Вход

Химико-токсикологический анализ производных фенотиазина

Реферат по химии
Дата добавления: 30 марта 2002
Язык реферата: Русский
Word, rtf, 141 кб (архив zip, 19 кб)
Реферат можно скачать бесплатно
Скачать
Данная работа не подходит - план Б:
Создаете заказ
Выбираете исполнителя
Готовый результат
Исполнители предлагают свои условия
Автор работает
Заказать
Не подходит данная работа?
Вы можете заказать написание любой учебной работы на любую тему.
Заказать новую работу



Министерство Здравоохранения РФ

Дальневосточный Государственный Медицинский Университет

Кафедра органической и токсикологической химии













Прочко Д.В.


ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОТИАЗИНА
















Хабаровск, 1998Оглавление

Введение 2

Токсикологическое значение и метаболизм 2

Изолирование производных фенотиазина из биологического материала 3

Качественное обнаружение производных фенотиазина в экстракте 4

Количественное определение производных фенотиазина и их метаболитов 5


Введение

В России и за рубежом, начиная с 1945 г., после обнаружения фармакологической активности N-замещенных производных фенотиазина, было синтезировано большое число препаратов, обладающих нейролептическим, противогистаминным, холинолитическим, седативным, антиаритмическим и коронарорасширяющим действием.

В основе химической структуры данной группы препаратов лежит гетероциклическая система, состоящая из шестичленного гетероцикла тиазина, конденсированного с двумя ядрами бензола (рис. 1).

Рисунок 1. Фенотиазин






Препараты, производные фенотиазина, представляют собой сходные по химической структуре соединения, отличающиеся только заместителями в положении 2 и 10 фенотиазинового кольца, причем между структурой заместителей и фармакологическим действием проявляется четкая зависимость: если в 10 положении находится липофильная группировка, содержащая третичный азот во 2’ или 3’ положении, то препарат оказывает нейролептическое, седативное и противоаллергическое действие. Если же эта группировка гидрофильная (карбоксильная группа), то препарат оказывает коронарорасширяющее и антиаритмическое действие.

Токсикологическое значение и метаболизм

Препараты фенотиазинового ряда, так же как и другие психотропные, антигистаминные и сердечно-сосудистые средства, кроме собственно терапевтического эффекта, проявляют побочное и токсическое действие. Введение их в организм в дозах, превышающих терапевтические (медицинские ошибки, бытовые и суицидальные отравления), нередко приводит к летальным исходам. Описано большое количество отравлений этими соединениями, нередко в сочетании с другими лекарственными препаратами (барбитуратами, производными изоникотиновой кислоты, имизином, антибиотиками, инсулином и др.).

Производные фенотиазина обладают кумулятивными свойствами и длительно выводятся из организма. Например, терапевтическая доза аминазина (50 мг) выводится из организма в течение 14-20 дней. Смертельные случаи могут наблюдаться при приемах обычных терапевтических доз.

Клиника течения отравлений производными фенотиазина во многом зависит от возраста, пола, дозы принятого лекарства и не является характерной и специфичной. Нехарактерна также и патологоанатомическая картина. Химическое исследование крови и мочи больных, а также внутренних органов и биологических жидкостей погибших могут оказать существенную помощь в диагностике отравления.

Биотрансформация производных фенотиазина идет по основным типам метаболизма; сульфоокисление, деметилирование, образование N-оксида, гидроксилирование и т. д. Главным метаболитом, общим для всех производных фенотиазина, является сульфоксид (рис. 2).

Объектами исследования на производные фенотиазинового ряда являются желудок и кишечник с содержимым, печень, легкие, почки, кровь и моча.

Рисунок 2. Сульфоксид производных фенотиазина







В трупном материале производные фенотиазина и их метаболиты сохраняются (при температуре от –20 до +130С) до 3 месяцев. Консервирование материала этиловым спиртом увеличивает сохраняемость производных фенотиазина в трупном материале.

Изолирование производных фенотиазина из биологического материала

По физико-химическим свойствам препараты, производные фенотиазина, представляют собой белые кристаллические порошки, растворимые или слаборастворимые в воде, хорошо растворимые в этиловом спирте (в виде солей), диэтиловом эфире и хлороформе (в виде оснований).

Изолирование аминазина, дипразина и их метаболитов рекомендуется производить спиртом, подкисленным до рН 2,0-3,0 10% раствором щавелевой кислоты, с последующей экстракцией основания эфиром при рН 13,0 и реэкстракцией вещества в 0,5 н раствор серной кислоты (изолирование по Е.М. Саломатину).

Также изолирование производных фенотиазина можно проводить путем экстракции из биологического материала подкисленной водой, с последующей экстракцией органическим растворителем (диэтиловый эфир, хлороформ) из этого раствора, подщелоченного с помощью 25% раствора аммиака.

Качественное обнаружение производных фенотиазина в экстракте

  1. С растворами йодида висмута в йодиде калия и фосфорно-молибденовой кислоты производные фенотиазина дают аморфные осадки

  2. С концентрированной серной кислотой возникает устойчивое пурпурно-красное окрашивание

  3. С формалином и серной кислотой производные фенотиазина дают пурпурно-красное окрашивание, усиливающееся при стоянии

  4. С концентрированной азотной кислотой возникает пурпурно-красное окрашивание (образование сульфоксида), которое быстро исчезает (образование сульфона)

  5. С 5% раствором золотохлористо-водородной кислоты аминазин (после 3-4 кратной обработки основания 0,1 н. раствором HCl) выделяется темно-красный аморфный осадок, переходящий через 20-50 мин. в характерный кристаллический осадок. Кристаллы в виде палочек и сростков из них, напоминают снопы и сфероиды. Кристаллы оптически активны (погасание косое, угол погасания 20-300, удлинение кристаллов положительное).

  6. С реактивами Марки и Фреде тизерцин дает синевато-красную окраску; окраска у других производных фенотиазина — от красной до фиолетовой

  7. С реактивом Манделина тизерцин дает красно-фиолетовую окраску; дипразин дает зеленую, переходящую в пурпурную окраску. Окраска у других производных фенотиазина — от красной до фиолетовой

Более надежный способ обнаружения производных фенотиазина в экстракте, а тем более для различения веществ друг от друга — обнаружение и разделение веществ с помощью хроматографии. Для этого на хроматографическую пластинку наносят каплю исследуемого раствора. Нанесенное пятно подсушивают на воздухе. Рядом наносят растворы известных препаратов, производных фенотиазина (“свидетели”) и вновь подсушивают пластинку. Затем пластинку вносят в камеру для хроматографии, насыщенную парами растворителя (смесь 25% раствора аммиака и этилового спирта в соотношении 1:1, либо 25% раствора аммиака, этилацетата и ацетона 4:90:45). После хроматографирования пластинку проявляют 50% раствором серной кислоты в этиловом спирте. Затем пластинку помещают на 3-5 мин в сушильный шкаф, нагретый до 1000С. Проявившееся пятна сравнивают с пятнами “свидетелей” или по справочным значениям Rf.

Обнаружить производные фенотиазина можно также по УФ- и ИК-спектрам. Например, раствор тизерцина в этиловом спирте имеет максимумы поглощения при длине волны 255 и 310 нм, а аминазин при 254-255 нм. Основной метаболит — сульфоксидное производное фенотиазина имеет максимумы поглощения при длине волны 238-240, 273, 298 и 340 нм. Тизерцин в растворе 0,1 н. соляной кислоты имеет максимум в области 251 и 302 нм. Дипразин, растворенный в 0,01 н. растворе соляной кислоты, имеет максимумы поглощения при 249 и 300 нм; растворенный в смеси воды и этилового спирта (1:1) — 252 и 301 нм. В ИК-области спектра основание тизерцина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 1587, 1460, 1269 и 1446 см-1; дипразин имеет пики при 1459, 1222 и 757 см-1.

Количественное определение производных фенотиазина и их метаболитов

Фотоколориметрический метод определения основан на реакции с концентрированной серной кислотой. Фотометрирование проводят при ?=508 нм в кювете 5,105; эталон сравнения — контроль реактивов. Расчет содержания препаратов производится по калибровочному графику.

Спектрофотометрический метод основан на количественной оценке поглощения растворов препаратов в ультрафиолетовой области. Ультрафиолетовый спектр снимается в диапазоне длин волн 220-400 нм на СФ-4, СФ-4а и др. при концентрации 10 мкг/мл в пересчете на основание.

По этим методикам обнаруживается 53-60% препарата, добавленного к органам. Граница обнаружения 0,2 мг, граница определения 0,5 мг препарата в 100 г органов.


© Рефератбанк, 2002 - 2017