Противосудорожные препараты

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ

УКРАИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ХИМИКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра ХТОР

КУРСОВОЙ ПРОЕКТ

НА ТЕМУ:

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

Днепропетровск

2006

ОГЛАВЛЕНИЕ

Противосудорожные лекарственные вещества – это лекарственные вещества, которые уменьшают возбудимость двигательных зон центральной нервной системы и предупреждают, облегчают или значительно уменьшают частоту возникновения эпилептических припадков, не нарушая сознания и трудоспособности больных.

Противосудорожные препараты применяют для лечения эпилепсии – хронического заболевания, что обусловлено поражением головного мозга и довольно распространено среди людей разного возраста (примерно 0,5% всего населения земного шара страдает этим недугом).

Для жизни эпилепсия большой опасности не представляет, однако пагубное влияние ее на качество жизни больного повышается по мере роста сложности и технической оснащенности жизни общества (опасность вождения автомобиля, управления механизмами). В то же время накопленный опыт свидетельствует о том, что благодаря коррекции доз противосудорожных средств по концентрации их в плазме лечение эпилепсии может стать более безопасным и более эффективным. Таким образом, в настоящее время опасность эпилепсии для больного возрастает, а лечение при этом зачастую может быть более эффективным и безопасным.

В идеальных условиях лечение должно устранят причину ,заболевания, при котором оно назначается, и восстанавливать нарушенную функцию. При эпилепсии устранить первичную причину болезни обычно нельзя. Этой причиной часто является генетическая предрасположенность или патологический процесс, который прекратил прогрессировать задолго до появления эпилепсии. Однако этот патологический процесс вызывает предрасположенность к «случайным, избыточным и патологическим разрядам» в поврежденном участке мозга. Так, гипоксия в родах, вызвавшая повреждение височной доли, спустя многие годы в подростковом возрасте может привести к развитию височной эпилепсии. В данном случае повреждение исправить уже нельзя, и лечение эпилепсии обычно направляется на восстановление нормальной возбудимости эпилентогенного участка мозга. Для этого проводится постоянное медикаментозное угнетение патологической электрохимической активности в эпилептогенной зоне. Если удается подавить эту активность па достаточно долгое время, то при отмене лекарств она может и не рецидивировать. Таким образом, можно достичь излечения эпилепсии. Медикаментозное лечение наряду с психологическими и социальными мероприятиями является основным способом противоэпилепсической терапии.

Для достижения надежного терапевтического эффекта противосудорожные препараты назначают систематически, на протяжении длительного времени (месяцами или даже годами). Заканчивать курс лечения противосудорожными препаратами необходимо постепенно уменьшая дозы препарата, иначе возможно ухудшение состояния и возникновение эпилептического состояния .

Общие положения

Эпилепсия – заболевание головного мозга с периодическими судорожными припадками с потерей сознания (большие припадки—grand mal). При эпилепсии - судороги клинические. Судороги клинические представляют собой попеременное сокращение сгибателей и разгибателей. Они возникают в результате возбуждения среднего мозга и промежуточного мозга, а также при чрезмерном звуковом раздражении слуха или поражении электрическим током. При этом изо рта выделяется окрашенная кровью пенистая слюна вследствие того, что судорожными сокращениями челюстей прикусывается язык. Во время внезапного припадка лекарственные средства не применяют, а больному создают покой путем укладывания его на мягкую кушетку и подстилку, чтобы уберечь его голову и тело от ушибов во время судорог. В рот вкладывают мягкий валик для защиты языка от укусов. Иногда бывает лишь несколько припадков за всю жизнь. В других случаях эпилепсия проявляется малыми припадками (petit mal). Они протекают с кратковременной потерей сознания без судорог и окружающими могут быть не замечены.

Этиотропных средств лечения эпилепсии еще не существует. Применяемые патогенетические средства, (уменьшающие процессы возбуждения и усиливающие процессы торможения) достаточно эффективны для поддержания обычного рабочего состояния человека и предупреждения появления судорожных припадков.

Периодические эпилептические припадки возникают вследствие сильного возбуждения эпилептогенного очага в головном мозге. Противоэпилептические средства можно назвать средствами регуляторного типа действия. Они препятствуют возникновению очага повышенного возбуждения, а также тормозят иррадиацию избыточного возбуждения по головному мозгу. Они в средних дозах не нарушают психической и нервной деятельности. Принимают их длительно. При смене одного средства на другое сохраняют непрерывность назначения.

Противосудорожные препараты – лекарственные вещества, используемые для купирования судорог любого происхождения:

–врожденные аномалии мозга;

–внутриутробные инфекции (токсикозы, сифилис, герпес);

–хромосомные синдромы;

–наследственные дефекты обмена веществ;

–наследственные нейрокожные синдромы (туберозный склероз);

–нейроинфекции (менингиты, энцефалиты, менингоэнцефалиты);

–общие инфекционные заболевания (грипп, пневмония, сепсис);

–поствакцинальные судорожные состояния;

–черепно-мозговая травма;

–метаболические нарушения: гипогликемия, гипокальцемия;

–токсическое воздействие на центральную нервную систему – острые отравления углекислым газом, ядовитыми грибами;

–сосудистые заболевания центральной нервной системы;

–опухоли мозга

Этим термином в основном обозначают противоэпилептические средства. Противосудорожными свойствами обладают химические соединения разной структуры, различающиеся также по механизму действия на центральную нервную систему. Все противосудорожные препараты условно делят на 2 группы: неизбирательно и избирательно угнетающие судорожную активность. К первой группе относят средства для наркоза, снотворные средства и магния сульфат, ко второй – противоэпилептические средства и некоторые транквилизаторы.

Противосудорожные препараты неизбирательного действия угнетают активность многих отделов центральной нервной системы за счет нарушения в них синоптической передачи, и вследствие этого купируют судороги. Наиболее выраженный эффект достигается при применении таких противосудорожных препаратов в дозах, вызывающих утрату сознания. Препараты данной группы используют эпизодически при необходимости срочного купирования судорог.

Противосудорожные препараты избирательного действия не вызывают выраженного и распространенного угнетения центральной нервной системы. Они достаточно селективно вмешиваются в механизмы развития судорожного процесса. Наиболее типичными противосудорожными препаратами данной группы являются противоэпилептические препараты, которые используются при различных формах эпилепсии (больших и малых припадках, психомоторных эквивалентах).

Кроме противосудорожных препаратов для противосудорожной терапии могут быть использованы такие курареподобные вещества, которые применяют главным образом для купирования судорог при столбняке и отравлениях судорожными ядами.

Для профилактики эпилептических припадков длительно применяют фенобарбитал в малых дозах, которые не вызывают сонливости и не препятствуют умственной профессиональной деятельности.

Некоторые противоэпилептические средства по химической структуре близки к фенобарбиталу, например гексамидин.

Противосудорожное действие фенобарбитала и гексамидина обусловлено фенильным радикалом, но противоэпилептический эффект гексамидина в отличие от фенобарбитала не сопровождается выраженным снотворным действием. Гексамидин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; однократная доза его выделяется почками за сутки на 60-80,%, поэтому имеется умеренная степень кумулирования его в организме, что не является препятствием к его курсовому назначению при уменьшении обычной разовой дозы.

Бензонал отличается от фенобарбитала наличием остатка бензойной кислоты в положении N₁.

Дифенин содержит два фенильных радикала и оказывает меньшее снотворное действие, чем фенобарбитал. Дифенин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; выраженной кумуляции не наблюдается.

Для профилактики больших припадков эпилепсии применяют также амид 3-хлорпропионовой кислоты - хлоракон.

Противосудорожным свойством обладает мидокалм, полученный венгерскими учеными в химическом классе -амино-кетонов. Он не оказывает снотворного действия и не тормозит восприятие, но препятствует развитию возбуждения в двигательных подкорковых зонах. Мидокалм угнетает передачу возбуждения во вставочных нейронах спинного мозга и ретикулярной формации ствола мозга. В связи с этим его применяют при различных заболеваниях, сопровождающихся повышением тонуса скелетной мускулатуры.

Карбамазепин, появившийся вначале под названием тегретол, применяют при больших припадках эпилепсии. Он оказался также эффективным при невралгии тройничного нерва. Эффективен при профилактике больших припадков транквилизатор – сибазон (диазепам).

Все указанные выше препараты неэффективны при приступах малой эпилепсии.

При малых формах эпилепсии применяют триметин и предложенный в последнее время близкий к нему, но менее токсичный этосуксимид.

При больших и малых припадках эффективна вальпроевая кислота.

Противоэпилептические средства часто применяют комбинированно (одновременно или последовательно). Во многих случаях лечение начинают с применения фенобарбитала, бромидов, а затем добавляют другие препараты или переходят на применение только других препаратов. При этом переход от одного противосудорожного средства к другому должен происходить постепенно, с уменьшением дозы ранее применявшегося препарата и нарастающим увеличением дозы нового. Это необходимо для сохранения преемственности торможения, вызываемого постепенно новым препаратом. Менять препараты заставляет необходимость, так как при длительном применении развивается привыкание к ним. Курсы лечения продолжительные – 4-6 месяцев, затем их вновь повторяют или после них постоянно принимают малые дозы противоэпилептических средств. Полная отмена любого препарата должна производиться путем постепенного снижения его дозы.

Иногда наблюдается тяжелая форма эпилепсии с возникающими один за другим приступами, в интервалах между которыми больной не приходит в сознание. Это так называемый эпилептический статус (status epilepticus). Во время этого угрожающего жизни состояния в вену вводят сибазон (диазепам) или применяют средства для наркоза - гексенал и тиопентал-натрия внутривенно .

История вопроса

Противосудорожные препараты – производные гидантоина

Многие соединения, структура которых включает в себя гетероциклическое гидинтионовое кольцо, обладают противосудорожной активностью. Этот класс веществ был открыт Baeyer в 1861 г. Химическое строение и применение этих веществ были описаны Ware в 1950 г. По многим причинам, в основном из-за токсичности и относительной неэффективности, только некоторые гидантионовые производные нашли применение в клинической практике. Среди них наиболее широко используется фенитион.

Фенитоин

Фенитоин (дифенил-гидантоин) синтезирован Biltz в 1908 г. По сведениям Gruhzit (1939), его вначале изучали в качестве возможного снотворного. Противосудорожное действие фенитоина было открыто Menit и Putnam (1938). С тех пор фенитоин широко применяют в клинической практике для лечения всех типов эпилепсии, исключая типичные абсансы и миоклонические судороги.

Карбамазепин

Это производное дибензазепина, сходное по своей структуре с антидепрессантом имипрамином, было синтезировано Schindler в 1953 г. В качестве противосудорожного средства препарат начали применять в начале 60-х годов, а вскоре после этого его стали считать средством выбора при лечении болезненного тика.

Барбитураты и близкие по химической структуре противосудорожные средства

Многие барбитураты обладают противосудорожной активностью, хотя некоторые из них способны провоцировать судороги. Однако выраженные седативные свойства препаратов этой группы препятствуют использованию большинства из них для длительной противосудорожной терапии человека. По крайней мере, у трех производных барбитуровой кислоты седативные свойства по сравнению с противосудорожным действием выражены настолько мало, что позволяют использовать эти вещества на протяжении ряда лет при лечении эпилепсии. К этим препаратам относятся: фенобарбитал, метилфенобарбитон и примидон.

Фенобарбитал

Фенобарбитал был внедрен в терапевтическую практику в качестве противосудорожного средства Hauptmann (1912). Его широко используют уже более 65 лет. Препарат эффективен при всех видах эпилепсии, исключая типичные абсансы. Многие годы фенобарбитал широко назначают в качестве седативного средства и малого транквилизатора, хотя для этих целей в настоящее время существуют более эффективные и менее токсичные препараты.

Сукцинимиды

Некоторые производные сукцинимида используют в лечении аб-сансов, малых припадков и некоторых других форм эпилепсии. Эти препараты были внедрены в практику Zimmermann (1951, 1956), Zimmermann, Burgemeister (1958). Один из препаратов этой группы -этосуксимид является в настоящее время средством выбора при лечении эпилепсии, протекающей в виде абсансов. Фенсуксимид и метсуксимид используются в клинике более ограниченно, поэтому они исследовались в меньшем объеме, чем наиболее эффективное средство данной группы – этосуксимид

Оксазолидиндионы

С момента внедрения в клинику троксидона [Lennox, 1945] противосудорожные препараты группы оксазолидиндионов используют при лечении припадков типа абсансов уже более 25 лет. В настоящее время значение этой группы препаратов уменьшилось из-за разработки новых, более эффективных и менее токсических препаратов.

Бензодиазепиновые противосудорожные средства

Различные производные бензодиазепина используются в клинике сравнительно недавно. Однако некоторые вещества этой группы завоевали большую популярность в качестве малых транквилизаторов. Многие из бензодиазепипов обладают ценными противосудорожными свойствами. Парентеральное введение диазепама используется как один из лучших методов лечения эпилептического статуса. Принимаемый внутрь нитразепам является в настоящее время наиболее эффективным средством при миоклонических припадках. Более новое производное бензодиазепина -клоназепам - является эффективным противосудорожным средством, и, что примечательно, его считают эффективным при всех формах эпилепсии.

Вальпроевая кислота

Химическая формула вальпроевой кислоты известна с 1881 г. Противосудорожные свойства этого вещества были открыты случайно во Франции в 1961 г. во время использования вальпроевой кислоты в качестве растворителя для исследования потенциальных противосудорожных препаратов. Вначале препарат находился в продаже только в Европе, но позже получил более широкое распространение. Полагают, что вальпроат особенно эффективен при абсансах и миоклонических припадках генерализованной эпилепсии, но он может быть полезным и при других типах эпилептических припадков.

ХРОНОЛОГИЧЕСКАЯ ТАБЛИЦА

ДАТА	Событие
1861	Открытие Baeyer гидантоинового гетероцикла.
1881	Определение (установление) формулы вальпроевой кислоты.
1908	Biltz синтезировал фенитоин.
1912	Hauptmann вводит в терапевтическую практику фенобарбитал.
1938	Открытие Merrit и Purnam противосудорожного действия фенитоина.
1939	Изучение фенитоина как снотворного средства.
1944	Синтез Spielman троксидона.
1945	Введение в клинику троксидона Lennox.
1949	Bogue, Carrington – синтез примидона.
1949	Toman – способность фенитоина регулировать биоэлектрическую деятельность организма.
1950	Определение химического строения и применения гидантоинов.
1951	Введение в практику сукцинимида как средства от различных форм эпилепсии.
1952	Введение в практику примидона в качестве противосудорожного средства.
1953	Синтезирован карбамазепин (Schindler).
1957	Открытие новых свойств фенитоина.
1959	Синтезирован нитразепам, диазепам.
1961	Обнаружение противосудорожных свойств вальпроевой кислоты.
1962	Применение карбамазепина в качестве противосудорожного средства препарата от болезненного тика.
1963	Применение карбамазепина при некоторых изменениях личности.
1972	Применение карбамазепина при лечении сахарного диабета.

Классификация

К противосудорожным (противоэпилептическим) средствам относятся синтетические соединения разных химических групп:

производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, бензонал, бензобамил, гексамидин);

производные гидантоина (дифенин),

оксазолидиндиона (триметин), сукцинимиды (этосуксимид, пуфемид),

производные иминостильбена (карбамазепин)

бензодиазепиновые препараты (клоназепам и др.).

вальпроевая кислота и ее соли (ацедипрол, или конвулекс, и др.).

В зависимости от химического строения и фармакологических свойств различные противосудорожные (противоэпилептические) препараты проявляют преимущественную активность при разных формах эпилепсии:

при больших судорожных припадках (grand mal) применяют прежде всего фенобарбитал и дифенин; эффективны также гексамидин, карбамазепин, вальпроевая кислота.

при психомоторных эквивалентах используют преимущественно карбамазепин, дифенин, гексамидин, клоназепам;

при малых приступах (petit mal) - триметин, сукцинимиды, бензодиазепины, вальпроевую кислоту.

при эпилептическом статусе используют диазепам (сибазон) внутривенно.

при судорожных реакциях неэпилептической природы используют разные противосудорожные препараты

Механизм биологической активности

Механизм действия противоэпилептических препаратов изучен недостаточно. Отмечают возможность снижения под влиянием этих препаратов возбудимости нейронов эпилептического очага. В последнее время много внимания уделяется изучению роли нейромедиаторов в патогенезе эпилепсии. Считают, что сверхчувствительность нейронов и нестабильность мембранных потенциалов, приводящие к спонтанным разрядам, могут быть обусловлены повышением концентрации центральных стимулирующих нейромедиаторов или уменьшением содержания тормозящих нейромедиаторов. В связи с этим изучается вопрос о роли этих медиаторов в механизме действия противоэпилептических средств Специальное внимание уделяется при этом у-аминомасляной кислоте (ГАМК), являющейся главным тормозным медиатором в ЦНС [3].

Фенобарбитал

Эффективность фенобарбитала связана, по-видимому, с его угнетающим влиянием на возбудимость нейронов эпилептогенного очага, а также на распространение нервных импульсов. При использовании фенобарбитала может наблюдаться седативное и снотворное действие. Следует учитывать, что у фенобарбитала выражена способность к кумуляции. Кроме того, при длительном применении фенобарбитала к нему развивается лекарственная зависимость [5].

Дифенин

Имеются данные о том, что дифенин способствует активному выведению из нервных клеток ионов натрия, что снижает возбудимость нейронов и препятствует их активации при поступлении к ним импульсов из эпилептогенного очага. Так, например, отмечена способность дифенина угнетать передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны спинного мозга. Кроме того, дифенин подавляет посттетаническое облегчение в спинном мозге [5].

Хлоракон

Хлоракон обладает выраженной противосудорожной активностью. Угнетает передачу импульсов с пирамидных и сегментарных спинальных путей на мотонейроны спинного мозга [5]..

Триметин

Триметин (триметадион, тридион) является производным оксазолидина. Он угнетает полисинаптические рефлексы спинного мозга, снижает лабильность нейронов. На посттетаническое облегчение в сегментарных спинномозговых путях не действует. Не влияет на процесс активного выведения ионов натрия из нейронов, хотя и снижает его интрацеллюлярное содержание.

Таким образом, триметин по своим нейрофармакологическим свойствам существенно отличается от дифенина. Отсутствие единого механизма действия у этих двух препаратов хорошо выявляется и при их испытании на экспериментальных моделях эпилепсии, а также при их клиническом применении.

Так, например, дифенин активно устраняет у животных тоническую фазу судорог при максимальном электрошоке и не изменяет течения судорог, вызванных аналептиком коразолом. Триметин, напротив, мало влияет на судороги при максимальном электрошоке и очень активен при коразоловых судорогах.

Показания к применению этих веществ также свидетельствуют о различиях в их нейротропном действии. Как уже отмечалось, дифенин особенно эффективен при больших судорожных припадках, а триметин - при малых приступах эпилепсии, при которых дифенин не активен (а фенобарбитал может даже ухудшить состояние больного) [5].

Этосуксимид

Препарат угнетает моторные центры коры большого мозга и повышает судорожный порог. Влияния на концентрацию ГАМК в мозге в терапевтических дозах не оказывает [3].

Кармазепин

Механизм действия кармазепина недостаточно точно изучен. Полагают, что он блокирует Na+-каналы мембран нервных клеток, уменьшает активность возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата), усиливает тормозные (ГАМКергические ) процессы, взаимодействует с центральными адельзиновыми рецепторами [3].

Вальпроаты

Вальпроевая кислота и ее соли (натриевая, кальциевая, магниевая) являются относительно новой группой противоэпилептических средств, впервые вошедших в медицинскую практику в середине 60-х годов. От ранее применявшихся противоэпилептических средств эти препараты отличаются по химической структуре и механизму действия.

По современным представлениям, главным звеном в нейрохимическом механизме действия вальпроатов является их влияние на метаболизм -ами-номасляной кислоты (ГАМК).

ГАМК - основной эндогенный центральный тормозной медиатор угнетающий пре- и постсинаптические разряды, уменьшающий возбудимость постсинаптических мембран.

Установлено, что при судорожных состояниях снижена функциональная активность ГАМКергической системы. Применение самой ГАМК для повышения активности ГАМКергических процессов неэффективно, так как она не проникает через гематоэнцефалический барьер. Вальпроаты являются ингибиторами фермента ГАМК-трансферазы (ГАМК Т), обусловливающего ферментативный распад и инактивацию ГАМК, и их применение приводит к стабилизации эндогенной ГАМК и повышению ее содержания в тканях мозга, что сопровождается понижением возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга.

Полностью, однако, механизм действия вальпроатов не выяснен. В опытах in vitro и in vivo не обнаружено прямого влияния вальпроатов на нейроны. Возможно, что определенную роль в механизме воздействия этих препаратов играют какие-то длительно действующие активные метаболиты или адаптивные изменения в функциях нейронов [3]..

Ламотриджин

Противосудорожное действие связано со стабилизацией преминаптических нейрональныъ мембран, блокадой вольтаж-зависимых Na+-каналов и предотвращением высвобождения возбуждающих нейрометиаторных аминокислот (главным образом глутама, а также аспартата) [3].

Мидокалм

Мидокалм оказывает сложное влияние на ЦНС: блокирует полисинаптические спинномозговые рефлексы, уменьшает токсичность стрихнина и подавляет вызываемое им повышение рефлекторной возбудимости. Эти свойства мидокалма приближают его к центральным релаксантам (мепротан и др.). Имеются данные, что мидокалм оказывает избирательное угнетающее влияние на каудальную часть ретикулярной формации мозга, что сопровождается уменьшением спастичности. Обладает также центральными н-холинолитическими свойствами. На периферические отделы нервной системы выраженного влияния не оказывает, обладает слабой спазмолитической и сосудорасширяющей активностью [3].

Баклофен

Фармакологические свойства баклофена иные, чем у фенибута и других ноотропных препаратов. Он является агонистом ГАМК-Б-рецепторов, а основное проявление его фармакологической активности - антиспастическое действие. Он угнетает спинальные и висцеральные рефлексы, уменьшает мышечное напряжение, клонус. Оказывает также анальгезирующее действие [3].

Методы получения некоторых препаратов [

БЕНЗОНАЛ

1-Бензоил-5-фенил-5-этилбарбитуровая кислота

C19H16N2O4

M. в. 336,34

Белый кристаллический порошок, горького вкуса, без запаха, почти не растворим в воде, растворим в эфире и хлороформе, трудно - в спирте, т. пл. 134-137.

Бензонал - оригинальный отечественный препарат. Оказывает противосудрожное действие, не вызывая снотворного эффекта. Применяется для лечения эпилепсии.

Бензонал можно получать взаимодействием бензоилхлорида с натриевой (калиевой) солью фенобарбитала или со свободным фенобарбиталом (I) в пиридиновом растворе.

1. Бензоил-5-фенил-5-этилбарбитуровая кислота (II). Смесь 10,05 кг (43 мол) 99,5% I, 3,4 кг (43 мол) пиридина и 6,05 кг (43 мол) 98% бензоилхлорида нагревают при 120-122° в течение б часов. Затем реакционную массу охлаждают до 60-65°, приливают при перемешивании 25 л безводного бензола и кипятят 15-20 минут. Массу охлаждают до 45-50° и фильтруют от не вошедшего в реакцию фенобарбитала и солянокислого пиридина. Фильтрат оставляют на 48 часов для кристаллизации. Выпавший II отфильтровывают, промывают 5 л бензола и сушат при температуре не выше 35° до постоянного веса.

II в количестве 9,5-9,85 кг размешивают с 38,5 л холодной воды 10-15 минут, полученную суспензию фильтруют и промывают ледяной водой до отсутствия запаха пиридина. Получают 7,28 кг технического II, т. пл. 131-132°

Для получения фармакопейного продукта препарат кристаллизуют из 6,55 л этилового спирта. Получают 5,2 кг кристаллизованного II. Из спиртовых маточных растворов дополнительно выделяют 0,6 кг фармакопейного II.

Общий выход II 5,8 кг (40%), т. пл. 134-137°.

ГЕКСАМИДИН

5-Фенил-5-этил-4,6-диоксогексагидропирпмидин

C12H14N2O2

M. в.218,26

Синонимы: примидон, майсолин.

Белый кристаллический порошок, без запаха, практически не растворим в воде, эфире и бензоле, мало растворим в спирте и ацетоне, т. пл. 280-284°.

Гексамидин оказывает противосудорожное действие, в отличие от люминала не вызывая выраженного снотворного эффекта. Применяется для лечения эпилепсии.

Впервые синтез гексамидина (VII) был осуществлен из диэтилового эфира фенилэтилмалоновой кислоты. Омылением эфира едким кали получали калиевую соль фенилэтилмалоновой кислоты, из которой выделяли

фенилэтилмалоновою кислоту. С помощью пятихлористого фосфора, последнюю превращали в хлорангидрид, который с водным раствором аммиака давал гидрат диамида фенилэтилмалоновой кислоты (VI). Циклизация VI в гексамидин (VII) осуществлялась нагреванием VI с формамидом. Более простым является способ, основанный на применении фенилэтилциануксусного эфира (IV), легко получающегося из цианистого бензила (I) конденсацией с угольным эфиром (II) и последующим этилированием продукта конденсации бромистым этилом. VI в этом случае получают амидированием IV аммиаком и превращением образующегося при этом моноамида фенилэтилциануксусной кислоты (V) по Михаэлсу в VI. При циклизации VI с формамидом или муравьиной кислотой образуется VII. Преимуществом этого варианта синтеза является доступность исходных продуктов: цианистого бензила и угольного эфира.

1. Натриевое производное этилового эфира фенилциануксусной кислоты (III). К этилату натрия, приготовленному из 1,15 кг натрия и 3,5 л абсолютного спирта в толуоле, прибавляют 11,55 л безводного толуола, 6,5 кг (55,01 мол) II и 5,86 кг (в пересчете на 100%; 50 мол) I. Температура в массе повышается за счет экзотермического эффекта реакции до 35-40°. Реакционную смесь нагревают до кипения и отгоняют в виде азеотропа с толуолом образующийся во время реакции спирт. Процесс продолжают до отсутствия в погоне спирта (3,5-4 часа), отогнавшуюся смесь спирта с толуолом (~10,5 л) используют в последующих загрузках при получении этилата натрия. Затем отгоняют толуол (15 л), остаток охлаждают до 20° и передают на следующую операцию для этилирования.

2. Этиловый эфир фенилэтилциануксусной кислоты (IV). К реакционной массе, полученной от предыдущей операции, прибавляют при перемешивании 12,7 л безводного этилового спирта и через 15-20 минут 6 кг (55 мол) бромистого этила. Смесь в течение часа нагревают до 40° и оставляют при этой температуре на 2 часа, затем в течение часа поднимают температуру до 60° и дополнительно выдерживают в течение 1 часа, после чего кипятят 1,5 часа. Избыток бромистого этила со спиртом отгоняют при 100° в массе в течение 1?-2 часов, остатки спирта отгоняют в вакууме (300-400 мм). Затем массу, охлаждают до 2025°, прибавляют 8,5 л воды, размешивают до растворения образовавшегося бромистого натрия и нейтрализуют соляной кислотой (~2-2,5 л) до рН 6,5-7,0. После отстаивания в течение 8-10 часов верхний слой IV отделяют (9,5 кг), высушивают в течение 3-4 часов с сульфатом натрия и перегоняют при 12-17 мм. Основную фракцию собирают при 148-152°. Первую фракцию от нескольких загрузок дополнительно разгоняют. Всего получают 9:15 кг (84%) IV, n²⁰_D 1,4960.

3. Амид фенилэтилциануксусной кислоты (V). Через раствор 6 кг (27,6 мол) IV и 12 л безводного (влаги 21%) метанола медленно пропускают сухой аммиак так, чтобы температура не поднималась выше 20-25° и давление не превышало 0,5 атм. Всего расходуется около 7-7,5 кг аммиака. Процесс длится 24 часа. Затем давление снижают до атмосферного и струей воздуха в течение 2-3 часов удаляют из реакционной массы избыток аммиака. Метиловый спирт отгоняют (под конец в вакууме). Образовавшуюся кристаллическую массу фильтруют, отжимают из маточного раствора и направляют на следующую стадию. Из маточного раствора после отгонки спирта выделяют дополнительное количество V. Общий выход 5 кг (96%) V, т. пл. от 116,5 до 120°.

4. Гидрат диамида фенилэтилмалоновой кислоты (VI). Смесь 5 кг (26,6 мол) V и 8,1 кг 92,5-93,5% серной кислоты нагревают 4 часа при 100-105°, затем охлаждают до 40-50° и выливают на 25 кг льда. При температуре не выше 10° массу перемешивают 5-6 часов. Выделившийся VI отсасывают, промывают от сульфатов 10% раствором соды, а затем охлажденной водой, сушат при 60°. Получают 5,4 кг (80,5%) VI, т. пл. 114-118°

5. 5-Фенил-5-этил-4,6-диоксогексагидропиримидин (VII).

а) Конденсация с формамидом. Смесь 8,4 кг формамида и 7,5 кг (31,5 мол) 87% VI нагревают до 190° и через 30 минут добавляют в течение 45-64 минут еще 8,4 кг формамида, нагретого предварительно до 90-110°. Температура реакционной массы при этом не должна быть ниже 190°. Нагревают 6 часов при 200-203°, охлаждают до 100-120° и добавляют 16-17 л воды. Перемешивают 15-20 минут при 100° и фильтруют. Подобную операцию промывки повторяют еще 2-3 раза, добавляя каждый раз 10-12 л воды. (Из промывных вод при стоянии в течение 3-4 дней выкристаллизовывается не вошедший в реакцию VI.) Осадок VII (5,4 кг) перекристаллизовывают из изопропанола (1:25) с добавкой угля. Получают 3,3 кг VII. Из спиртового маточного раствора, а также при экстракции отходов угля нзопропаполом дополнительно получают 0,9 кг VII. Общий выход VII 4,1 кг (60%).

б) Конденсация с муравьиной кислотой. Смесь 2,8 кг (281 мол) 87% муравьиной кислоты и 3,9 кг (170 мол) 89% VI нагревают 5 часов до 190-205° и оставляют при этой температуре на 30 минут. Во время нагревания и выдержки из реакционной массы непрерывно отгоняется вода и часть муравьиной кислоты. Затем приливают постепенно еще 12 кг 87% муравьиной кислоты при 190-205°, выдерживают 30 минут при 200-205°, охлаждают до 170-180° и при перемешивании в течение 1,5 часов приливают 6 л воды. Нагревают до кипения, перемешивают 10-20 минут, VII отфильтровывают и промывают водой. Получают 2,6 кг VII, который перекристаллизовывают по описанному выше способу. Выход VII с учетом использования маточников и углей 2,29 кг (61,7%).

ХЛОРАКОН

Бензиламид -хлорпропионовой кислоты

C10H12ClNO

M. в. 197,67

Синонимы: бекламид, хибикон

Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок или блестящие листочки, горького вкуса, слабого запаха, растворим в спирте, хлороформе, трудно растворим в этилацетате, эфире, почти не растворим в воде, т. пл. 90-94° (в пределах 2°).

Хлоракон оказывает противосудорожное действие. Применяется для лечения эпилепсии, главным образом при больших судорожных припадках и при психомоторном возбуждении.

1. Бензиламид -хлорпропионовой кислоты (III). К смеси 4,2 кг (39,2 мол) бензиламина (1), 40 л воды и 20 л бензола прибавляют 2,11 кг (50 мол) 95% едкого натра, реакционную массу охлаждают до 7-8° и приливают в течение 5 часов 6 кг (45,7 мол) 97% П, не допуская повышения температуры более чем до 7-8°. Отбирают пробу на конец реакции. Пробу отфильтровывают от осадка, в бензольный слой добавляют II, если при этом осадок не выпадает, - реакция закончена. В противном случае продолжают прибавлять II. После добавления II рН среды должен быть в бензольном слое 7,0, в водном слое - 6,0. Если рН отклоняется в ту или другую сторону, его доводят до нужного значения слабыми растворами соляной кислоты или щелочи. После этого реакционную массу выдерживают 2 часа при 10-12°. Осадок III отфильтровывают, промывают водой (3х6 л) и перекристаллизовывают из 10 л изопропилового спирта с добавкой 0,3 кг угля. Получают 5,546 кг (71,6%) III.

ФЕНАКОН

N-Фенилэтил--хлорпропионамид

C11H14ClNO

M. в. 211,7

Белые блестящие иголочки горького вкуса, слабого специфического запаха, хорошо растворимые в спирте, бензоле, хлороформе, этилацетате, эфире, практически не растворимые в воде, т. пл. 60-64°.

Фенакон - оригинальный отечественный препарат, оказывает выраженное противосудорожное действие. Применяется для лечения эпилепсии.

Синтез фенакона (III) заключается в ацилировании -фенилэтиламина (I) хлорангидридом -хлорпропионовой кислоты (II).

N-Фенилэтил--хлорпропионамид (III). В охлажденный до 5° раствор 0,9 кг (7,44 мол) I в 2 кг хлористого метилена прибавляют раствор 0,3 кг (7,5 мол) едкого натра в 2,5 л воды. При перемешивании и температуре не выше 10° добавляют 0,956 кг (7,52 мол) II. К концу прибавления рН среды должен быть 7,5-8,0. После дополнительного перемешивания в течение 40-60 минут от реакционной массы отделяют нижний слой, промывают его водой до нейтральной реакции и отгоняют хлористый метилен. Остаток перекристаллизовывают из 2 л 70% спирта. Получают 1,22 кг (77,6%) III, т. пл. 60-62°. От спиртового маточного раствора отгоняют спирт, остаток перекристаллизовывают с 18 г угля из 70% спирт Получают дополнительно 0,18 кг III. Таким образом, общий выход III соствляет 1,4 кг (89%).

Фармакопейный анализ некоторых препаратов

Бензонал (Benzonalum)

1-Бензоил-5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота

C19H16N2O4

M. в. 336,34

Описание. Белый кристаллический порошок горького вкуса.

Растворимость. Очень мало растворим в воде, легко растворим в хлороформе, растворим в эфире, трудно растворим в 95% спирте.

Подлинность. 0,1 г препарата растворяют в 2 мл спирта при нагревании на водяной бане, прибавляют 1 каплю раствора хлорида кальция, 2 капли раствора нитрата кобальта и 1 каплю раствора едкого натра; появляется сине-фиолетовое окрашивание.

К 0,2 г препарата прибавляют 10 капель 1% раствора едкого натра. 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия, 0,1 мл раствора сульфата меди и тщательно перемешивают; появляется серо-голубое окрашивание.

Температура плавления 134-137°.

Хлориды. 0,1 г препарата взбалтывают с 25 мл воды в течение 2-3 минут и фильтруют. 5 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл, должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).

Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,025% в препарате).

Органические примеси. 0,3 г препарата растворяют в 5 мл концентрированной серной кислоты. Полученный раствор должен быть бесцветным.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл диметилформамида, предварительно нейтрализованного по тимоловому синему в диметилформамиде, и титруют с тем же индикатором из полумикробюретки 0,1 н. раствором едкого натра в смеси метилового спирта и бензола до появления синего окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,03363 г C₁₉H₁₆N₂O₄, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Высшая разовая доза внутрь 0,3 г.

Высшая суточная доза внутрь 1,0 г.

Фенобарбитал (Phenobarbitalum)

(Luminalum Люминал)

б-Этил-5-фенилбарбитуровая кислота

C12H12N2O3

M. в. 232,24

Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса.

Растворимость. Очень мало растворим в холодной воде, трудно растворим в кипящей воде и хлороформе, легко растворим в 95% спирте и в растворах щелочей, растворим в эфире.

Подлинность. Препарат дает первую реакцию подлинности, указанную в статье «Barbitalum».

0,1 г препарата взбалтывают с 1 мл 1% раствора едкого натра в течение 1-2 минут, прибавляют 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия и 0,1 мл раствора сульфата меди; мгновенно появляется осадок бледно-сиреневого цвета, не изменяющийся при стоянии.

Температура плавления 174-178°.

Прозрачность и цветность раствора. 0,25 г препарата растворяют в 5 мл 10% раствора безводного карбоната натрия. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

Хлориды. 0,5 г препарата кипятят в течение 1 минуты с 25 мл воды,. охлаждают и фильтруют. 5 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл, должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в препарате).

Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате).

Фенилбарбитуровая кислота. 5 мл того же фильтрата должны окрашиваться в красновато-оранжевый цвет при прибавлении 1 капли раствора метилового красного.

Органические примеси. 0,3 г препарата растворяют в 5 мл концентрированной серной кислоты. Окраска полученного раствора не должна быть интенсивнее эталона № 5а или № 5в.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл диметилформамида, предварительно нейтрализованного по тимоловому синему в диметилформамиде, и титруют с тем же индикатором из полумикробюретки 0,1 н. раствором едкого натра в смеси метилового спирта и бензола до синего окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,02322 г C₁₂H₁₂N₂O₃ которого в препарате должно быть не менее 99,0% и не более 101,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла.

Высшая разовая доза внутрь 0,2 г.

Высшая суточная доза внутрь 0,5 г.

Триметин (Trimethinum)

Trimethadionum

3,5,5-Триметилоксазолидиндион-2,4

C6H9NO3

М. в. 143,14

Описание. Белый кристаллический порошок со слабым своеобразным запахом и холодящим горьковатым вкусом.

Растворимость. Растворим в воде, легко растворим в 95% спирте, эфире, хлороформе и бензоле.

Подлинность. 0,1 г препарата кипятят с 3-5 мл раствора едкого натра; выделяется метиламин, обнаруживаемый по запаху и по посинению влажной красной лакмусовой бумаги.

К 5 мл раствора препарата (1 : 50) прибавляют 2 мл баритовой воды; образуется белый осадок.

Температура плавления 45-47° (мелкоизмельченный препарат предварительно сушат над концентрированной серной кислотой в течение 24 часов).

Хлориды. 2 г препарата взбалтывают с 20 мл воды и фильтруют. 5 мл полученного фильтрата, разведенные водой до 10 мл, должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,004% в препарате).

Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,01% в препарате).

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. Около 1 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл 95% спирта, прибавляют из бюретки 30 мл 0,5 н. раствора едкого натра, перемешивают и через 15 минут титруют 0,5 н. раствором соляной кислоты (индикатор - тимоловый синий).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,5 н. раствора едкого натра соответствует 0,07157 г C₆H₉NO₃ которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре.

Высшая разовая доза внутрь 0,4 г.

Высшая суточная доза внутрь 1,2 г.

7. Таблица препаратов

№ п/п	Структурная формула	Название, синонимы	Систематическое название	Методы получения	Методы анализа	Разное
А. Противосудорожные барбитураты
1.		Фенобарбатал (Phenobarbitalum) Синонимы: Люминал, Adonal, Aephenal, Barbenyl, Barbanal, Barbiphen, Dormiral, Epanal, Femenal, Fenobarbital, Gerdenal, Hypnotal, Lepinal, Luminal, Mephabarbital,	5-Этил-5-фенил-барбитуровая кислота	-	-	-
2.		Бензонал (Benzonalum) Синонимы: Benzobarbitalum, Benzobarbital	1-Бензоил-5-этил-5-фенил-барбитуровая кислота	-	-	-
3.		Бензобамил (Benzobamilum) Синонимы: Benzoylbarbamyl, Benzamyl	5-Бензоил-5-этид-5-изоамил-барбитуровая кислота	-	-	-
4.		Гексамидин (Hexamidinum) Синонимы: Примидон, Desoxyphenobarbitone, Lepimidin, Lespiral, Primidone, Liskantin, Mizodin, Mylepsin, Mysoline, Prilepsin, Primaclone	5-Этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4,6	-	-	-
Б. Производные гидантиона
5.		Дефинин (Dipheninum) Синонимы дифенилгидантиона и его натиревой соли: Alepsin, Dihydantion, Dilantin sodium,Diphedan, Diphention, epanutin, Eption, Hydantal, Hydantoinal, Phenhydon, Phenytoine, Sodanton, Solantoin, Zeptropil и др.	Смесь 5,5-дифенил-гидантиона и гидрокарбоната натрия (в соотношении 85:15)
В. ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛИДИНДИОНА
6.		Триметин (Trimethinum) Синонимы: Absentol, Edion, Epidione, Petidion, Ptimal, Trepal, Tridione, Trimedal, Trimethadione, Troxidon	3,5,5-Триметил-оксазолидиндион-2,4
Г. СУКЦИНИМИДЫ
7.		Этосуксимид (Ethosuximidum) Синонимы: Асамид, Пикнолепсин, Ронтон, Суксилеп, Этомал, Aethosuximxd, Asamid, Ethymal, Etonal, Pemalin, Petimid, и др.	3-Этил-3-метилпирролидин-2,5-дион, или -этил--метил-сукцинимид
8.		Пуфемид (Puphemidum)	3-(пара-Изо-пропоксифенил) сукцинимид
Д. ИМИНОСТИЛЬБЕНЫ
9.		Карбамазепин (Carmazepine) Синонимы: Финлепсин, Зентол, Карбадак, карбапин, Карбатол, Мазепин, Стазепин, Тегретол, Тимонил, Amizepin, Carbadac, Carbapin, Carbatol, Epitol, Finlepsin, и др.	5-карбамоил-5Н-дибенз(b,f)азепин
Е. ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
10.		Клоназепам (Clonazepame) Синонимы: Анталепсин, Ривотрил, Antelepsin, Clonazepam, Clonopin, Iktoril, Iktorivil, Ravatril, Ravotril, Rivatril и др.	7-Нитро-2,3-дигидро-5-(орто-хлорфенил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
Ж. Вальпроаты (Стимуляторы центральных ГАМКергических процессов)
11.		Ацедипрол (Acediprolum) Синонимы: Апилепсин, Депакин, Конвулекс, Энкорат, Apilepsin, Convulex, Depakene, Depakin, Valproate sodium, Valpron и др.	Натриевая соль 2-пропилвалериа-новой кислоты; натрия вальпроат
З. Ламотриджин (Блокатор центральных возбуждающих нейромедиаторных аминокислот)
12.		Ламотриджин (Lamotrigine) Синонимы: Ламиктал, Lamictal	3,5-Диамино-6-(2,3-дихлор-фенил)-триазин
И. Разные противосудорожные и антиспастические препараты
13.		Хлоракон (Chloraconum) Синонимы: Beclamide, Beclamidum, Benzchorpropamide, Hibicon, Nydrane, Posйdrine и др.	Бензамид –хлор-пропионовой кислоты, или N–бензил--хлорпропионамид
14.		Метиндион (Methindionum)	2-Метиламино-2-этилиндандиона-1,3 гидрохлорид
15.		Фелбамат (Felbamate) Синоним: Felbatol	2-Фенил-1,3-пропандиол дикарбамат
16.		Хлоралгидрат (Chlorali Hydras) Синонимы: Aquachloral, Chloradorm, Chloraldurat, Chloral hydrate, Chloratol, Dormel, Dormiben, Hydral, Lorinal, Noctec, Necoton, Somnos, Sorosil и др.	2,2,2-Трихлор-этандиол-1,1
17.		Мидокалм (Mydocalm) Синонимы: Menopatol, Medoton, Miodom, Mydeton, Pipetopropanone, Tolperison hydrochloride	1-Пиперидино-2-метил-3-пара-толилпропанона-3-гидрохлорид
18.		Баклофен (Baclofen) Синонимы: Лиоресал, Baclon, Gabalon, Lioresal, Spastin	4-Амино-3-(пара-хлорфенил)-масляная кислота
19.		Дантролен (Dantrolene) Синонимы: Дантриум, Dantrolene Sodium, Dantrium	2,4-Имидазоли-ндион,1-[[5-(4-нитрофенил)-2-фуранил]-метилен]-амино
20.		Тизанидин (Tizanidine) Синонимы: Сирдалуд, Sirdalud	5-Хлор-4-(2-имидазолин-2-ил-амино)2,1,3-бензотиадиазол

Терминологический СЛОВАРЬ

Эпилепсия заболевание головного мозга, характеризующееся периодически наступающими приступами судорог с потерей сознания.

Менингит – воспаление оболочек головного и спинного мозга.

Токсикоз – явления общего отравления организма продуктами, образующимися в самом организме.

Нейродермит – заболевание кожи, выражающееся зудом, утолщением ее поверхностного слоя с усилением кожного рисунка (развивается и обостряется в связи с нервно-психическими потрясениями).

Синдром – сочетание признаков, имеющих общий механизм возникновения и характеризующих определенное болезненное состояние организма.

Склеродермия – хроническая болезнь, проявляющаяся уплотнением кожи, лежащих под ней тканей, а иногда и внутренних органов.

Энцефалит – воспаление головного мозга.

Гипогликемия – уменьшение, ниже нормального содержание сахара в крови, наблюдается при некоторых заболеваниях желез внутренней секреции вследствие введения избыточных доз инсулина при лечении им.

Синапс – область соприкосновения нервных клеток друг с другом или с иннервируемыми ими тканями.

Купировать – прервать болезнь (или приступ болезни) своевременным, эффективным лечением.

Антидепрессанты – лекарственные вещества, применяемые при болезненных расстройствах настроения, снимающие чувство угнетенности.

Генерализация – распространение болезненного процесса, вначале ограниченного, по всему организму или органу.

Клонус – ритмическое подергивание отдельной мышцы или группы мышц, возникающее непроизвольно (признак поражения нервной системы).

Тонические судороги – судороги с длительным сокращением мышц.

Гемипарез – неполный паралич, ослабление произвольных движений одной половины тела.

Паралич – потеря двигательной функции какой-либо мышцей или группой мышц вследствие поражения нервной системы.

Митохондрии – один из видов постоянных внутриклеточных органоидов в форме зёрен, палочек, нитей, образованных двумя мембранами, из которых внутренняя образует много складок – крист, что сильно увеличивает её поверхность (содержат многие ферменты и участвуют в процессах клеточного дыхания, преобразования энергии и биосинтеза белка).

Медиатор – биологически активное вещество, участвующее в передаче возбуждения с нервного окончания на рабочие органы и с одной нервной клетки на другую.

Нейрон – нервная клетка со всеми отходящими от неё отростками (нейрит и дендриты).

Нейрит – отросток нервной клетки, проводящий нервный импульс от этой клетки к иннервируемым органам и другим нервным клеткам.

Дендриты – ветвящиеся отростки двигательных и ассоциативных нервных клеток, воспринимающие нервный импульс от других нервных клеток.

Невропатия – врожденное нарушение возбудимости вегетативной нервной системы.

Таламус – скопление ядер серого вещества в головном мозге, расположенные между средним мозгом и корой больших полушарий; центр, в котором собираются импульсы от всех органов чувств (кроме органов обоняния) и где осуществляется их первичный анализ и синтез.

Парентеральный способ – способ попадания в организм лекарственных и других веществ, минуя желудочно-кишечный тракт.

Гликолиз – ферментативное анаэробное расщепление углеводов в животном организме с образованием молочной кислоты, освобождаемая при этом энергия используется организмом в процессе жизнедеятельности.

Фибриллы – тонкие волоконца, расположенные внутри нервных, мышечных и некоторых других клетках или в межклеточном веществе.

Хорея – нервная болезнь, проявляющаяся непроизвольными беспорядочными сокращениями мышц, подергиваниями, которые прекращаются только во сне.

Резорбция (resorbtio; лат. resorbeo поглощать, впитывать) в патологии – рассасывание некротических масс, инородных тел, воспалительного экссудата при участии макрофагов и путем всасывания веществ в кровеносные или лимфатические сосуды.

Симпатическая нервная система – часть вегетативной нервной системы, представленная серым веществом боковых рогов спинного мозга от VIII шейного до III поясничного сегмента, двумя симметричными симпатическими стволами с их ганглиями, межузловыми и соединительными ветвями и ганглиями, участвующими в образовании нервных сплетений.

Спазм (spasmus; от греч. spasmos или spasma) – непроизвольное сокращение поперечнополосатых или гладких мышц, не сопровождающееся немедленным расслаблением.

Литература

1. Государственная Фармакопея. Х издание. М.:Медицина., 1968.- 1078 с.

2. Кудрин А.Н. Фармакология: учебник. – М.:Медицина, 1991 – 496 с

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х т. Т 1. Харьков: Торгсинг, 1998. – 544 с.

4. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: Медицина – 1971. – 326 с.

5. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Медицина, 1981 – 416 с.

6. Эди М.Ж., Тайдер Дж. Х. Противосудорожная терапия: Пер. с англ. М.:Медицина, 1983, 384 с.

7. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. М.:Медицина. – 1983. –272 с.

8. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. В 2-х т. Т.ІI, М.:Медицина. – 1976. – 826 с.

9. Мелентьева Г.А, Антонова Л.А. Фармацевтическая химия. Учебник. - М.: Медицина, 1993. -283с.

10. Машковский М.Д. Лекарства 20 века. Очерк создания лекарственных средств;-М, Новая волна, 1998.