Хромосомные заболевания

Министерство науки и образования Украины

Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина

РЕФЕРАТ

по психогенетике

на тему: « Хромосомные болезни»

Выполнила:

студентка I курса

группы ПС-12б

Ревенко О.Н.

Проверила:

преподаватель психогенетики

Л. А.

Харьков 2002

Введение

Благодаря значительным достижениям микробиоло­гии, биохимии и эпидемиологии в нашей стране значите­льно изменилась структура заболеваний населения. Лик­видированы или почти исчезли тяжелые инфекционные заболевания (оспа, чума, холера, трахома, полиомие­лит, малярия). Сведены к минимуму кишечные инфек­ции.

Улучшение благосостояния населения способствова­ло ликвидации авитаминозов, уменьшению детской смер­тности (хотя она у нас еще в некоторых регионах доста­точно велика), увеличению средней продолжительности жизни людей. Это привело к уменьшению удельного ве­са заболеваний, вызванных экзогенными факторами, и к увеличению относительного числа заболеваний, в основе которых лежит повреждение наследственного аппарата клеток, т. е. наследственных заболеваний. В последние годы установлено также, что в возникновении и течении многих ненаследственных заболеваний существенную роль играет наследственность. Возникло общее учение о болезни, названное генной патологией. Становится ясным, что дальнейшие успехи медицинской науки должны бази­роваться на внедрении тонких биохимических, иммунологических и генетических исследований.

Медицинская генетика обогатилась новыми высокоин­формативными методами исследования. Если в предыду­щие годы генетические исследования человека проводи­лись на основании изучения родословных, динамики от­дельных популяций, близнецов, то в настоящее время разработаны биохимические методы тонкого исследова­ния генов и хромосом, иммунологических свойств различ­ных клеток и тканей, на основании которых ряд наслед­ственных заболеваний можно диагностировать уже вну­триутробно. Раскрыта сущность ряда наследственных заболеваний народа, которых раньше не была известна. На основании этого разработаны методы патогенетичес­кой терапии ряда заболеваний, которые раньше счита­лись неизлечимыми. Формируется психотерапия, которая позволит уже и недалеком будущем дефектные гены за­менять нормальными и тем самым излечивать моноген­ные заболевания, т. с. наследственные болезни, вызван­ные поврежденном одного единственного гена. Медицин­ская генетика стала важнейшим разделом современной теоретической и практической медицины.

Учитывая вышеизложенное, каждому врачу и многим биологам необходимы знания законов наследственности человека, методов генетических исследований в антроно-генетике, достижений в области диагностики и лечения ряда заболеваний. Без знания наследственных заболева­ний невозможно себе представить современного врача. Знакомство с основными принципами генетики человека и медицинской генетики необходимо также многим вы­пускникам университетов, работающим в различных об­ластях биологии".

I. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомные наследственные заболевания — это группа болезней, которые обусловлены изменением количества хромосом или их структуры, видимыми в световой микроскоп. К ним относят изменение плоидности, например утроенный набор хромосом (Зn), или числа хромосом какой-либо одной пары (анеуплоидия) — моносомия или трисомия. Структурные изменения хромосом могут проявляться в виде отрыва части хромосомы (делеция), в виде перемещения одной части хромосомы на другую (транслокация), попорота хромосомы на 180° (инверсия), образования хромосомы из одного плеча (короткого или длинного) — так называемой изохромосомы.

При многих из указанных хромосомных изменений развивающиеся из зиготы эмбрион и плод нежизнеспо­собны. Эти изменения хромосом часто выявляются у абортусов (абортированные плоды), а также у новорож­денных, которые вскоре после рождения погибают.

Совместимыми с жизнью являются трисомия по от­дельным аутосомам и половым хромосомам, моносомия по половой Х-хромосомсе, а также относительно неболь­шие структурные изменения хромосом. Однако и при этих изменениях отмечается ряд дефектов в организме проявляющихся порою значительными уродствами.

Хромосомные болезни, строго говоря, не являются на­следственными в том смысле, что они не передаются по наследству. Кариотип родителей этих больных обычно нормальный, а аномальные хромосомные изменения обычно происходят в гаметах, из которых развивается больной организм. По, так как именно в хромосомах находится наследственная информация, то хромосомные болез­ни по механизму своего возникновения следует трактовать как наследственные, поскольку в их основе лежит нарушение аппарата наследственности.

Остановимся на наиболее часто встречающихся хро­мосомных заболеваниях. Для удобства изложения их можно разделить па заболевания, обусловленные изме­нением аутосом, и на заболевания, вызванные измене­нием половых хромосом (гоносомные хромосомные забо­левания).

I.1. АУТОСОМНЫЕ ХРОМОСОМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Болезнь Дауна. Наиболее часто встречающимся хро­мосомным заболеванием является болезнь Дауна, впер­вые описанная английским врачом Л. Дауном в 1866 г. В 1959 г. французский ученый И. Лежен обнаружил в кариотипе больных лишнюю 21-ю аутосому. В последую­щие годы другие ученые разных стран подтвердили этот факт. В дальнейшем показано, что болезнь Дауна может быть обусловлена не только трисомией 21-й хромосомы, но и транслокацией 21-й хромосомы на другие, чаще на 13-ю или 22-ю, а также мозаицизмом, когда одна часть клеток имеет нормальный кариотип (46 хромосом), адру-1ая—47. В настоящее время установлено, что трисомия при болезни Дауна наблюдается в 9-1 % случаев, транс­локация — в 4 %, мозаицизм — в 2 %.

Клиническая картина болезни Дауна, обусловленная трисомией или транслокацией, не различается. При син­дроме Дауна, вызванном мозаицизмом, симптомы заболевания выражены менее резко, чем при трисомии и транслокациях. Частота рождения детей с болезнью Дауна в настоящее время, по суммарным данным ряда авторов, составляет 1,15—5/1000.

Причины рождения детей с болезнью Дауна окончательно не выяснены. Предполагают, что причиной ее могут быть перенесенные матерью перед зачатием ифекционные заболевания (гепатит, токсоплазмоз и др.). Установлено также, что с увеличением возраста матери, опасность рождения ребенка с болезнью Дауна возрастает. Так, эмпирический риск рождения ребенка с болезнью Дауна матерью в 19 лет составляет 1: 1640, в возрасте 40—41 год—1:84, а после 45 лет—1:31"' (Г. И. Лазюк, 1979). Чаще всего причиной болезни Да­уна при трисомии является нарушение овогенеза у женщин. В последние годы благодаря флюоресцснтному анализу показано, что нерасхождение хромосом проис­ходит и при сперматогенезе, т. е. отец также может быть «виновным» в появлении трисомии и в возникновении болезни Дауна (в 20—25% случаев).

Особенно большой риск рождения ребенка с болезнью Дауна в семье, где отцу более 50 лет, а матери 40.

Клиника болезни хорошо изучена. Ей посвящен ряд монографий и множество научных статей отечественных и зарубежных авторов (Е. Ф. Давиденкова, 1965, 1966, 1973; Н. П. Бочков, 1978; Г. И. Лазюк, 1979. и др.).

В первые дни жизни ребенка диагностика болезни наи­более трудная. В старшем возрасте она диагностируется легче. Такие дети имеют некоторые общие морфологичес­кие черты. Они больше похожи один на другого, чем на своих родителей. Так, у больных наблюдаются характерные изменения со стороны лица и головы. У них круглая голова с уплощенным затылком, скошенным узким лбом, плоским лицом, косым «монголоидным» разрезом глаз­ных щелей, идущим внутрь и вниз, с эпикантом, толстыми губами, широким уплощенным языком с глубокой про­дольной бороздой. Ушные раковины уменьше­ны в вертикальном направлении, с приросшей мочкой.

У маленьких детей резко выражена мышечная гипотония, из-за чего в лежачем положении живот при­обретает форму «лягушечьего», отмечаются разболтан­ность суставов, «куриная» или «воронкообразная» грудь.

Характерное изменение конечностей: укорочение и расширение кистей и стоп (акромикрия). Из-за гипоплозии средней фаланги искривлен мизинец (клинодактилия). На нем заметна только одна сгибательная борозда. На ладони одна поперечная борозда (четырехпальцевая). Из-за укорочения ладони трирадиус Т смещен дистально и занимает положение трирадиусов Т’ или T’’,

поэтому угол atd увеличен и нередко бывает более 90°. В радуж­ной оболочке отмечаются белые очаги пятна Брушфильда», которые с возрастом становятся менее заметными. Рано развивается катаракта. Отмечаются неправильный рост зубов, высокое нёбо, румянец на щеках. Волосы на голове мягкие, редкие, прямые, с низкой границей роста на шее.

Отмечаются изменения со стороны внутренних орга­нов, особенно сердца, пищеварительного канала, в част­ности стеноз или атрезия 12-перстной кишки.

У больных наблюдается глубокая умственная отста­лость — от имбециальности до идиотии. Они послушны, повышенно внушаемы. Если письмо и чтение они еще могут освоить, то счет им, как правило, недоступен. При исследовании мозга погибших отмечается его недоразви­тость, плохая выраженность борозд и извилин, расшире­ние мозговых желудочков.

При удовлетворительном уходе такие больные могут, жить долго. Описаны случаи беременности родов у женщин, страдающих болезнью Дауна, обусловленной трисомией. Примерно у половины их детей развивалась болезнь Дауна.

Однако и при нормальном кариотипе ребенка, родив­шегося у больной женщины, у него наблюдается ряд от­клонений от нормы, так как такой плод внутриутробно развивается в организме матери с лишней 21-й хромосо­мой и, как следствие, с измененным белковым составом ее жидкостей в количественном и качественном отношении.

Кариотип родителей с болезнью Дауна, обусловленной трисомией 21-й хромосомы, как правило, нормаль­ный. При болезни Дауна, вызванной транслокацией, у «одного из родителей обычно отмечается транслокация 21-й хромосомы на одну из хромосом группы d пли на 22-ю хромосому. При этом частота рождения больных детей в данной семье может достигать 33 %.

Рассмотрим две пары хромосом— 13-ю и 21-ю. При транслокации одной из них хромосом будет не 4, а 3, так как одна из них фактически двойная 13²¹, 0, 13, 21. Генный материал хромосом здесь весь сохранен, поэтому у такого носителя транслокации фенотипических изменений может и не быть. Однако при гаметогенезе в одну гамету могут попасть две 21-х хромосомы, а в другую не попадет ни одной. Теоретически здесь можно ожидать образование гамет четырех видов: 13,21; 13^{21 ,} О; 13²¹,21; 13, 0.

При соединении таких гамет с нормальной гаметой, 13 и 21 можно ожидать четыре варианта зигот: 13, 21+13,21—нормальная зигота. 13²¹, 0+13, 21 —зигота с транслокацией, как и у одного из родителей. 13²¹, 21+13, 21 — зигота с лишней 21-й хромосомой, что клинически проявится болезнью Дауна. 13, 0+13, 21 —зигота нежизнеспособна.

Таким образом, при транслокации у одного из родителей можно ожидать, что в этой семье каждый третий родившийся ребенок может болеть болезнью Дауна. Поэтому в случае рождения ребенка с болезнью Дауна у молодой супружеской пары необходимо исследование кариотипа обоих супругов для выявления носителя транслокации, так как дальнейшее деторождение в такой семье не рекомендуется.

При болезни Дауна, обусловленной мозаицизмом, последний может быть обнаружен у одного из родителей, но мозаицизм может возникнуть и на ранних стадиях дробления зигот. В этом случае у носителя мозаицизма можно обнаружить некоторые элементы, характерные для болезни Дауна, акромикрию, микроцефалию, четырехпальцевую ладонную борозду и другие.

При дерматоглифическом исследовании родителей детей с болезнью Дауна выявлены некоторые фенотипические особенности (осевой трирадиус Т", петли на гипотенаре, радиальные петли на IV и V пальцах, аномальные ладонные борозды). Таким образом, лица с указанными особенностями дерматоглифики обладают повышенным риском родить детей с болезнью Дауна, а поэтому им нежелательны поздние беременности.

В литературе опубликовано несколько десятков слу­чаев родов у женщин с болезнью Дауна. 13 детей были здоровыми, а 7 унаследовали болезнь Дауна. Отцовство у мужчин с болезнью Дауна не описано. По-видимому, трисомия 21-й хромосомы у мужчин приводит к бесплодию.

Трисомий по другим аутосомам описано значительно меньше. Дети с трисомиями имеют значительные дефек­ты скелета и внутренних органов, они маложизнеспособны и погибают вскоре после рождения.

Более часто встречается трисомия по 13-й хромосоме, описанная в 1961 г. К. Патау. При синдроме Патау отме­чаются значительные дефекты строения черепа, микро­цефалия, низкий скошенный лоб, узкие глаза, запавшая переносица, гипотелоризм, низко расположенные ушные раковины, расщепление верхней губы и нёба, полидак­тилия, дефекты сердечно-сосудистой системы и других внутренних органов, недоразвитие переднего отдела моз­га. Дети погибают в первые 3 месяца после рождения.

Трисомия по 18-й хромосоме называется синдромом Эдвардса. Он чаще бывает у мальчиков. Как и при син­дроме Патау, у детей наблюдаются большие изменения со стороны черепа и скелета. Такие дети обычно рожда­ются переношенными, в асфиксии, с долихоцефалией, узким лбом, выступающим затылком, расщеплением нё­ба. Нижняя челюсть недоразвита, рот маленький, ушные раковины деформированы и низко расположены. Отме­чаются большие деформации пальцев рук, уплощение свода стопы, из-за чего стопа имеет форму качалки, паль­цы ног укорочены. Кожа очень подвижна, из-за чего об­разуются складки на шее и других частях тела. Глазные яблоки маленькие, выражены дефекты внутренних органов (сердца, пищеварительного канала), у мальчиков отмечены рипторхизм, а у девочек — гипертрофия кли­тора. Мальчики погибают вскоре после рождения, девоч­ки живут до года.

Трисомия по 22-и хромосоме. В литературе описано около 30 случаев болезни. Эти дети — глубокие олигофрены. У них выражены микроцефалия, клювовидиый нос низко расположенные ушные раковины, расщепление нёба, гипоспадия, гипотония мышц. Такие дети рожда­ются у родителей с нераспознанным мозанцизмом. Диа­гноз можно установить на основании исследования кариотипа.

I.2. ГОНОСОМНЫЕ ХРОМОСОМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Синдром Шерешевского — Тернера. Это заболевание впервые описано Н. А. Шерешевским в 1925 г., а затем в 1938 г.— Тернером. В. 1959 г. К. Форд установил, что у этих больных только одна Х-хромосома, кариотип их описывается формулой 45,ОХ. Это женщины низкого рос­та с половым инфантилизмом. У них аномальные поло­вые органы, узкое влагалище, недоразвиты матка и яич­ники, гипертрофирован клитор, скудное оволосение на лобке. Месячных не бывает или они однократны. Груд­ные железы отсутствуют. На их месте иногда определя­ются складки жира. Соски недоразвиты, ореолы втянуты, широко расставлены и не пигментированы. Ушные рако­вины деформированы, расположены низко, шея короткая, по ее бокам отмечается широкая кожная складка, идущая от сосцевидных отростков к надплечию. Волосы на шее растут низко. Нередко отмечается эпикант, а также микро- и ретрогнатия. Выявляется узкое и высокое твердое небо. Отмечаются изменения и со стороны конечностей: вальгусная позиция локтевых суставов, ши­рокие ладони, укорочен безымян­ный палец, укорочен и искривлен мизинец, деформированы и глу­боко посажены ногти, расширен угол аtd. На кончиках пальцев преобладают круговые узоры, из-за чего увеличен гребневый счет.

Отмечаются значительные из­менения со стороны внутренних органов: могут обнаруживаться каорктация аорты, стеноз легоч­ной артерии, незаращение меж­желудочной перегородки, подко­вообразная почка.

Со стороны нервной системы существенных изменений не от­мечается. Интеллект у них нарушен мало или вообще не страдает.

На рентгенограммах трубчатых костей отмечается за­держка окостенения, хотя рост таких женщин прекраща­ется в 15—18 лет, а слияния эпифизов и метафизов нет даже б 25-летнем возрасте. Определяются увеличение ме­диальных мыщелков бедренных костей и уменьшение большеберцовых, истончение латеральных концов клю­чицы, остеопороз костей, особенно метафизов трубчатых костей.

Однако не все из указанных симптомов бывают у одного и того же больного. У больных резко снижено выделение эстрогенов и повышена экскреция гонадотропина. При рождении ребенка не всегда можно установить

правильный диагноз. Нередко у них отмечаются лимфатический отек конечностей и избыток кожи на шее, которая потом превращается в кожную складку. Дети рожда­ются часто недоношенными, с малым ростом. Обычно диагноз устанавливается позже, когда наблюдается отставание девочки в росте и половой инфатилизм. Важ­ным для диагностики синдрома Шерешевского — Тернера является исследование полового хроматина в букальном эпителии. Его там не обнаруживается, что свидетельствует о моносомии по Х-хромосоме. Известно, что в клетках женского организма одна хромосома Х в интерфаз неактивная, она спирализоиана и образует половой хроматин, или тельце Барра, которое обнару­живается у ядерной оболочки. У мужчин полового хро­матина нет, так как у них одна Х-хромосома, которая функционально активна.

В отечественной литературе этот синдром описан Е. В. Большой и Е. М. Сельвинской в 1981 г. Авторы на­блюдали 11 больных, фенотипически похожих на боль­ных синдромом Шерешевского — Тернера, но кариотип их был нормальный. Среди них были как девочки, так и мальчики. У них отмечались задержка роста, характер­ные черты лица, широкая шея, низкая линия роста волос на шее, высокое нёбо, вальгусная установка суставов, различные пороки сердечно-сосудистой, мочеполовой системы и органа зрения, гиперхолестеринемия и гиперлипидеимия. В отличие от синдрома Шерешевского—Тернера, у них не было лимфатического отека лица и конечностей при рождении, а явления деменции выражены больше. Но основным отличием являлся нормальный кариотип (46, XX или 46, ХУ) и удовлетворительное развитие половых органов. У девочек наблюдались менструации, хотя наступали они с опозданием. Они могли быть матерями, а мальчики были фертильны и могли стать отцами. Склонность к синдрому Нунана наследуется, од­нако тип наследования окончательно не установлен. Есть указания на то, что он наследуется аутосомно-доминантно, или доминантно, сцепленно с Х-хромосомой.

Синдром полисемии по Х-хромосоме у женщин. При кариотипе 47,ХХХ фенотипических изменений может и не быть, так как здесь две Х-хромосомы сперализованы и представляют собой половой хроматин. У них может на­блюдаться умственная отсталость. Такие женщины могут иметь здоровое потомство, так как половина их гамет несет нормальный набор хромосом. Описаны случаи с 4 и 5 хромосомами. Чем больше Х-хромосом, тем более выражен дефект умственного развития, а также изменения фенотипа и половой инфантилизм. Такие женщины высокого роста, со значительными изменениями скелета, искривлением позвоночника, депигментированными пят­нами и др. Чем больше Х-хромосом в кариотипе, тем' меньше гребневый счет, так как у них преобладают дуговые узоры на кончиках пальцев. При кариотипе 48,ХХХХ дети маложизнеспособны и обычно рано умирают.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Так, генетика очень важна для решения многих медицинских вопросов, связанных прежде всего с различными наследственными болезнями нервной системы (эпилеп­сия, шизофрения), эндокринной системы (кретинизм), крови (гемофилия, некоторые анемии), хромосомных болезней а также существованием целого ряда тя­желых дефектов в строении человека: короткопалость, мышечная ат­рофия и другие. Генетика - сравнительно молодая наука. Но перед ней стоят очень серьезные для человека проблемы. С помощью новейших цитологических методов, цитогенетических в частности, производят широкие исследования гене­тических причин различного рода заболеваний, благодаря чему су­ществует новый раздел медицины - медицинская цитогенетика. Хромосомы человека обнаруживают постоянный в те­чение многих поколений уровень индиви­дуальной изменчивости, известной также под названием гетероморфизма. Каждый человек ответственен за наследственное благополучие своих детей, при этом важным фактором является его био­логическое образование, так как знания в области аномалии, физи­ологии, генетики предостерегут человека от совершения ошибок.

Список используемой литературы:

1. Бердяшев Г.Д., Криворучко И.Ф. Медицинское человека. Изд-во «Выща школа». Киев, 1990

2. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. 3-й том. М.:Мир, 1990