Вход

Клиническая фармакология при неотложных состояниях в акушерстве

Реферат по медицине и здоровью
Дата добавления: 24 июня 2006
Язык реферата: Русский
Word, rtf, 274 кб (архив zip, 40 кб)
Реферат можно скачать бесплатно
Скачать
Данная работа не подходит - план Б:
Создаете заказ
Выбираете исполнителя
Готовый результат
Исполнители предлагают свои условия
Автор работает
Заказать
Не подходит данная работа?
Вы можете заказать написание любой учебной работы на любую тему.
Заказать новую работу

УО «ВИТЕБСКОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ»














ИНДИВИДУАЛЬНОЕ ЗАДАНИЕ

ПО ПРЕДДИПЛОМНОЙ ПРАКТИКЕ


ТЕМА: «Клиническая фармакология при неотложных состояниях в акушерстве»













ПОДГОТОВИЛА

УЧ-СЯ IV КУРСА 401 ГРУППЫ

ОТДЕЛЕНИЯ ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО

БОБРОВА О.С.

УЧЕБНО-МЕТОЛИЧЕСКИЙ

РУКОВОДИТЕЛЬ

ЕСИПОВА Е.М.


ПЛАН

  1. Общие положения

  2. Клиническая фармакология гемостатических средств

  3. Классификация гипотензивных средств

  4. Периферические вазодилататоры.


Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на свертывание крови

Общие положения. В организме человека и животных выде­ляют свертывающую и антисвертывающую системы, которые в нормальных условиях находятся в динамическом равновесии.

Система свертывания крови представлена тромбоцитами с со­держащимися в них тромбоцитарными факторами (например, аденозиндифосфат (АДФ), тканевый тромбопластин, антиплазмин и др.), а также плазменными белками, синтез которых осу­ществляется в печени (протромбин, фибриноген и др.).

Антисвертываюшая система представлена протеолитическим ферментом плазмином (фибринолизином), который находится в крови в неактивном состоянии (в виде плазминогена), плазмен­ными белками (например, антитромбин Ш) и веществами, кото­рые продуцируются клетками эндотелия сосудов (простациклин и др.) или связаны с ними (гепарин).

Равновесие между этими двумя системами при определенных патологических состояниях нарушается, что сопровождается ли­бо повышением кровоточивости, либо тромбообразованием. Иногда наблюдается сочетание этих явлений. В этом случае го­ворят о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свер­тывания (ДВС-синдром).

Нарушение равновесия между свертывающей и антисвертывающей системами может быть откорригировано с помощью ле­карственных средств, которые делят на две основные группы: гемостатические и антитромботические средства.

Клиническая фармакология гемостатических средств. Данную группу лекарственных препаратов условно делят на три подгруппы:

а) средства, способствующие адгезии (прилипание тромбоци­тов к коллагену сосудистой стенки) и агрегации (образованиеконгломератов из тромбоцитов или формирование тромбоцитар-ного остова будущего тромба) тромбоцитов (проагреганты);

б) препараты, усиливающие тромбообразование (прокоагу-лянты);

в) средства, ослабляющие активность фибринолитической системы крови (ингибиторы фибринолиза).

Клиническая фармакология проагрегантое. Препараты этой группы оказывают влияние на сосудисто-тромбоцитарный ком­понент гемостаза. Его еще называют первичным гемостазом, по­скольку он связан с факторами сосудистой стенки (клеток эндо­телия - простациклин и др.) и тромбоцитов (например, тромбо-ксан А2), запускающими первичную реакцию гемостаза - адге­зию и агрегацию тромбоцитов.

Препараты этой группы обычно используют при наличии кровоточивости на микроциркуляторном (капиллярном) уровне. К ним относят адроксон (адреноксил), серотонин, препараты кальция и этамзилат {дицинон). Наиболее часто на практике ис­пользуются препараты кальция и этамзилат.

Препараты кальция {кальция хлорид, кальция глюконат). Ме­ханизм их гемостатического действия связан с тем, что ионы Са2+ участвуют не только в процессах адгезии и агрегации тромбоци­тов, но также способны стимулировать образование тромбов из нитей фибрина благодаря активирующему влиянию на процессы перехода фибриногена в фибрин под действием тромбина. Глю­конат кальция применяют внутривенно, внутримышечно или внутрь перед едой. Кальция хлорид используют только внутри­венно или внутрь (после еды). Биодоступность этих препаратов из ЖКТ весьма низкая. Из организма соли кальция удаляются с помощью механизмов почечной экскреции. Препараты кальция опасно комбинировать с сердечными гликозидами, антигипертензивными средствами (особенно в случае внутривенного ис­пользования). Биодоступность препаратов кальция снижается при их сочетании с тетрациклинами и фторхинолонами. Энтеральное применение препаратов кальция нередко сопровождает­ся диспептическими расстройствами, а при внутривенном введе­нии возможно снижение АД. При попадании хлорида кальция под кожу или в мышцы возникает болезненность, а иногда и нек­роз мягких тканей. Чаще всего препараты кальция в качестве ге-мостатиков используют при кровотечениях, связанных со сниже­нием уровня кальция в плазме крови.

Этамзилат (дицинон) обладает способностью блокировать эффекты простациклина (при этом увеличивается агрегациятромбоцитов), стимулировать некоторые ферментавные реак­ции тромбоцитов и ускорять (умеренно) образование тканевого тромбопластина. Препарат также способствует уплотнению стенок капилляров, тем самым снижая выход жидкой части крови в ткани. Этамзияат назначают внутримышечно, внутривенно и внутрь. Абсорбция у препарата хорошая и равномерная. С белка­ми крови связывается умеренно. Эффект проявляется быстро, особенно при парентеральном введении, и достигает максимума через 1 - 3 ч. Из организма выводится почками в основном в неизмененном виде. Препарат не рекомендуется смешивать с другими ЛС в одном шприце. Переносимость этамзилата хорошая, иногда возникает головная боль и головокружение. Наибольшая эффективность препарата отмечена при паренхимзтозных и капиллярных кровотечениях, а также при вторичных кровотечени­ях, связанных со снижением числа тромбоцитов (например, ге­моррагический диатез, кровотечения послеоперационные, из но­са, легких, кишечника и т. д.).

Клиническая фармакология прокоагулянтов. Препараты данной группы оказывают влияние на коагуляционный, или вто­ричный, гемостаз и способствуют образованию фибриновых тромбов. Их обычно используют при кровотечениях, связанных с дефицитом группы факторов свертывающей системы крови. По­этому назначение (выбор) средств, а также оценку их эффектив­ности осуществляют с помощью лабораторных диагностических методов (время свертывания крови, протромбиновый индекс и др.) и клинических признаков (например, обнаружение спонтан­ных кровотечений в мягкие ткани, внутренние органы; кишеч­ные, маточные и другие кровотечения).

Из препаратов данной группы наибольшее распространение получили тромбин, фибриноген, витамин К и антидоты гепа­рина.

Тромбин является одним из важных факторов коагуляционного гемостаза, осуществляющих трансформацию фибриногена в фибрин. Препарат получают из донорской крови. Способы при­менения разные: местно, ингаляционно и внутрь. В любом случае перед употреблением содержимое ампулы растворяют в изото­ническом растворе натрия хлорида. Необходимо исключить по­ступление препарата в кровоток для избежания распространенно­го тромбоза. Местно назначают при поверхностных кровотече­ниях, внутрь - при желудочных, ингаляционно - при кровотече­ниях из дыхательных путей.

Фибриноген представляет собой белок, который под влиянием тромбина превращается в фибрин - основу тромба. Получают его из донорской крови. Назначают местно и внутривенно. Пере; употреблением препарат растворяют в растворе для инъекций, подогретом до 25 - 30 С. Внутривенное введение осуществляют с помощью специальных систем с фильтром. При местных кровотечениях фибриноген используют в виде фибринных пленок;; при состояниях, характеризующихся снижением или отсутствием фибриногена в крови (гипо- или афибриногенемия), - внутривен­но. При гемофилии (форма А) применяют фибриноген, содержа­щий антигемофильный глобулин А (VIII фактор свертывающей системы крови).

В организме витамин К (метплнафтохинон) способствует синтезу некоторых факторов коагуляционного гемостаза (факторы II, V, VII, IX и X), поэтому при его дефиците наблюдается кровоточивость. На практике используют два производных метилнафтохинонов из различного сырья, обладающих разной активностью: витамин К1 (фитоменадион, витакон) и К3 (викасол).

Витамин К1 назначают подкожно, внутримышечно и внутривенно 3-4 раза в сутки. Витамин К3 применяют внутрь, а также внутривенно и внутримышечно. Эффект развивается не сразу: при применении витамина К3 - через 8 ч, витамина К3 - через 24 ч. Препараты проявляют свое действие только в условиях in vivo (в организме). Назначают их при геморрагических диатезах, обусловленных дефицитом витамина К, при передозировке анти­коагулянтов непрямого типа действия.

Антидоты гепарина (протамина сульфат) в основном ис­пользуют при передозировке гепарина или после операций с ис­кусственным кровообращением, при которых их назначают в достаточно высоких дозах.

Клиническая фармакология ингибиторов фибринолиза. Представителями данной группы ЛС являются синтетические препараты (эпсилон-аминокапроновая, парааминометилбензой-ная и транексамовая кислоты), а также препараты природного происхождения (контрикал, гордокс). Их применяют при крово­течениях, обусловленных активацией системы фибринолиза, ко­торая может встречаться при хирургических вмешательствах, по­сле травм, при маточных кровотечениях, при передозировке фиб-ринолитиков.

Эпсилон-аминокапроновая кислота (кислота аминокапроновая) тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин (плазмин) за счет угнетения тканевого активатора этого процесса, может оказывать и прямое угнетающее действие на фибринолизин. Препарат вводится перорально и внутривенно (чаще). Прак­тически не подвергается биотрансформации и элиминирует через почки в основном в неизмененном виде. Препарат малотоксичен. Эффективность фармакотерапии контролируется определением фибринолитической активности крови и содержания фибрино­гена.

Близки к аминокапроновой кислоте по своим клинико-фармакологическим характеристикам парааминометилбензойная (амбен, памба) и транексамовая (экзацш) кислоты. Они отличаются большей продолжительностью действия и более выраженной активностью.

Препараты природного происхождения (контрикал, гордокс) получают из поджелудочной и околоушных желез, а также из легких крупного рогатого скота. Действующим началом этих препаратов является апротинин (полипептид). Он способен обра­зовывать неактивные комплексы с протеолитическими фермен­тами, в том числе и фибринолизином (плазмином), а также с мукополисахаридами (гепарином). Ингибирование плазмина приво­дит к подавлению фибринолиза, а гепарина - к повышению ак­тивности свертывающей системы крови. В итоге прекращается кровотечение. Препараты вводят только внутривенно (капельно или струйно медленно). Их Т1/2 составляет от 1 до 12 ч, и поэтому для поддержания постоянного уровня апротинина используют капельное введение. При применении препаратов могут наблю­даться аллергические реакции, снижение АД, бронхоспазм.

Клиническая фармакология антитромботических средств. Антитромботические средства нашли широкое применение в ме­дицинской практике для лечения тромбофлебитов, в комплекс­ной терапии инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмбо­лии, при нарушениях микроциркуляции. Данные средства могут препятствовать образованию тромба на разных этапах: они могут предупреждать агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов, угнетать образование нитей фибрина или стимулировать систему фибринолиза. Условно их делят на три подгруппы: антиагреганты, антикоагулянты и фибринолитики.

Клиническая фармакология антиагрегантов. Антиагреганты препятствуют агрегации и адгезии тромбоцитов, которые ре­гулируются системой тромбоксан - простациклин. Оба соедине­ния являются продуктами превращения арахидоновой кислоты (ненасыщенная жирная кислота - компонент клеточных мем­бран) и действуют на соответствующие рецепторы. Тромбоксан А2 (ТХА2) синтезируется тромбоцитами. Он усиливает агрегацию тромбоцитов, повышая в них содержание ионов Са2+, и вызывает выраженную вазоконстрикцию. Кроме ТХА2 агрегацию тромбоцитов способны стимулировать коллаген, тромбин, аденозиндифосфат (АДФ), серотонин, простагландин Е2, катехоламины.

Простациклин (простагландин I2 - Pgl2) играет противопо­ложную роль. Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызыва­ет вазодилатацию. В больших концентрациях он угнетает и про­цесс адгезии тромбоцитов. Синтезируется простациклин в эндо­телии сосудов. Механизм его действия связан со снижением кон­центрации ионов Са2+ в тромбоцитах и гладкомышечных клетках стенки сосудов.

Агрегацию тромбоцитов могут угнетать также гепарин, про­стагландин Ei, аденозинмонофосфат (АМФ), аденозин, метилксантины, антагонисты серотонина.

Наиболее эффективными и распространенными в клиниче­ской практике антиагрегантами являются кислота ацетилсалици­ловая (аспирин), дипиридамол (курантил), тиклопидин (тиклид), сулъфинпиразон (антуран) и пентоксифиллин (трентал).

Антиагреганты применяют для профилактики тромбозов ко­ронарных сосудов, сосудов мозга, сетчатки и нижних конечно­стей. Они также используются для предупреждения тромбообразования после обходного шунтирования кровеносных сосудов и протезирования клапанов сердца.

Кислота ацетилсалициловая {аспирин) относится к группе НПВС. Хотя в последнее время в связи с появлением в этой группе более эффективных и безопасных препаратов в качестве противовоспалительного средства она не применяется. Аспирин обладает жаропонижающим и обезболивающим действием. Все эффекты, включая и антиагрегантный, связаны с его способно­стью блокировать ЦОГ - фермент, являющийся одним из проме­жуточных звеньев преобразования арахидоновой кислоты в тромбоксан А2 и простациклин. Однако ЦОГ тромбоцитов более чувствительна к препарату, чем ЦОГ сосудистой стенки. Поэто­му синтез тромбоксана А2 подавляется в большей степени, чем синтез простациклина. Наиболее четко это проявляется при ис­пользовании аспирина в небольших дозах (от 80 до 125 мг/сут). В связи с необратимым характером блокады ЦОГ тромбоцитов ан­тиагрегантный эффект препарата сохраняется в течение несколь­ких дней, пока не восстановится физиологический уровень ЦОГ за счет образования новых тромбоцитов. ЦОГ стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов, поэтому антитромбоксановый эффект превалирует над антипростациклиновым.

С лечебной целью аспирин назначают в вышеуказанных дозах один раз в сутки и, как правило, на ночь. Это объясняется необходимостью проецирования максимального эффекта препарата в период времени с 6.00 до 9.00, когда способность тромбоцитов, агрегации и адгезии у пациентов с кардиоваскулярной патологией максимальна. Данный режим применения ацетилсалицило­вой кислоты является наиболее безопасным с точки зрения веро­ятности появления нежелательных реакций, особенно со стороны ЖКТ (язвообразование, кровотечение).

Дипиридамол нарушает агрегацию тромбоцитов за счет бло­кады фермента фосфодиэстеразы, в результате чего в них увели­чивается содержание цАМФ, что сопровождается снижением внутриклеточного уровня Са2+. В больших дозах (более 400 мг/сут) препарат обладает коронаролитическим эффектом. Однако при этом возникает синдром «обкрадывания», связанный с улучшением кровоснабжения неишемизированных зон миокар­да (в этих условиях ишемизированные участки миокарда еще в большей степени испытывают недостаток в кислороде). При на­значении дипиридамола в дозах от 120 до 200 мг/сут этот син­дром практически отсутствует, поэтому в этих дозах его и ис­пользуют как антиагрегантное средство.

Сульфинпиразон является структурной модификацией фенилбутазона (бутадиона). Антиагрегантный эффект его связан с бло­кадой ЦОГ и с увеличением синтеза простациклина эндотелием сосудов. Препарат обладает также и урикозурическим эффектом, т. е. способностью выводить из организма мочевую кислоту. В связи с этим сульфинпиразон используют также и для лечения подагры. Антиагрегантная активность его небольшая.

Механизм угнетения адгезивности и агрегации тромбоцитов тиклопидином до конца еще не изучен. Установлено, что препа­рат стимулирует образование простагландина Ei и простацикли­на, а также нарушает связь специфических рецепторов тромбо­цитов с фибриногеном. Тиклопидин удобен в применении (по 1 таблетке (200 мг) 2 раза в день) и обладает целым рядом других положительных фармакологических свойств. Например, он улучшает деформируемость (эластичность) эритроцитов, что создает условия для их лучшего прохождения по микроциркуляторному руслу и доставке кислорода к тканям (диаметр эритро­цитов 7 мкм, тогда как диаметр капилляров 5 мкм и менее). Препарат снижает отложение тромбоцитов в области атероматозных бляшек в стенках сосудов (понижается риск образования рыхлых тромбоцитарно-холестериновых тромбов - частых виновников транзиторных ишемических атак). При применении тиклопидина могут возникать нежелательные реакции со стороны ЖКТ (тош­нота, рвота, понос), кожи (высыпания) и крови (лейкопения, агранулоцитоз).

Антиагрегантный эффект пентоксифиллина связывают с его способностью ингибировать фосфодиэстеразу (что сопровожда­ется повышением уровня цАМФ и снижением содержания Са2+ в тромбоцитах), а также с увеличением синтеза простациклина в эндотелии. Препарат так же, как и тиклопидин, улучшает эла­стичность эритроцитов, увеличивает выделение активаторов плазминогена, снижает уровень фибриногена и оказывает не­большое сосудорасширяющее действие. В отличие от дипиридамола он не вызывает синдрома «обкрадывания» за счет меньшей продолжительности сосудорасширяющего эффекта в неишемизированных областях миокарда. Препарат малотоксичен, хорошо переносится, к нему не развивается толерантность, в связи с чем его можно использовать достаточно длительно. Выпускается в лекарственных формах для энтерального и парентерального при­менения (флекситап, трентал, агапурин и др.).

Клиническая фармакология аптикоагуляптов. Антикоагу­лянты - это группа лекарственных препаратов, которые способ­ны тормозить появление фибриновых нитей. Таким образом они препятствуют тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов и создают условия для усиления воздействия на тромбы эндогенных фибринолитических фермен­тов (плазмин).

Антикоагулянты могут влиять на различные этапы свертыва­ния крови. По направленности действия их относят к двум ос­новным группам:

а) антикоагулянты прямого действия (влияют на факторы свертывания непосредственно в крови);

б) антикоагулянты непрямого действия (угнетают синтез фак­торов свертывания в печени).

Клиническая фармакология антикоагулянтов прямого дей­ствия. Данная группа лекарственных средств по своему дейст­вию аналогична естественному противосвертывающему вещест­ву - гепарину, который образуется в организме тучными клетка­ми. Большие количества гепарина содержатся в печени и легких. Гепарин был открыт случайно в 1916 г. в экстрактах печени, и отсюда (греч. hepar - печень) его название. В клинической прак­тике гепарин впервые был применен в 1937 г., и лишь в 1939 г. стал понятен его механизм действия. В химическом отношении это мукополисахарид с молекулярной массой 15 000 - 20 000 цальтон. Для медицинской практики такой (классический или стандартный) гепарин получают из печени и легких крупного ро­гатого скота.

Антикоагулянтный эффект классического гепарина связан с его способностью (благодаря отрицательному заряду молекулы) соединяться с положительно заряженной молекулой антитром­бина III (AT-III) - естественного антикоагулянта, циркулирую­щего в крови. Образуется комплекс гепарин - антитромбин III (Г+АТ-Ш), который способствует необратимому блокированию активного центра тромбина (фактор II а) и инактивации послед­него. При этом наблюдается угнетение процесса свертывания крови на стадии перехода фибриногена в фибрин. Так проявляет­ся его антитромбиновое действие, обеспечивающее около 70 -90 % антикоагулянтной активности.

Установлено, что комплекс Г+АТ-Ш способен угнетать не только активность тромбина, но и других факторов свертывания. Особое значение при этом имеет Х-активированный (Ха)-фактор. Часть молекулы гепарина в комплексе Г+АТ-Ш способна блоки­ровать Ха-фактор и создавать условия для угнетения синтеза тромбина (фактор II а) из протромбина (фактор II).

Изучение механизма действия классического гепарина и при­вело к мысли о возможности получения из него низкомолекуляр­ных фрагментов (фракций), способных связываться только с Ха-фактором. Так были получены низкомолекулярные или фрак­ционированные гепарины (молекулярная масса 5000 - 8000 даль-тон), которые синтезируют из высокомолекулярных гепаринов путем их гидролиза — надропарин (фраксипарин), эноксапарин (клексан), далыпепарин (фрагмин), ревипарин (кливарин) и др. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) в сравнении с классиче­скими имеют некоторые фармакологические особенности. Их от­носят к гепаринам 2-го поколения.

Гепарин способен также повышать активность фибринолитической системы крови за счет образования комплекса с антиплазмином, а также накапливаться на поверхности эндотелия и клеток крови и, придавая им отрицательный заряд, препятство­вать их адгезии и агрегации.

Нужно сказать, что НМГ практически не оказывают прямого антитромбинового действия (не связываются с II а фактором), но терапевтический эффект (уменьшение свертывания) превышает таковой у классического гепарина. Это свидетельствует о том, что основное действие препаратов гепарина может заключаться лишь в ограничении агрегации и адгезии тромбоцитов.

Классический гепарин вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, ингаляционно, эндолюмбально и с помощью электро­фореза, НМГ - в основном подкожно и внутривенно. В настоя­щее время имеется возможность и перорального использования антикоагулянтов прямого действия, для чего препараты помеща­ют в липосомы (специальные жировые микрокапсулы, защищающие его от разрушения в ЖКТ). Совсем недавно появился | новый НМГ под названием сулодексид (Вессел Дуэ Ф), который можно использовать для парентерального и энтерального приме­нения.

Длительность эффекта гепарина зависит от пути введения: 4 -5 ч при внутривенном, 6 - 8 ч - внутримышечном, 12 ч - под­кожном и до 2 недель - при ингаляционном (это обусловлено за­хватом гепарина макрофагами альвеол, где создаются его депо). Продолжительность действия гепаринов также зависит от степе­ни их захвата клетками эндотелия и ретикулоэндотелиальной системы селезенки и печени. НМГ лучше захватываются этими клетками, поэтому при подкожном введении их назначают 1 - 2 раза в сутки. В среднем же инъекционное введение классиче­ского гепарина осуществляют 4 раза в сутки, ингаляционное — 2 - 3 раза в неделю. Необходимо помнить, что подкожные инъекции (один из наиболее частых способов применения) производят в кожную складку верхней части живота строго перпендикулярно, чтобы создать условия, обеспечивающие максимальное всасыва­ние препарата. Неправильная техника введения может привести к разрушению гепарина сульфатазами тканей.

Классический гепарин сильнее, чем НМГ, связывается с бел­ками крови. Поэтому его биодоступность гораздо ниже (прибли­зительно 30 %), чем у НМГ (95 - 100 %).

Из организма классический гепарин выводится через почки в ви­де низкомолекулярных фрагментов, а НМГ - в неизмененном виде.

Нерационально смешивать гепарины в инфузионных раство­рах с другими ЛС из-за возможности фармацевтического взаимо­действия. Такое же явление может возникнуть и в крови, где ге­парин способен образовывать комплексы, например с антибиоти­ками (аминогликозиды, тетрациклины и др.), понижая их и свою эффективность. При применении гепаринов могут отмечаться нежелательные реакции: геморрагии, снижение содержания тромбоцитов, диспептические расстройства, аллергические реакции, остеопороз, кальцификация мягких тканей и др. При применении НМГ вы­шеперечисленные реакции встречаются гораздо реже. К тому же НМГ обладают и еще рядом «технических» преимуществ: они выпускаются в шприцах, готовых к применению, имеющих в достаточной степени атравматичную иглу, что снижает болез­ненность инъекций.

Классический гепарин дозируют в единицах действия (ЕД), а НМГ - в международных единицах (ME) антиХа-фактора активности.

Применяют гепарины при ДВС-синдроме, для профилактики ромбозов и эмболии у больных с протезами клапанов сердца, тенокардией, инфарктом миокарда, мерцательной аритмией. Их используют для комплексного лечения бронхиальной астмы,

ревматизма.

Для длительного и амбулаторного лечения больше подходят НМГ. Классический гепарин применяют чаще только в острой фазе заболевания в условиях стационара. Это связано с тем, что для оценки клинической эффективности классического гепарина необходимо мониторинговое наблюдение за лабораторными по­казателями (определение времени свертывания крови, протромбинового индекса, снятие тромбоэластограммы и др.), а при при­менении же НМГ это не является необходимым в связи с наличи­ем у НМГ постоянного и хорошо прогнозируемого антикоагулянтного эффекта.

При передозировке гепаринов используют протамина сульфат.

Клиническая фармакология антикоагулянтов непрямого действия. Данная группа антикоагулянтов представлена сле­дующими препаратами:

а) производные 4-оксикумарина (или так называемые кумарины) - неодикумарин, синкумар;

б) производные индандиона - феншин.

Их условно обозначают как антагонисты витамина К, а прин­цип их действия заключается в препятствии перехода витамина К в свою активную форму. В связи с этим нарушается синтез в пе­чени II, VII, IX и X факторов свертывания крови, что сопровож­дается снижением их плазменной концентрации. В отличие от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны толь­ко в условиях организма (in vivo), а также применяются энтерально, что является определенным преимуществом. Характерные особенности препаратов данной группы - зна­чительный латентный период и постепенно нарастающий эф­фект. Максимум действия (снижение свертываемости крови) проявляется через 1 - 2 сут, а длительность эффекта достигает 2 -4 дней. Препараты также способны к кумуляции за счет высокой степени связывания с белками крови.

Клиническую эффективность антикоагулянтов непрямого действия контролируют по протромбиновому индексу (не должен снижаться ниже 40-50%), а также по анализам мочи (появление крови в моче является одним из признаков передозировки).

При применении препаратов этой группы могут возникать побочные явления: кровотечения, кровоизлияния, диспептические расстройства, нарушения функции печени, аллергические реакции. Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К.

Показания к применению такие же, как и для гепаринов. Антикоагулянты непрямого действия чаще используют для длительного лечения. Рациональна их комбинация с гепарином в латентном периоде в течение первых 2-4 дней. Затем гепарин от­меняют и продолжают лечение антикоагулянтами непрямого действия.

Препараты, снижающие свертываемость крови, противопока­заны при гематуриях (наличие крови в моче), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, бере­менности и патологии печени (антикоагулянты прямого действия).

Клиническая фармакология фибриполитиков. Фибринолитики, или фибринолитические средства, вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина; они способствуют в основном рассасыванию свежих (еще не подвергшихся ретракции) тромбов.

Фибринолитические средства бывают прямого и непрямого действия. К первой группе относят вещества, непосредственно влияющие на плазму крови, сгустки нитей фибрина и эффектив­ные in vitro и in vivo (плазмин - фермент, образующийся при ак­тивации содержащегося в крови плазминогена). В последнее время плазмин (фибринолизин) практически не применяют, по­тому что действие его развивается медленно, он плохо растворя­ет артериальные тромбы, может вызывать пирогенные и аллерги­ческие реакции, а также кровотечения.

Ко второй группе относятся препараты со свойствами фер­ментов - активаторов плазминогена (стрептокиназа и др.). Они неактивны как фибринолитики в условиях in vitro, но при введе­нии в организм активируют эндогенную фибринолитическую систему крови (превращают плазминоген в плазмин). Их разде­ляют на препараты 1 -го и 2-го поколений.

Препараты 1-го поколения (стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа) отличаются от препаратов 2-го поколения (проурокиназа, АПСАК (анистреплаза) и ТАП (алтеплаза) главным обра­зом по способности оказывать активирующее влияние на фрак­ции плазминогена, связанные с тромбом или свободно циркули­рующие в крови. Это имеет весьма определенное значение, по­скольку препараты 2-го поколения, избирательно стимулирую­щие процесс преобразования плазминогена в плазмин только внутри тромба, обладают большей эффективностью и безопасно­стью (снижается риск кровотечений).

Одним из наиболее широко используемых фибринолитических средств непрямого действия является соединение белковой структуры - стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза). Стрептокиназа является продуктом жизнедеятельности ?-гемолитического стрептококка, самостоятельной протеолитической активностью не обладает. В сосудистом русле она взаимо­действует с плазминогеном и активирует его превращение в плазмин, который, являясь протеолитическим ферментом, рас­творяет фибрин, - тромб распадается. Несмотря на короткий Т1/2 (80 мин) длительность действия препарата сохраняется несколько часов. Наиболее эффективна стрептокиназа при свежих тромбах (до 3 суток), особенно венозных. Вводят препарат внутривенно (капельно), а дозируют в единицах действия (ЕД). При примене­нии препарата возможны кровотечения, снижение АД, пироген­ные (лихорадка) и аллергические реакции.

Получен препарат стрептокиназы пролонгированного дейст­вия - стрептодеказа. Он представляет собой иммобилизиро-ванную стрептокиназу на декстране (полисахарид). Это позволи­ло удлинить фибринолитический эффект препарата до 48 - 72 ч. Вводят стрептодеказу внутривенно струйно. Возможны аллер­гические реакции из-за входящей в его состав стрептокиназы.

Из культуры клеток почек человека была синтезирована уро­киназа (в настоящее время ее получают методом генной инжене­рии). Для нее характерно более быстрое наступление эффекта, большее сродство к плазминогену тромба и отсутствие аллерги­ческих реакций. Вводят внутривенно капельно, иногда струйно. Эффект препарата длительный.

Проурокиназа (препарат 2-го поколения) мало чем отличается от урокиназы, за исключением еще большей избирательности в отношении плазминогена тромба. В настоящее время внедрены в клиническую практику еще два препарата 2-го поколения: АПСАК и ТАП. AIJCAK (аиетилированный плазминогенстрептокиназный активаторный ком­плекс) является пролекарством. В организме ацетильная группа отщепляется от этого комплекса и под влиянием стрептокиназы происходит превращение плазминогена в плазмин. Не­желательные эффекты аналогичны стрептокиназе, но избира­тельность протеолитического действия в отношении только фиб­рина тромба достаточно высокая. Вводят препарат также внутри­венно.

ТАП (тканевый активатор плазминогена) получают методом , генной инженерии. Препарат обладает наибольшей избиратель­ностью действия в отношении плазминогена тромба в сравнении с другими фибринолитиками. Вводят внутривенно, аллергиче­ских реакций не вызывает.

Препараты 2-го поколения, несмотря на преобладание своей фибринолитической активности, к сожалению, из-за высокой стоимости пока еще не нашли широкого применения в медицин­ской практике.

Фибринолитики назначают при эмболиях легочной артерии и ее ветвей, тромбозах и эмболиях периферических артерий, по­верхностных и глубоких вен, при остром инфаркте миокарда, тромбозах сосудов сетчатки.


Клиническая фармакология гипотензивных средств

Общие положения. В развитых странах около 15 - 25 % взрослого населения страдает гипертонической болезнью (ГБ). Решение проблемы лечения ГБ вряд ли возможно только с по­мощью медицинских мероприятий. Однако многими исследованиями доказано, что активная гипотензивная терапия приводила к снижению частоты инсультов на 37 %, инфарктов миокарда -на 25 %, всех сердечно-сосудистых осложнений - на 32 %. По­этому основной целью лечения гипертонической болезни являет­ся снижение артериального давления (АД) до цифр, близких к нормальному (по данным Всемирной организации здравоохране­ния (ВОЗ), АД не должно превышать - 139 мм рт. ст. систоличе­ское и 89 мм рт. ст. диастолическое), для предупреждения позд­них осложнений артериальной гипертензии (инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность) и поддержания качества жизни.

Как быстро следует снижать артериальное давление? Еще в 1978 г. эксперты ВОЗ рекомендовали постепенно снижать АД (в том числе при гипертонических кризах), так как слишком бы­строе его падение может привести к нарушению перфузии жиз­ненно важных органов. Независимо от пути введения ЛС АД можно снижать не более чем на 30 %. При длительном лечении увеличивать дозу гипотензивных препаратов следует постепенно. Как правило, полный эффект можно оценить лишь через 7 -14 дней. Снижать АД в течение 1 ч необходимо в случае крити­ческих состояний при артериальной гипертензии, если АД боль­ше 220/120 мм рт. ст.; гипертонической энцефалопатии; геморра­гическом инсульте; субарахноидальном кровоизлиянии; расслаи­вающей аневризме аорты; остром инфаркте миокарда; неста­бильной стенокардии; эклампсии; отеке легких; кризе при феохромоцитоме.

АД необходимо снижать в течение 24 ч, если оно выше 220/120 мм рт. ст. при злокачественной (быстро прогрессирую­щей) артериальной гипертензии (АГ); сердечной астме; преэклампсии; «рикошетной» АГ при отмене гипотензивных препаратов.

Вопрос о том, с какой величины цифр АД необходимо начи­нать гипотензивную терапию в остальных случаях, остается спорным. Так, например, многие американские клиницисты счи­тают достаточным основанием для начала гипотензивной тера­пии превышение границ нормы АД. В ряде европейских стран гипотензивную терапию принято начинать при уровне АД 160/100 мм рт. ст. и выше. Все же большинство известных кар­диологов считают, что лечение следует проводить у всех боль­ных при диастолическом АД больше 95 мм рт. ст.

К факторам риска, приводящим к развитию АГ, относят гене­тическую предрасположенность (нарушение транспорта ионов в гладкомышечных клетках сосудов); влияние внешней среды; вы­сокую психоэмоциональную нагрузку; увеличение массы тела; употребление большого количества белков, алкоголя, поваренной соли; гипокинезию. Задача медицинских работников - выявление этих факторов риска и их коррекция, независимо от того получа­ет или нет пациент фармакологические средства. При установле­нии диагноза ГБ на ранних этапах в течение 3-4 месяцев прово­дится лечение путем коррекции факторов риска.

В поддержании АД играют роль прессорные и депрессорные системы. Прессорные системы (симпатическая нервная система (СНС) и ; ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)) значительно лучше изучены, и поэтому большинство гипотен­зивных ЛС действует в той или иной степени на них. В результа­те преобладания гиперреактивности СНС повышается преиму­щественно систолическое АД с увеличением пульсового давле­ния, тахикардией, лабильностью АД, плохой переносимостью повышенного АД. При преобладании РААС развивается вазокон-стрикторный вариант АГ: стойко повышается АД (выраженнее диастолическое), пульсовое давление уменьшается, характерна брадикардия, относительно неплохая переносимость АГ. При на­клонности к задержке жидкости- (чаще в период климакса) развива­ется так называемый натрийзависимый (объемзависимый) вариант, проявляющийся отечностью век и лица (обычно после ночи), парестезиями в конечностях (электролитные сдвиги), слабостью.

Классификация гипотензивных средств. В основе совре­менной классификации гипотензивных средств лежит механизм их действия. Различают четыре группы ЛС.

I. ЛС, угнетающие СНС. Среди ЛС, угнетающих СНС (разли­чают препараты центрального действия (клонидин, гуанфацин, метилдофа, кетансерин, моксонидин, рилменидин), перифериче­ского (гуанетидин, празозин, доксазозин) и смешанного действия (препараты раувольфии, fi-адреноблокаторы ф-АБ)).

II. ЛС, уменьшающие объем циркулирующей крови (ОЦК) и выводящие ионы натрия из организма, салуретики. К препаратам данной группы в основном относят гидрохлортиазид (гипотиа-зид).

III. ЛС, снижающие общее периферическое сопротивление (ОПС) сосудов:

1) прямые периферические вазодилататоры: гидралазин (апрессин), миноксидил);

2) антагонисты кальция: производные фенилалкиламинов (де-no-формы верапамила), производные бензотиазепинов (депо-формы дилтиазема), производные дигидропиридинов (I поколе­ния — депо-формы нифедипина, II поколения - исрадипин, амлодипин и др.);

3) альфа-адреноблокаторы: празозин, доксазозин;

4) ингибиторы АПФ: каптоприл (капотен), эналаприп и др.

IV. Блокаторы РААС. Блокаторы РААС включают: блокаторы синтеза ренина (ремикирен) ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ) - каптоприл и др.; блокаторы рецеп­торов ангиотензина II (А-П-рецепторов): лозартан, валъсартан и прямые антагонисты альдостерона - спиронолактон, ирбисар-

тан.

V. Комбинированные лекарственные средства: адельфан, кристепин и др.

Классификации любых ЛС, в том числе и гипотензивных, по­стоянно дополняются и изменяются. Приведенная классификация на сегодняшний день является наиболее приемлемой.

Сравнительная клинико-фармакологическая характери­стика отдельных групп гипотензивных средств. Группа цен­тральных симпатолитиков представлена прежде всего клонидином (клофелином). Сотни тысяч больных ГБ до сих пор поль­зуются этим препаратом, это происходит в силу традиций и его дешевизны. Необходимо отметить достаточно высокую гипотен­зивную эффективность клонидина. Он обладает седативным эф­фектом, может использоваться для купирования гипертонических кризов как парентерально (1 мл 0,01 % раствора внутривенно или внутримышечно), так и сублингвально (1-2 таблетки под язык). В последние годы ученые рассматривают клонидин как препарат, с которого можно начинать лечение ГБ (препарат выбора).

У клонидина имеется ряд недостатков. Во-первых, он часто вызывает чрезмерный седативный эффект; во-вторых, может вы­звать депрессию, особенно у лиц пожилого возраста с дисциркуляторной энцефалопатией (нарушение мозгового кровообраще­ния); в-третьих, имеет относительно короткий T1/2, может задер­живать натрий и жидкость в организме (поэтому при использова­нии клонидина необходимо в терапию включать диуретики) и влияет на качество жизни (вызывает сухость во рту, импотенцию у мужчин).

Вместе с тем интерес ученых к этому препарату не ослабева­ет. Выяснено, что клонидин обладает токолитическим эффектом и более сложным гипотензивным действием, не только за счет стимуляции постсинаптических 2-АР подкорки, но и за счет увеличения секреции предсердного натрийуретического гормона и блокады вазопрессина.

В клинической практике из группы центральных симпатолитиков также используют гуанфацин (эстулик). Главным его пре­имуществом перед клонидином является длительный Т1/2 (приме­няется один раз в сутки) и то, что он в меньшей степени вызыва­ет седативный эффект и сухость во рту.

В последнее время появились и другие гипотензивные препа­раты центрального действия: рилменидин (тенаксум) и моксонидин (цинт). Их гипотензивное действие связывают со стимуляци­ей имидазолиновых рецепторов (на ?2-АР они оказывают слабое влияние). У этих препаратов значительно менее выражены (мок-сонидин) или вовсе отсутствует (рилменидин) появление сухости во рту и седативный эффект.

Клинико-фармакологическая характеристика ?-АБ была изложена ранее. В данном разделе остановимся лишь на свойст­вах ?-АБ понижать АД. Снижение АД достигается в результате угнетения работы сердца, торможения подкорковых центров ре­гуляции сердечно-сосудистой деятельности и уменьшения выде­ления ренина. Следует учитывать, что эффективность ?-АБ у ку­рящих больных, страдающих АГ, резко снижена, что объясняется индуцирующим влиянием на ферменты печени некоторых ком­понентов табачного дыма.

?-АБ показаны при ГБ, где в патогенезе преобладает актив­ность СНС. Такой вариант наблюдается обычно у молодых лю­дей. Лучшим препаратом из группы ?-АБ для лечения ГБ являет­ся атенолол. Т1/2 препарата позволяет применять его 1 - 2 раза в сутки. Хороший гипотензивный эффект присущ надололу. У дан­ного препарата также длительный Т1/2, он назначается 1 раз в су­тки. Пропранолол сохранил свою позицию в качестве эффектив­ного гипотензивного средства, но из-за короткого Т1/2 неудобен в применении и, являясь неселективным ?-АБ, вызывает больше побочных эффектов, чем атенолол.

Дозировка ?-АБ наращивается постепенно с учетом эффекта и побочного действия. Дозу рационально распределить в течение дня в зависимости от режима трудовой деятельности: прием ут­ром, перед работой или в обед, если пациент работает во вторую смену.

?-АБ назначают при преимущественном повышении систоли­ческого АД, тахикардии; при сочетании ГБ со стенокардией и некоторыми нарушениями ритма. Необходимо отметить, что при длительном применении пропранолола увеличивается его био­доступность из-за снижения метаболизма в печени вследствие снижения артериального кровотока в этом органе. Наиболее пер­спективным ?-АБ в качестве гипотензивного средства в настоя­щее время считается кардиоселективный препарат бетаксолол (локрен). Его Т1/2 составляет 15 - 20 ч (назначается 1 раз в сутки), препарат быстро всасывается, биодоступность составляет 85 -90 %, отмечается незначительный уровень пресистемного мета­болизма. Монотерапия АГ этим препаратом дает эффект в 80 %, т. е. он выше, чем у атенолола.

Среди ? -АБ существуют препараты, которые одновременно блокируют и ?- и ? -АР (лабеталол, карведилол). Их применяют обычно для купирования гипертонических кризов

Имеются ЛС, блокирующие ? 1и ?-АР, но стимулирующие дополнительно ? 2-АР (дилевалол, целипролол), что позволяет бо­лее эффективно влиять на диастолическое АД.

? -АБ нежелательно применять у больных при сочетании АГ с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом и при наруше­ниях липидного обмена (больше касается неселективных ? -АБ); у больных, которые занимаются активной физической и умст­венной деятельностью; при поражении периферических сосудов и обструктивных заболеваниях легких.

Для уменьшения ОЦК при АГ применяют салуретики и зна­чительно реже калийсберегающие диуретические средства.

Препараты короткого и быстро начинающегося действия (петлевые салуретики: фуросемид, этакриновая кислота, буметанид) из-за своего Т1/2 не являются основными ЛС этой группы для лечения АГ. Они показаны при гипертонических кризах, ост­рой сердечной недостаточности, для коррекции побочных эффек­тов (задержка жидкости) других гипотензивных ЛС. При дли­тельном применении фуросемид выводит из сосудов кальций, что усиливает расслабление гладких мышц сосудистой стенки.

Для плановой терапии ГБ предпочтение отдается салуретикам со средним (тиазиды, бринальдикс) и продленным (гигротон) Т1/2.

Гипотензивная доза гидрохлортиазида подбирается индиви­дуально, но обычно 25 - 50 мг/сут в 1 - 2 приема (утром и днем). Диуретический эффект угасает к 3 - 5-му дню, а гипотензивное действие нарастает. Дозу увеличивают в среднем через неделю при отсутствии эффекта.

Достоинства салуретиков заключаются в их доступности, они относительно недорогие, удобны в применении, обычно не дают постуральной (в положении лежа) гипотонии, к ним не раз­вивается привыкание. Недостатки салуретиков: не предупреж­дают стрессовое повышение АД, не уменьшают гипертрофию ле­вого желудочка (кроме гидрохлортиазида), увеличивают риск внезапной смерти (приводят к электролитным нарушениям), вы­зывают побочные эффекты (нарушают углеводный, липидный, элекролитный и пуриновый обмены могут спровоцировать ост­рый приступ подагры).

Салуретики показаны при ГБ в сочетании t сердечной недос­таточностью, у пожилых лиц, страдающих ГБ, и в качестве обя­зательного компонента большинства комбинированных гипотен­зивных препаратов. Во многих странах популярны производные салуретиков: индапамид (арифон, флюдекс), который уменьшает содержание кальция в стенке сосудов, и диазоксид, применяемый для купирования гипертонических кризов.

Периферические вазодилататоры. Гидралазин (апрессин) и миноксидил чаще всего применяются в комбинации с другими гипотензивными препаратами. Их обычно назначают на втором этапе фармакотерапии АГ, т. е. после применения препаратов выбора (например, Р-АБ, ИАПФ, клонидин, салуретики). Гидра­лазин может вызвать волчаночный синдром (появление гипере­мии кожи лица в виде «бабочки») за счет продуктов окисления, а также ускорить частоту сердечных сокращений и спровоцировать приступ стенокардии.

Верапамил из-за короткого Т1/2 мало используется для лече­ния АГ, в настоящее время предложены его пролонгированные формы. Дилтиазем также применяется при АГ в пролонгирован­ной форме, он улучшает почечное кровообращение, а также пе­риферический кровоток. Нифедипин еще недавно был наиболее популярным гипотензивным средством, но с 1995 г. возникли ограничения для его применения в связи с появлением сведений, указывающих на укорочение жизни после его приема при ИБС, ГБ и сердечной недостаточности (СН). До окончательного выяс­нения этого факта рекомендовано воздержаться от применения нифедипина. В настоящее время нифедипин назначают для купи­рования гипертонического криза, плановой терапии ГБ в дозе не выше 40 мг/сут и только в пролонгированной форме и не реко­мендуют его использовать при нестабильной стенокардии и сер­дечной недостаточности. К АК второго поколения (исрадипин, никардипин, нимодипин) как к гипотензивным средствам претен­зии у клиницистов пока отсутствуют.

Ингибиторы АПФ (каптоприл и др.) способны влиять на то­нус периферических сосудов, что сопровождается снижением общего периферического сопротивления току крови. Это дает основание относить их к группе периферических вазодилатато-ров и использовать при АГ. Более подробная клинико-фармако-логическая характеристика препаратов данной группы приводит­ся ниже.

Лекарственные средства, блокирующие РААС, делят на следующие группы.

1. Ингибиторы юкстагломерулярного аппарата (ЮГА):

а) селективные: ремикирен, эналкиреп с коротким Т1/2;

б) частично блокирующие ЮГА: (?-АБ (неселективные - про-пранолол), клонидин, альфа-метилдофа;

2. локаторы рецепторов ангиотензина II (AT П-рецепторы): лозартан, вальсартан и др. Лозартан проявляет хорошее гипо­тензивное действие, имеет мало побочных эффектов. Препарат назначают 1 раз в сутки из-за длительного Т1/2- Максимальный гипотензивный эффект наблюдается через 6 ч и сохраняется в те­чение 24 ч. Усиление эффекта можно получить при комбинации препарата с гидрохлортиазидом.

3. Ингибиторы АПФ (ИАПФ). Они блокируют превращение ангиотензина I в активный ангиотензин II. В настоящее время их уже насчитывается более 50. Выделяют три поколения ИАПФ. К препаратам первого поколения относится каптоприл. Он содер­жит SH-группу и сам обладает фармакологической активностью, т. е. блокирует АПФ. Препараты второго и третьего поколения являются пролекарствами (исключая лизиноприл), так как в фар­макологически активную форму они превращаются только в ор­ганизме, подвергаясь биотрансформации в печени. Поэтому при заболеваниях печени предпочтение следует отдавать каптоприлу или лизиноприлу. Большинство ИАПФ выводятся почками, фосфорсодержащие (фозиноприл, моноприп и др.) почками и печенью, а темикаприп - только печенью. Этот препарат можно на­значать при тяжелой хронической почечной недостаточности (ХПН). ИАПФ, снижая АД, уменьшают гипертрофию левого желудочка и стенки сосудов, обладают кардио- и нефропротектинным эффектом (защищают сердце и почки от действия повреждающих факторов), увеличивают выделение эндотелирелаксирующего фактора, усиливают мозговой кровоток, снижают риск развития инсульта.

В то же время у 15 % больных (преимущественно у женщин ИАПФ вызывают кашель из-за накопления в слизистой бронхов брадикинина и простагландинов. SH-группы, входящие в струи туру каптоприла, связывают цинк и могут изменять вкус.

ИАПФ показаны при АГ, особенно на фоне диабетической нефропатии; при сочетаниях АГ и сердечной недостаточности АГ и ИБС. Противопоказаны при беременности, поскольку могут вызывать уродства ребенка и врожденный кашель.

Комбинированные гипотензивные препараты, несмотря на достаточно высокую популярность у больных с АГ, в последнее время стали применяться реже. Это обусловлено несколькими моментами. Во-первых, в арсенале гипотензивных средств имеются более эффективные и безопасные монопрепараты, а во-1 вторых, следуя современным принципам фармакотерапии АГ (этапность, учет факторов риска и сопутствующей патологии), комбинированные гипотензивные лекарственные препараты с фиксированными дозами компонентов не всегда удобны для ра­ционального проведения сочетанного медикаментозного лечения.


© Рефератбанк, 2002 - 2017