Вход

Современные представления о медиаторах лихорадки и их роль в патологии

Реферат по медицине и здоровью
Дата добавления: 27 февраля 2007
Язык реферата: Русский
Word, rtf, 118 кб (архив zip, 20 кб)
Реферат можно скачать бесплатно
Скачать
Данная работа не подходит - план Б:
Создаете заказ
Выбираете исполнителя
Готовый результат
Исполнители предлагают свои условия
Автор работает
Заказать
Не подходит данная работа?
Вы можете заказать написание любой учебной работы на любую тему.
Заказать новую работу

Современные представления о медиаторах лихорадки и их роль в патологии

Любое повреждение, независимо от его природы, вызывает комплекс защитно-приспособительных реакций, в состав которых входит лихорадка. Уже вскоре после открытия в 1940 г. лейкоцитарного эндогенного пирогена была установлена его связь с разнообразными изменениями в организме. А когда начали появляться сообщения о лимфоцит - активирующем факторе (ЛАФ), продуцируемом клетками моноцитарно - макро - фагальной системы, изучение физико-химических свойств этого фактора показало, что он во многом напоминает эндогенный пироген. Детальное изучение и расшифровка молекулярной структуры ЛАФ, эндогенного пирогена, а также и других лейкоцитарных факторов (лейкоцитарного эндогенного фактора, мононуклеарно - клеточного фактора, катаболина) позволило Международному комитету экспертов по лимфокинам (1979 г.) переименовать данную группу биологически активных молекул в интерлейкин 1 (ИЛ 1 ). Принятию данного решения способствовало и клонирование путем генной инженерии участков гена, кодирующего синтез ИЛ 1 и подтверждение разнообразных свойств рекомбинантного ИЛ 1 . Но работы по идентификации ИЛ 1 и других факторов ведутся и по сей день и в качестве стимуляторов использованы самые разнообразные факторы органической и неорганической природы. Наиболее активными стимуляторами являются: липополисахариды из Е. Со1i, пирогенал, продигиозан с анальгином. Большая стимулирующая активность в - в органической природы, имеющих свое происхождение из различных микроорганизмов подтверждает положение о том, что ИЛ 1 является одним из самых древних в эволюционном плане факторов, обеспечивающих эффективную защиту организма в ответ на проникновение разнообразных инфекционных факторов. С другой стороны детальное изучение на самых разнообразных модельных системах in vivo, так и in vitro: - у больных с бактериальной инфекцией, с повреждениями (ожоги, травмы и пр.) или с хроническими воспалительными процессии - подтвердило множественность биологических эффектов ИЛ 1 . Все они хорошо увязываются в картину острофазных реакций организма, заключающихся в потере аппетита, заторможенности, сонливости, лихорадке, миалгии, артралгии и возрастании в сыворотке острофазных белков, синтезируемых печенью (сывороточный амилоид А, С - реактивный белок, компоненты комплемента и т.д.) Поскольку все вышеописанное является физиологическим ответом на различные стрессорные воздействия, то, по-видимому, стресс можно представить как генерализованную системную реакцию организма при попадании в циркуляторное русло большого количества ИЛ 1 .Поэтому ИЛ 1 - это центральная молекула при ответе организма на любые повреждающие воздействия.

1. Молекулярная структура ИЛ 1 . Это полипептид, состоящий из 156-270 аминокислот, с молекулярной массой 12-30 к Д, который способен агрегироваться в более крупные комплексы и ассоциироваться с белком (альбумином), а также переходить из высокомолекулярного в низкомолекулярное состояние не теряя при этом своей активности. Так из мочи выделены ИЛ 1 - подобные вещества с молекулярной массой 2-4 к Д, обладающие почти полной биологической активностью, присущей ИЛ 1 . ИЛ 1 существует в 2-х формах: в молекуле a ИЛ 1 имеется 1 цистеиновый остаток, а в b ИЛ 1 - два, что делает его более чувствительным к окислению. Действие ИЛ 1 не ограничено ни антигенами гистосовместимости, ни видовым барьером.

2. Биологическое действие ИЛ 1 . При повреждении или воздействии антигенного стимула происходит активация прежде всего клеток моноцитарно-макрофагальной системы - моноцитов, а так же перитонеальные макрофаги, зрелые макрофаги костного мозга. При этом способность к продукции ИЛ 1 возрастает с увеличением размера и степени зрелости макрофага. Далее в процесс продукции ИЛ 1 вовлекаются и многие другие клетки (В -лимфоциты, нейтрофилы, эндотелиальные клетки, фибробласты, ЕКК, клетки нейроглии), но эта способность приобретается только после первичной их активации ИЛ 1 Процесс синтеза ИЛ 1 представляет собой активный процесс, требующий синтеза м РНК и белка de novo. Так показано, что через 2 часа после стимуляции продуцентов ИЛ 1 появляется специфическая м РНК, а к 3 часам - начинает секретироваться и сам ИЛ 1 . При этом существует крупномолекулярный пептидный предшественник, проявляющий все биологические свойства ИЛ 1 .

В процессе развития воспалительного процесса ИЛ 1 организует как местные так и общие его проявления. Активированный антигеном макрофаг, помимо представления его покоящихся Т-хелперам, начинает выработку ИЛ 1 . При этом ИЛ 1 вызывает экспрессию на поверхностной мембране Т-клетки рецепторов для ИЛ 2 , который затем уже сам поддерживает этот процесс (аутокринный эффект), и начинает продуцировать ИЛ 2 , необходимый для дальнейшего деления этих клеток и их дифференцировки. Таким образом, понятен факт усиления активности Т-хелперов при повышении температуры тела. Кроме преимущественного влияния на хелперные Т-клетки, ИЛ 1 подавляет Т - супрессоры, т.е. поддерживает баланс между ними. Необходимо отметить, что наибольший эффект ИЛ 1 проявляет при воздействии на тимоциты и по сему данное свойство лежит в основе самого распространенного биотеста определения активности ИЛ 1 .

В - лимфоциты так же имеют свои специализированные, ростовые и дифференцированные факторы (ИЛ 4 , 5 , 6 ), но как и Т-клетки нуждаются на инициальной фазе активации в ИЛ 1 . ИЛ 1 способствует как пролиферации, так и дифференцировке В - клеток. При этом ИЛ 1 индуцирует на поверхности мембранные иммуноглобулиновые рецепторы, а затем способствует и синтезу Ig M. В отношении В - лимфоцитов ИЛ 1 наиболее активно выступает в содружестве с интерлейкином НР 1 происходящим из Т-клеток.

Лимфоциты, представляющие первую линию защиты организма от чужеродных агентов, от трансформированных собственных клеток (злокачественный рост), а так же участвующих в элиминации стареющих клеток - ЕКК, - так же подвержены регуляторным воздействиям ИЛ 1 . При этом ИЛ 1 может как стимулировать основной регулятор активности ЕКК - интерферон (a , b и g -формы), так и оказывать прямое стимулирующее действие, но сочетанное действие дает максимальный эффект. Активированные ЕКК могут и сами выступать продуцентами ИЛ 1 . Следует, однако, заметить, что повышение температуры снижает эффект ИЛ 1 в отношении ЕКК.

Макрофаги участвующие в презентации антигена лимфоцитами не только обеспечивают " процессинг " его, и активируют Т и В -лимфоциты, но и поддерживают продукцию ИЛ 1 (аутокринный эффект), вызывая экспрессию своих собственных генов и активируя синтез м РНК. Это доказано с помощью рекомбинантных и ИЛ 1 и подтверждено при радиоиммунологическом определении b ИЛ 1 в мононуклеарных клетках человека (основная форма ИЛ 1 у человека).

Обладая свойствами хемоаттрактанта, ИЛ 1 , продукция которого начинается как первичная реакция организма в ответ на любое повреждение, инфицирование или иммунизацию, способствует выраженному накоплению в этих участках организма фагоцитов - полинуклеаров и мононуклеаров, что может отграничить очаг от здоровых тканей. При начавшейся генерализации патологического процесса ИЛ 1 значительно повышает их количество. Нейтрофилия со сдвигом влево объясняется способностью ИЛ 1 стимулировать выход юных форм нейтрофилов из костного мозга в кровь. Активированные нейтрофилы под влиянием ИЛ 1 высвобождают гранулы, содержащие ферменты и специфически связывающие белки. Этот процесс происходит с участием как внеклеточного, так и внутриклеточного Са ++ . Кроме этого существуют данные в пользу участия в экзоцитозе метаболитов арахидоновой кислоты, особенно продукты липоксигеназного пути метаболизма. Активированные нейтрофилы способны так же и к синтезу ИЛ 1 , что обеспечивает регуляцию собственной активности. Под влиянием ИЛ 1 нейтрофилы продуцируют тромбоксан.

Действие ИЛ 1 на эндотелиальные клетки может рассматриваться как один из ключевых моментов воспалительных реакций. При действии ИЛ 1 на эндотелиальные клетки берет свое начало и именно от влияния ИЛ 1 на эндотелиальные клетки зависит распространение процесса. ИЛ 1 вызывает синтез эндотелиальными клетками простагландинов I 2 и Е 2 , обладающих вазадилятаторными свойствами. Кроме этого ИЛ 1 , изменяя поверхностные мембранные свойства эндотелиальных клеток, повышает адгезивную активность и способствует тем самым краевому стоянию нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов. Этот эффект усиливается и выделяемым самими эндотелиальными клетками ИЛ 1 . Далее под влиянием ИЛ 1 происходит повышение прокоагуляционной активности у эндотелиальных клеток, активация VII фактора и тромбина, увеличение продукции ингибитора активатора плазминогена, что способствует свертыванию крови. Высвобождающийся из нейтрофилов тромбоксан так же способствует тромбообразованию через агрегацию тромбоцитов. В целом, эффекты ИЛ 1 на эндотелий представляют собой хорошо скоординированное действие организма в плане локализации воспалительного процесса, а в случае его хронизации, опосредуемые ИЛ 1 эффекторные механизмы могут поддерживать патологические изменения чаще всего в форме васкулитоподобных состояний.

Обеспечение протекания местных изменений при повреждении происходит и за счет активации ИЛ 1 функции гепатоцитов. На уровне м РНК ИЛ 1 активирует синтез сывороточного амилоида А, С - реактивного белка (увеличение в 100-1000 раз), С 3 компонента комплемента a 1 - антихимотрипсина, a -кислого гликопротеина, церуллоплазмина, гаптоглобулина, фибриногена. Кроме этого ИЛ 1 включает еще один механизм защиты от инфекта. Связывание необходимых для жизнедеятельности микроорганизмов сывороточных ионов железа, меди и цинка металлопротеинами увеличивается за счет активации их синтеза под действием ИЛ 1 . Такая же защита возможна и от опухолевых клеток. Следует иметь в виду и еще одну сферу метаболических влияний на гепатоциты: ИЛ 1 увеличивает период полураспада лекарственных веществ.

Кроме изменения синтетических функций ИЛ 1 способен влиять и на процессы катаболизма, что и определило в свое время его название - катаболин. ИЛ 1 способен вызывать разрушение соединительно - тканных элементов, но одновременно происходит и активация процессов пролиферации и дифференцировки фибробластов за счет увеличения секреции коллагеназы. Т.е. обеспечивается более быстрое заживление ран. Фибробласты, активированные ИЛ 1 , продуцируют ПГЕ 2 , что определяет развитие таких компонентов острофазных реакций как артралгии и миалгии.

Одно из наиболее известных свойств ИЛ 1 - повышение температуры, зависит от влияния его на нервные клетки. Существует две точки зрения: ИЛ 1 может проникать в мозг через циркумвентрикулярные органы, лишенные гематоэнцефалического барьера, либо синтезируется в самих нервных клетках - астроцитах или микроглиальных клетках. В последних работах показано, что при введении пирогенала в сосудах мозга происходит краевое стояние нейтрофилов и моноцитов к эндотелию терминальных сосудов и при этом моноциты проникают в межэндотелиоцитарные контакты капилляра. При этом моноциты и эндотелиальные клетки выделяют ИЛ 1 и микроглия преобразуется в макрофаги. Происходит увеличение ядра, цитоплазмы, активируются органеллы. Аналогичные изменения происходят и с перицитами, астроглией, при этом ее отростки врастают в цитоплазму прилегающих нейронов. В синаптическом аппарате нейронов наблюдается увеличение функционального напряжения: синаптические пузырьки образуют конгломераты, сливаются с синаптических мембран, тем самым увеличивая протяженность синаптического контакта. Активированные астроциты и клетки микроглии сами начинают синтезировать ИЛ 1 . Существует мнение, что ИЛ 1 сам непосредственно не влияет на центр терморегуляции, а возможно посредником выступают другие факторы. Наиболее вероятным является простагландин Е 1 или Е 2 . Доказательством этому является обнаружение ПГ в оттекающем ликворе, повышение температуры под действием ПГ, введенных в кроваток мозга или в гипоталамическую зону, подавление температуры ингибиторами циклооксигеназы и пр. Существует точка зрения, что ИЛ 1 воздействует на систему опиоидных пептидов. Так при введении ИЛ 1 и эндотоксина обнаружено увеличение концентрации b - эндорфина в сыворотке крови и в спинномозговой жидкости и сами опиоидные пептиды способны повышать температуру при введении их в различные отделы мозга. Видимо ИЛ 1 конкурирует с рецепторами за опиоидные пептиды. Следует отметит, что влиянием ИЛ 1 на нервную систему объясняется еще одно из острофазных проявлений повреждения - медленный сон (сонливость).

3. Регуляция выработки и действия ИЛ 1 . В процессе выработки ИЛ 1 моноциты продуцируют и факторы, регулирующие этот процесс. В противовес аутокринному эффекту в отношении самого ИЛ 1 существует система арахидонового каскада: продукты циклогеназного пути окисления (ПГЕ 2 ) подавляют продукцию этого монокина, предотвращая избыточное его накопление, в то время как метаболиты липогеназного пути (лейкотриены В 4 и С 4 ) активируют процесс его образования. Одним из факторов, поддерживающих продукцию ИЛ 1 является макрофаг - активирующий фактор, вырабатываемый стимулированным Т-лимфоцитом. Возникающая при этом экспрессия рецепторов подавляется большим количеством ИЛ 1 . Это имеет и значение с точки зрения регуляции ИКС-возврат к исходному состоянию и обеспечение возможности реагирования на новый антигенный стимул. При воздействии на нервную систему ИЛ 1 формирует еще два канала регуляции своей активности. ИЛ 1 посредством ПГЕ 2 влияет на гипоталамус и стимулирует выработку АКТГ и, соответственно, глюкокортикоидов, которые, стабилизируя мембраны моноцитов, препятствуют выбросу внутриклеточного ИЛ 1 . Так при глюкокортикоидной терапии снижается уровень ИЛ 1 и исчезают лабораторные признаки острофазной реакции. Установлено, что некоторые из проявляемых ИЛ 1 биологических активностей могут регулироваться нейропетидами, в частности - меланоцит - стимулирующим гормоном. Подавляются все эффекты ИЛ 1 кроме митогенного в отношении Т -клеточных линий. В моче лихорадящих больных обнаружен белок-ингибитор ИЛ 1 с молекулярной массой 20 к Д. Так же из мочи но беременных выделен белок - уромедулин с МВ 65кД. Он имеет структурное сходство с рецепторами для ИЛ 1 , что позволяет рассматривать его как циркулирующую иммунорегуляторную форму рецептора для ИЛ 1 . Уромедулин связывается с ИЛ 1 и с высокой активностью блокирует способность ИЛ 1 активировать лимфоциты. С уромедулином связывают уменьшение активности ревматоидного артрита при беременности.

4. Роль ИЛ 1 в патологии. В процессе изучения свойств ИЛ 1 накопился большой материал о роли его и в патологии. Учитывая значение ИЛ 1 для стимуляции ИКС, выделяют интерлейкинзависимые формы иммуннодефицитных состояний. В пролиферативном ответе Т-клеток выделяют 4 этапа за каждый из которых отвечает самостоятельный ген: 1 - продукция ИЛ 1 ; 2 - отвечаемость клеток - мишеней на ИЛ 1 ; 3 - продукция ИЛ 2 ; 4 -отвечаемость клеток-мишеней на ИЛ 2 . Выявление генов, ответственных за продукцию ИЛ 1 и ИЛ 2 и рецептора для ИЛ 2 (2,4,10 хромосомы) и получение рекомбинантных ИЛ 1 и ИЛ 2 позволило выявить 4 варианта ИДС, связанных с интерлейкинами: комбинированная форма ИЛ 1-2 со снижением их продукции (офтальмогерпес, лимфогранулематоз), снижение продукции одного их них (рак молочной железы, системная красная волчанка, хронический бронхит), уменьшение отвечаемости (болезнь Дауна, семейная гиперлипидемия), увеличение продукции ИЛ 1 (псориаз, ревматоидный и травматический артрит, хронический холецистит и др.). К настоящему времени достаточно изучена роль ИЛ 1 в воспалительных заболеваниях суставов. Синовиоциты и дендритные клетки продуцируют ИЛ 1 и даже в большей степени, чем моноциты тех же больных. Вообще ИЛ 1 в суставе действует на фибробласты, синовиоциты, хондроциты, дендритные клетки, а так же и на пришедшие туда Т и В лимфоциты. Вырабатываемые Ig M ревматоидные факторы стимулируют выработку ИЛ 1 мононуклеарами, что обуславливает порочный круг накопления его. Фибробластами, синовиоцитами, хондроцитами усиленно продуцируются ПГЕ 2 , гиалуроновая кислота, коллагеназа, гликозоаминогликан и другие факторы, а остеокластами - остеокластического фактора, высвобождающего Са ++ из костной ткани. Все это ведет в конечном итоге к деминерализации кости и деградации протеогликана хряща. В костной ткани чувствительность клеток к ИЛ 1 не одинакова и наиболее чувствительные фибробласты избирательно пролиферируют. что имеет значение при воспалении, репарации и неопластическом росте. (аналогично - в коже) Кристаллы уратов будучи стимуляторами продукции ИЛ 1 , вызывают развитие подагрического артрита по тем же механизмам. Возвращаясь к роли ИЛ 1 в деятельности ИКС, необходимо напомнить, что ИЛ 1 способен регулировать соотношение Т-хелперов и Т -супрессоров. Так видимо, одной из причин недостаточности супрессорных лимфоцитов является недостаточность ИЛ 1 (болезнь Ходжкина, туберкулез, опухоли и т.п.).

5. Возможности коррекции ИЛ -зависимой патологии. По принципу обратной связи - подавление лимфоцитзависимого эффекта ИЛ 1 циклоспорином, глюкокортикоидами, ПГ. Подавление выработки ПГ как посредника ИЛ 1 - нестероидные ингибиторы циклооксигеназы (лихорадка, миалгии, артралгии). Уменьшение выработки ИЛ 1 на уровне макрофагов - Д -пеницилламин, соли золота и др. (ревматоидный артрит). Стимуляция выработки ИЛ 1 для подавления Т - супрессоры. (болезнь Ходжкина, опухоли, туберкулез, системная красная волчанка). Заместительная терапия рекомбинантным ИЛ 1 . Применение моноклональных антител с целью подавления ИЛ 1 (и для определения количества). Экстракорпоральная гемосорбция - низкая молекулярная масса, высокая гидрофобность должны обеспечить связывание сорбентом. Требуется дальнейшее подтверждение возможностей метода.


© Рефератбанк, 2002 - 2017