которых сводился к блокаде дофаминовых рецепторов типа D2.
При этом было установлено, что большинство атипичных нейролептиков по механизму действия подразделяются на две группы. Первая группа препаратов, включающая клозапин, оланзапин и кветиапин, характеризуется взаимодействием с несколькими различными нейромедиаторными системами, в частности с дофаминовыми, серотониновыми, норадренергическими, холинергическими и гистаминовыми рецепторами. Вторая группа препаратов, состоящая из рисперидона, амперозида, сертиндола и зипразидона, оказывает свое действие преимущественно за счет влияния лишь на 2 типа рецепторов — дофаминовые и серотонинергические. При этом способность блокировать серотонинергические рецепторы у этих препаратов превосходит способность связываться с дофаминовыми рецепторами типа D2.
Полагают, что именно это и объясняет наступление так называемого “антинегативного” эффекта и отсутствие или слабую выраженность побочных экстрапирамидных эффектов, поскольку между дофаминергическими и серотонинергическими структурами в определенной мере существуют реципрокные отношения.
Все названные атипичные нейролептики к настоящему времени прошли исследования как в лабораторно-экспериментальных, так и клинических условиях, в которых в целом был подтвержден спектр антипсихотической активности этих соединений.
Не останавливаясь подробно на них, лишь отметим, что в клинических исследованиях было установлено, что большинство атипичных нейролептиков не уступает традиционным в плане устранения продуктивной психотической симптоматики, и превосходят последние в плане коррекции дефицитарных (негативных) расстройств. Не вызывает сомнения и тот факт, что большинство атипичных нейролептиков значительно реже вызывают побочные экстрапирамидные эффекты либо не вызывают их вообще. Это позволяет сократить прием корректоров для их лечения и сокращает риск развития поздней дискинезии.
Имеются также свидетельства того, что долгосрочное применение атипичных нейролептиков позволяет улучшить качество жизни больных шизофренией и сократить экономические расходы на содержание и реабилитационные мероприятия с больными, хотя стоимость затрат на приобретение атипичных нейролептиков намного превосходит стоимость терапии традиционными препаратами. В то же время необходимо отметить, что в большинстве исследований по изучению эффективности атипичных нейролептиков применялись, на наш взгляд, довольно скромные критерии эффективности терапии: о наступлении улучшения говорили, если редукции подвергалось не менее 20 % симптоматики по шкале PANSS.
При этом доля респондеров для оланзапина и рисперидона в одном из исследований соответственно составила 61,5 % и 63 %, тогда как доля респондеров на кветиапин в другой работе составляла 44 %, когда за критерий эффективности принималось не менее 30 % редукции симптоматики по шкале PANSS.
Понятно, что при использовании более жестких критериев эффективности, например не менее 40 % редукции симптоматики от долечебного уровня, доля больных с положительными результатами терапии должна снижаться, что и было продемонстрировано в упомянутом выше исследовании, где она составляла 37 % для оланзапина и 27 % — для рисперидона. Наконец, при применении критерия в 50 % редукции симптоматики представленность респондеров еще больше снижалась и составляла для оланзапина 22 %, тогда как для рисперидона — 12 %.
Из всего перечисленного следует, что возможности атипичных нейролептиков при лечении больных не должны переоцениваться, поскольку снижение выраженности психотической симптоматики даже на 50 % не может считаться достаточным в связи с сохранением психотических переживаний. Более того, в большинстве исследований такого рода об эффективности судят, основываясь на динамике именно глобальной обобщенной оценки, которая, как известно, включает не только негативную, но и продуктивную, и так называемую общую психопатологическую симптоматику. Система отношений между указанными разновидностями симптоматики не всегда представляется ясной. Априорно можно предположить, что атипичные нейролептики, как, впрочем, и классические, оказывают свое действие преимущественно за счет влияния на продуктивную симптоматику. Эта точка зрения разделяется большинством исследователей, хотя некоторые из них считают правомерным говорить о непосредственном влиянии атипичных нейролептиков на так называемую первичную негативную симптоматику, которая возникает вне связи с продуктивными симптомами, депрессией или экстрапирамидными побочными явлениями.
Далее следует подчеркнуть, что исследований по эффективности атипичных нейролептиков у больных с преобладающей негативной симптоматикой, к сожалению, выполнено не было. Это не позволяет безоговорочно принять положение о первичном антидефицитарном эффекте этих соединений. Данный вывод был в основном получен в результате сложной математической обработки психопатологических квантифицированных данных у больных шизофренией как с продуктивной, так и негативной симптоматикой при терапии рисперидоном и оланзапином. Понятно, что он должен трактоваться с осторожностью.
В данном контексте можно сослаться на результаты собственных исследований по изучению эффективности оланзапина у больных шизофренией, полученные на материале исследования 30 больных. При этом когда был проведен корреляционный анализ исходных показателей шкалы PANSS до начала терапии с выраженностью эффективности курсовой терапии оланзапином, оказалось, что между этими параметрами существует статистически значимая отрицательная корреляция (r=-0,43 p<0,05). Иными словами, изначально высокая выраженность негативной симптоматики у больных шизофренией предопределяет в последующем более низкие значения эффективности терапии оланзапином. Наоборот, более высокие результаты терапии могут быть получены в случае изначально низкой выраженности негативной симптоматики. Таким образом, оланзапин скорее разделяет основные свойственные всем нейролептикам особенности действия, чем противостоит им.
Наконец, следует особо остановиться и на проблеме плацебо-эффекта при проведении подобных исследований, поскольку часто выводы об антипсихотическом эффекте вообще и антинегативном, в частности, получались при сравнении с плацебо. Между тем величина выраженности плацебо-эффекта в некоторых из работ, в частности, при изучении кветиапина была сопоставимой с эффектом активного препарата. Так, в указанной работе доля респондеров к концу 6-й недели терапии при применении плацебо составила 25 %, тогда как при применении кветиапина — 28 %. Понятно, что никаких значимых различий между активным препаратом и плацебо в подобных случаях быть не может. Это может говорить либо о недостаточно высоком уровне доз препарата, либо о легкой выраженности психотической симптоматики, для которой оказалось достаточным эффекта плацебо. Из этого следует, что более корректным является сравнение с другими активными препаратами.
Однако, при сравнении атипичных нейролептиков с классическими чаще всего приходят к выводам о сопоставимости их общей эффективности, о чем судят на основании доли больных, показавших заданную степень редукции суммарной оценки психотической симптоматики.
На наш взгляд, это также несколько снижает впечатление о новых соединениях, тем более что при первоначальном отборе больных в исследование стараются не включать лиц с явлениями резистентности к традиционным нейролептикам. Правда, справедливости ради следует отметить, что при прицельном анализе влияния препаратов на негативную симптоматику, как правило, удается обнаружить превосходство атипичных нейролептиков над классическими, но оно затрагивает влияние лишь на часть негативных признаков. Так, в одном из подобных исследований оланзапин превосходил галоперидол по степени редукции некоторых, но не всех негативных явлений, а различий между препаратами по влиянию на фактор “ангедония” установлено не было. Понятно, что это не позволяет говорить об универсальном антидефицитарном эффекте атипичных нейролептиков.
Рассматривая соотношение собственно антипсихотического и побочного экстрапирамидного эффекта при применении атипичных нейролептиков нельзя обойти вниманием вопрос о соотношении уровня доз, легкости возникновения побочных эффектов и собственно антидефицитарном эффекте препаратов. Здесь мы снова приходим к неизбежному выводу об оптимальном уровне используемых доз препаратов, достаточном для наступления лечебного эффекта, в том числе и антидефицитарного, но недостаточного для появления побочных экстрапирамидных эффектов. В этом контексте можно сослаться на результаты исследования Marder и соавт. по изучению эффективности рисперидона в сопоставлении с галоперидолом. При этом оказалось, что наибольшего влияния на негативную симптоматику можно было достичь при суточной дозе препарата в 6 мг, но не в 10 и 16 мг. С другой стороны, как следует из этих данных, нарастание экстрапирамидной симптоматики при применении рисперидона идет параллельно увеличению суточной дозы препарата. Существенно, что при применении рисперидона в суточной дозе 16 мг частота побочных экстрапирамидных эффектов была примерно такой же, как и при применении галоперидола в суточной дозе 10 мг. Из этого следует простой, но важный вывод, что по мере увеличения суточной дозы рисперидона он все больше приближается по своим характеристикам к классическим нейролептикам, что заставляет использовать его в жестком режиме доз от 4 до 6 мг в сутки.
Исходя из рассмотренных данных, напрашивается вывод о том, что в определенной мере антидефицитарные свойства атипичных нейролептиков обусловлены отсутствием их способности вызывать побочные экстрапирамидные эффекты, главным образом паркинсонизм, при применении в оптимальном режиме доз. Иными словами, мы снова приходим к выводу о частичной обусловленности негативной симптоматики побочными экстрапирамидными эффектами. Понятно, что данная симптоматика должна рассматриваться как вторичная.
Таковы самые общие вопросы, возникающие при знакомстве с атипичными нейролептиками безотносительно конкретного препарата. В то же время вопрос о сходстве или различиях между отдельными представителями этой группы соединений остается открытым. Имеющиеся литературные данные говорят скорее о сходстве, чем различиях между ними, хотя такая оценка характерна для большинства западных психиатров вообще в отношении всех нейролептиков.
Признавая ряд общих особенностей спектра действия новых атипичных нейролептиков, нельзя не отметить некоторые свойства, которые отличают их друг от друга.
Так, рисперидон, на наш взгляд, является препаратом, который в наибольшей степени показан для лечения больных шизофренией с преобладающей симптоматикой галлюцинаторно-параноидного круга на фоне уже имеющейся негативной симптоматики в виде аутизма, отрешенности, недоступности, социальной дезадаптации и эмоционального снижения. Как показывают собственные предварительные данные, на препарат в первую очередь хорошо реагируют симптомы I-го ранга по Курту Шнайдеру, которые включают такие признаки, как бредовое восприятие, “голоса”, в том числе императивного характера, бредовые идеи воздействия на сому и бред отнятия мыслей и влияния на чувства, влечения и желания. Влияние рисперидона на симптомы II-го ранга не является столь однородным и универсальным.
При этом препарат показан больным, у которых имеются симптомы галлюцинаторного круга, а также признаки “закупорки” мыслей, т. е. так называемые шперрунги. В меньшей степени препарат влияет на переживания отчуждения, хотя и в этих случаях может наблюдаться положительная динамика. Наконец, на такие признаки II-го ранга, как навязчивости и нарушения настроения (депрессия), препарат практически не влияет. Иначе говоря, можно считать, что рисперидон противопоказан больным с преобладающей симптоматикой обсессий и депрессии, что вполне объяснимо с учетом антисеротонинергической активности соединения.
Собственно, антинегативное действие рисперидона проявляется в том, что больные уже практически с первой недели его применения становятся более живыми и активными, у них возобновляется интерес к окружающим их событиям и людям, исчезает недоступность, и на первое место выступают нормы человеческого поведения: приветливость, откликаемость на события. Вопрос о том, в какой мере эта динамика поведения обусловлена непосредственным влиянием препарата на негативную симптоматику, а в какой — опосредованным влиянием через устранение бреда и галлюцинаций, остается открытым.
Побочные экстрапирамидные явления при лечении рисперидоном возникают лишь при высоком уровне доз — свыше 8 – 10 мг/сут. В этой связи рекомендуется применять препарат в диапазоне 4 – 6 мг/сут.
Имеющиеся данные показывают, что рисперидон может с успехом применяться для лечения больных шизофренией с явлениями терапевтической резистентности к традиционным нейролептикам. Собственные наблюдения в целом подтверждают эту закономерность. При этом положительного терапевтического эффекта от применения рисперидона можно достичь у больных с резистентностью, когда их клиническая картина характеризуется мономорфной психопатологической симптоматикой, в частности, застывшими состояниями вербального галлюциноза у так называемых “носителей голосов”, либо поблекшими, но сохраняющимися параноидными симптомокомплексами. При лечении подобных состояний уже в течение первых двух недель происходит своеобразное “разрыхление” инертной структуры психотических состояний, что проявляется иногда в усилении бредовых и галлюцинаторных феноменов на фоне повышения активности больных, возбуждения при большей доступности и открытости. Подобное усиление психотических феноменов, однако, в последующем сменяется довольно быстрой их редукцией и исчезновением, что сопровождается продолжающейся нормализацией поведения больных.
Профиль психотропного эффекта оланзапина имеет некоторые отличия от рисперидона. Для оланзапина в первую очередь характерно наступление активирующего эффекта, что может проявляться в усилении психомоторного возбуждения, впрочем, не достигающего чрезмерного уровня. При этом на первый план выступает доступность больных в плане своих психотических переживаний и лишь в последующем снижается выраженность бредовых и галлюцинаторных феноменов.
К особенностям действия оланзапина следует отнести своеобразную гамму трофотропных эффектов, что проявляется в усилении аппетита, улучшении общего физического тонуса, нормализации цвета кожных покровов и повышении массы тела. При этом, как следует из данных собственного исследования, имеется положительная корреляция между увеличением массы тела (по крайней мере, до 3 кг) и наступлением терапевтического эффекта через 2, 4 и 6 недель терапии. Дальнейший прирост массы тела, однако, уже значения для наступления терапевтического эффекта не имеет, но может продолжаться. Подобные трофотропные эффекты оланзапина обычно рассматриваются в качестве выраженных побочных эффектов. Тем не менее, как показывает собственный опыт, наибольшего прироста массы тела следует ожидать у больных с изначально низким весом. Из этого следует, что препарат можно использовать для лечения больных с истощением при широкой группе синдромов “нервной анорексии”, хотя это требует проведения специального исследования.
Оланзапин может применяться в довольно узком диапазоне доз — от 5 до 20 мг/сут. Существенно, что этого уровня доз достаточно для лечения больных с терапевтической резистентностью. В случаях выраженной депрессивной и обсессивно-компульсивной симптоматики назначать оланзапин не следует, поскольку существует риск усиления названной симптоматики.
Побочных экстрапирамидных эффектов в режиме названных доз препарата установлено не было, хотя у части больных возникали явления легкой акатизии.
Кветиапин является самым молодым препаратом из атипичных нейролептиков. К достоинствам его следует отнести то, что он может применяться в довольно широком диапазоне доз — от 100 до 900 мг/сут, хотя эффективность кветиапина была установлена только для довольного высокого уровня, превышающего 300 мг/сут. К преимуществам препарата относится и то, что он не вызывает ни побочных экстрапирамидных эффектов, ни гиперпролактинемии. Последнее отличает его не только от традиционных, но и других атипичных нейролептиков. С учетом того, что гиперпролактинемия патогенетически связана не только с гинекомастией и галакторреей, но и остеопорозом и водной интоксикацией у больных шизофренией, значение кветиапина как нейролептика переоценить трудно.
Собственно, профиль психотропной активности кветиапина включает довольно равномерное воздействие на весь психоз в целом. Антипсихотический эффект становится очевидным на 3 – 4 неделе и характеризуется как устранением продуктивной психотической симптоматики, так и уменьшением выраженности явлений негативного круга.
В приведенной работе были рассмотрены лишь некоторые самые общие вопросы терапии больных шизофренией с помощью атипичных нейролептиков. При этом становится ясно, что все рассмотренные препараты, несмотря на то, что относятся к категории атипичных, имеют больше сходства с классическими нейролептиками. Отличия, которые имеют на самом деле место, затрагивают способность вызывать побочные эффекты и влиять на негативную симптоматику, хотя по последнему параметру новые препараты лишь количественно, а не качественно отличаются от классических. Тем не менее, к несомненным преимуществам новых препаратов следует отнести то, что они могут с успехом применяться для лечения форм с терапевтической резистентностью к классическим препаратам.
Наконец, нельзя не затронуть и фармакоэкономического аспекта проблемы, поскольку полагают, что широкое внедрение атипичных препаратов будет способствовать экономии средств, отпускаемых на социореабилитационные мероприятия больным шизофренией.
Понятно, что внедрение атипичных нейролептиков расширяет возможности терапевтического выбора при лечении больных шизофренией при снижении риска возникновения побочных эффектов, в том числе и необратимого характера.