Вход

Воспаление как фактор дестабилизации атеросклеротической бляшки и развития острого коронарного синдрома

Реферат по медицине и здоровью
Дата добавления: 14 ноября 2012
Язык реферата: Русский
Word, rtf, 102 кб (архив zip, 19 кб)
Реферат можно скачать бесплатно
Скачать
Данная работа не подходит - план Б:
Создаете заказ
Выбираете исполнителя
Готовый результат
Исполнители предлагают свои условия
Автор работает
Заказать
Не подходит данная работа?
Вы можете заказать написание любой учебной работы на любую тему.
Заказать новую работу

Реферат на тему:

«Воспаление как фактор дестабилизации атеросклеротической бляшки и развития острого коронарного синдрома»



Клиническое течение ИБС часто характеризуется непрогнозируемостью, и более чем у 60 % лиц ОКС развивается на фоне гемодинамически незначимого стеноза, не превышающего 50 % и не вызывающего ишемических событий. По данным метаанализа 4 крупных исследований, только у 14 % пациентов острый ИМ возникал на фоне стеноза с выраженностью более 70 %, а у лиц с предшествовавшими ОКС или ИМ ангиографически установлено менее интенсивное поражение венечных артерий, чем у пациентов со стабильной стенокардией [9].

Данные ряда клинических наблюдений свидетельствуют о том, что причиной развития ОКС является не выраженность стеноза, а нестабильность атеросклеротической бляшки, поэтому реваскуляризационные вмешательства уменьшают тяжесть симптомов стенокардии, повышают качество жизни больных с ИБС, но мало отражаются на риске развития ИМ. С другой стороны, лисидокоригирующая терапия, практически не влияя на тяжесть заноза, оказывает выраженное профилактическое действие на возникновение конечных точек.

Показатель в последние годы накапливается все больше фактов, свидетельствующих о ведущей роли воспаления не только в инициации кдинорессировании атеросклероза, но и в развитии его острых делает человеческих проявлений, так как нестабильность бляшки определяет прежде всего, текущим в ней воспалительным процессом. И в случаях развитие ОКС провоцируется инфицированием, и известно, что частота развития ИМ и кардиальная летальность значительно возрастают во время и после бактериальных инфекций и эпидемий гриппа.

Установлено также, что примерно у 4 % пациентов с бактериемией в течение 1 мес развивается ИМ, и до 10 % всех инсультов связаны с предшествующим бактериальным инфицированием. При полостных хирургических вмешательствах часто происходит транзиторная бактериемия или попадание бактериального эндотоксина (ЛПС) в циркуляцию, что вызывает системный воспалительный ответ и продукцию цитокинов; у этих больных на протяжении нескольких недель после вмешательства отмечают повышенный риск развития острого ИМ. Все это свидетельствует о том, что инфекция или острое системное воспаление могут временно повышать риск развития острых коронарных событий, на это указывает также корреляция между уровнем маркеров воспаления (СРП, цитокинов, количеством лейкоцитов) в плазме и риском обострения ИБС.

В ряде крупных многоцентровых исследований подтверждено, что системный воспалительный процесс является важнейшим компонентом нестабильной стенокардии, а у больных с ОКС повышенный уровень маркеров воспаления означает ухудшение прогноза. Так, в длительном (на протяжении 23 лет) наблюдении 2014 здоровых лиц было установлено, что увеличенная СОЭ является сильным прогностическим признаком наиболее агрессивных форм ИБС и высокой кардиальной летальности. Увеличение СОЭ вызывается белками плазмы, прежде всего белками острой фазы воспаления, которые угнетают отрицательный заряд, поддерживающий суспензионную стабильность эритроцитов. К этим белкам относят фибриноген, иммуноглобулины, ЛП и а-2 макроглобулины. В другом крупном исследовании с участием 1726 пациентов с ИБС и ангиографически подтвержденным атеросклерозом венечных артерий также показано достоверное возрастание СОЭ, коррелирующее с выраженностью поражения. За 92 м наблюдения риск развития летального исхода у пациентов в верхнем квартиле величины СОЭ был повышен на 72 [193].

Более 20 % всех летальных исходов при нестабильной стенокардии отмечено при величине СОЭ, превышающей 15 мм/ча , как фактор риска это соответствует содержанию общего Х<- в 8 ммоль/л. В то же время, у большинства лиц, погибших от кардиальных причин, СОЭ остается нормальной или только увеличенной, и потому ее высокое значение рассматривают как достоверный показатель высокой агрессивности и злокачественности течения ИБС. Это же характерно и для другого маркера системного воспаления -- СРП, нормальный уровень которого отмечен примерно у 75 % больных с острым ИМ [166].

Участие системного воспаления в развитии нестабильной стенокардии подтверждается наличием в периферической крови больных активированных лимфоцитов и моноцитов, высоким уровнем белков острой фазы, и выраженность этих изменений является предиктором клинического исхода. Активация циркулирующих моноцитов при развитии ОКС в большей степени является следствием системного воспаления, чем повреждения миокарда, и повышенный уровень тропонина Т обнаруживают не более чем у 30 % больных с дестабилизацией.

Моноциты пациентов с нестабильной стенокардией имеют отчетливые признаки стимуляции 1РК-у, который является их наиболее мощным активатором и содержание которого в крови при нестабильной стенокардии достоверно выше, чем при стабильной. То, что источником 1РТЧ-у являются преимущественно 1ЧК и Т-лимфоциты, указывает на ведущую роль иммунного ответа в развитии воспаления при ИБС.

Значимость системного воспаления в развитии острых форм течения ИБС отчетливо проявилась в крупном исследовании, в котором на протяжении 22 лет наблюдения было отмечено 280 случаев развития острого ИМ. Частота его развития в каждом последовательном тертиле уменьшения содержания в плазме альбумина возрастала у мужчин на 74 %. После учета всех других факторов риска обратная зависимость между содержанием в плазме альбумина и риском ИМ оставалась закономерной.

Одним из наиболее достоверных показателей риска возникновение острого ИМ у пациентов с бессимптомным течением заболевания является высокий уровень СРП, и пропорционально ему возрастает эффективность аспирина в предупреждении ИМ. СРП и 8АА в верхнем квинтиле имеют наибольший риск развития острых коронарных событий, и этот существенно уменьшается после применения статинов, независимо от уровня ХС крови [277].

Такая зависимость между активностью системного воспаления, наличием разрушенной атеросклеротической бляшки была в исследовании, включавшем 90 пациентов с острым

ИМ, которым в сроки до 6 ч от появления симптоматики проводили внутрисосудистое ультразвуковое исследование и определяли уровень СРП. Разрушенную бляшку обнаруживали у 70 % больных с содержанием СРП свыше 3 мл/л и у 43 % -- с нормальным содержанием СРП. При многофакторном анализе наличие разрушенной бляшки было единственным фактором, коррелирующим с уровнем СРП. Между уровнем тропонина Т при поступлении и содержанием СРП не было отмечено зависимости. На основании этих данных было сделано заключение, что уровень СРП в плазме у больных с ИБС отражает воспалительную активность атеросклеротической бляшки и риск ее разрушения [236].

Установлено также, что снижение активности локального воспаления в атеросклеротической бляшке способствует ее стабилизации. Так, применение аспирина в низких дозах у мышей с ГХЕ приводило к достоверному уменьшению содержания в крови воспалительных цитокинов §1САМ-1, МСР-1, ФНО-а, ИЛ-12, не влияя на уровень липидов. При этом содержание макрофагов в стенке сосуда уменьшалось на 57 %, содержание ГМК и коллагена в ней возрастало на 77 % [51].

Благодаря ряду клинических и экспериментальных исследований, участие воспаления и иммунных реакций в эрозии и разрушении атероматозной бляшки и развитии ОКС в настоящее время не вызывает сомнений. В симптоматических бляшках воспаление имеет более выраженный характер, и в их покрышке обнаруживают большое количество макрофагов и Т-клеток при относительно малом количестве ГМК, способных продуцировать коллаген и другие компоненты соединительнотканного матрикса (рис. 2.11). В них также установлена усиленная экспрессия ЦОГ-2, которая сочетается с макрофагами и ГМК, с усиленной продукцией РОЕ2, ММР-2 и ММР-9, что является одним из важнейших механизмов разрушения бляшки [45].

Активация воспалительных клеток, инфильтрирующих бляшку (макрофагов, Т-лимфоцитов, тучных клеток) приводит локальной продукции провоспалительных медиаторов (Ф/?р а, ИЛ-1(3), протеолитических ферментов, прежде всего микропрокоагулянтных соединений. Сочетание этих факторов является основой связи между воспалением, деградацией малярийных белков, повышением коагуляциейного потенциала Эти процессы медиируются активацией фактора КР-кВ> экспрессия 1кВа значительно ослабляет продукцию. Признаки воспаления у пациентов с нестабильной стенокардией обнаруживаются как локально в области пораженного сосуда, так и системно, в циркулирующей крови. Локальная активация воспалительных клеток является следствием процесса, происходящего в бляшке, и способствует ее разрушению с усиленной экспрессией прокоагулянтных и вазоконстрикторных соединений. У лиц с ОКС значительно возрастает содержание в крови ИЛ-6, который активирует макрофаги и стимулирует продукцию ими ММРз. Эти процессы определяются активацией локальной РАС, так как в атеросклеротических бляшках венечных артерий пациентов с ИБС отмечают сочетанную экспрессию АПФ, А II, его Рецепторов, ИЛ-6 и макрофагов. Активация АПФ в стенке конечных артерий, пораженных атеросклерозом, усиливает локальную продукцию А П, который затем индуцирует синтез ИЛ-6 макрофагах и ГМК, способствует рекрутированию моноцитов всилению экспрессии ими ТФ. Это обусловливает участие А II воспаления в стенке сосуда, повышении коагуляции потенциала крови и развитии ОКС.

Полный эффект А II опосредован его способностью усилится редукция свободных радикалов кислорода, которые и являются регуляторами активности ММРв. Так, у 47 больных при проведении АКШ установлена прямая зависимость между содержанием 8-!зо-РСР2а, активностью ММРз в перикардиальной жидкости и функциональными объемами сердца. Это означает, что оксидантный стресс у больных с ИБС играет важную роль в активации ММРз и ремоделировании ЛЖ [134].

В предшествовавших разделах уже упоминалось, что в процессе взаимодействия клеток атеромы существенная роль принадлежит системе СВ40/СВ40Ь. Активированные Т-лимфоциты в бляшке продуцируют гликопротеид СО40Ь и через него регулируют активность клеток, содержащих СВ40, - В-лимфоцитов, моноцитов и эндотелиоцитов, экспрессию молекул адгезии с рекрутированием циркулирующих лейкоцитов, продукцию цитокинов, ММРз и ТФ [225].

У лиц, погибших от ИМ, преобладающими типами клеток в разрушенной бляшке являются макрофаги и Т-лимфоциты. Активированные Т-лимфоциты и тромбоциты, интенсивно экспрессирующие СО40Ь, активируют СВ40 эндотелиоцитов, усиливают продукцию свободных радикалов кислорода, уменьшают биодоступность N0 и угнетают миграцию эндотелиоцитов. Этот эффект воспроизводился рекомбинантным СО40Ь, имитирующим действие активированных Т-лимфоцитов и тромбоцитов, устранялся М-ацилцистеином и витамином С, что свидетельствовало о вовлечении свободных радикалов кислорода в его развитие [277]. Помимо этого, 1РК-у, высвобождаемый Т-лимфоцитами, угнетает синтез коллагена и повышает склонность бляшки к разрушению, а также способствует задержке и активации макрофагов в стенке сосуда, высвобождению ММРз, разрушению коллагена и эластина. Цитокины стимулируют неоваскуляризацию бляшки, а разрушение новоообразованных сосудов под действием протеолитических ферментов приводит к геморрагиям, тромбозу, способствует деструкции бляшки и развитию ОКС.

Склонность бляшки к разрушению в значительно большей степени определяется наличием большого липидного ядра, воспалительного клеточного инфильтрата и истончением фиброзной оболочки, чем ее размерами. При этом отмечают не только усиленную экспрессию ММР и разрушение матрикса, но и ослабленный его синтез ГМК. Это связано с тем, что 1РМ-у, секретируемый Т-лимфоцитами, способствует апоптозу ГМК, угнетает их пролиферацию и продукцию коллагена [242].

Свободные радикалы кислорода и пептидотриены, высвобождаемые нейтрофилами, активируют тромбоциты, а последние симулируют адгезию нейтрофилов. Развитие ОКС в этих условиях сочетается с усиленной экспрессией макрофагами ТФ, что способствует инициации тромбоза. Основным регулятором этих процессов являются Т-клетки, высвобождающие соответствующие медиаторы, а одним из важнейших эффекторных механизмов -- активированные нейтрофилы.

В ряде исследований показано, что инфильтрация нейтрофилов в атеросклеротическую бляшку четко коррелирует с риском развития острых коронарных событий. В соответствии с данными аутопсии, наличие нейтрофилов установлено в 14 из 32 биоптатов венечных артерий, полученных от 13 лиц с нестабильной стенокардией и острым ИМ, и только в 2 из 35 биоптатов от 45 лиц, умерших от некардиальных причин [192].

Сыворотка пациентов с острыми формами течения ИБС содержит факторы, которые оказывают апоптозное действие на клетки эндотелия и потому способствуют разрушению атеросклеротической бляшки. К этим факторам относят окисленные ЛПНП, содержание которых в плазме у больных с ОКС увеличено на 60 % по сравнению с больными в хронической фазе течения ИБС, ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6, и их уровень в плазме повышается соответственно в 2; 5,5 и 10 раз. Кроме того, одним из важнейших признаков ОКС является активация циркулирующих цитотоксических СВ8 Т-лимфоцитов, способных высвобождать перфорин, активные формы кислорода и оказывать посредством них дистатнтное повреждающее действие на эндотелий [278]. Показано, что при инкубации эндотелиоцитов пупочной вены человека с сывороткой пациентов с ОКС количество апоптозных клеток увеличилось в 10 раз.

Хронический вялотекущий системный воспалительный процесс, проявляющийся увеличенным содержанием СРП в крови, является Достоверным прогностическим критерием развития ОКС и коронарной смерти. Это характерно не только для пациентов высокого риска. То есть больных со стабильной и нестабильной стенокардией, но для практически здоровых лиц молодого возраста. У большинства обследованных с высоким риском развития острых коронарных острый уровень СРП был повышен (3 мг/л), что свидетельствовало другими воспалениями низкой градации. При этом уровень в крови патогенических факторов атеросклероза (общего ХС, ХС ЛПВП, ТГ) не коррелировал с содержанием маркеров и риском дестабилизации ИБС [227 В то же время показано, что зависимость между системным воспалением и развитием ОКС имеет опосредованный характер и определяется активацией хронического локального воспаления, текущего непосредственно в атеросклеротической бляшке. О связи системного и локального воспаления и ее патогенетической роли в развитии ОКС свидетельствуют результаты исследования содержания в сыворотке провоспалительного цитокина М-С5Р, который способствует созреванию и дифференциации моноцитов и отражает наличие активного воспалительного процесса в стенке сосуда. При проспективном исследовании 142 пациентов с ИБС было установлено, что исходное содержание М-С8Р в крови у больных с развившимся на протяжении 14 мес острым ИМ было на 70 % больше, чем у лиц без обострений. Концентрация М-С8Р у пациентов с нестабильной стенокардией была на 45 % выше, чем в контроле, а при стабильной стенокардии не отличалась от таковой в контроле. При этом содержание ХС ЛПНП практически было равным у больных со стабильной, нестабильной стенокардией и у лиц контрольной группы.

Наличие активного воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке в сонной или венечной артериях проявляется значительным температурным градиентом между нормальными и пораженными сосудистыми сегментами, который достигает 1 градуса. Более того, отмечен градиент температуры между стабильной и нестабильной бляшкой, склонной к разрушению, так как изменения температуры в бляшке определяются ее составом и отражают интенсивность текущего воспалительного процесса, накопление липидов и макрофагов. Показано, что при переводе животных с алиментарной ГХЕ на нормальную диету температура в бляшке нормализуется параллельно уменьшению содержания в ней липидов и макрофагов, хотя размер бляшки практически не изменяется в результате усиленного образования коллагена [283].

Одним из важнейших эффекторных механизмов локального воспаления и разрушения атеросклеротической бляшки является экспрессия ЦОГ-2 макрофагами; это приводит к усиленной продукции РОЕ2 и затем -- ММР§, которые и являются непосредственными факторами эрозии капсулы. При нестабильной с нокардии, несмотря на более чем 95 % подавление активной тромбоцитарной ЦОГ-1 аспирином, сохраняется высокий уровень экскреции метаболитов тромбоксана, что свидетельствует об индуцировании ЦОГ-2 и запуске механизмов, ответственных за деградацию матриксных белков [45].

Наличие воспалительного инфильтрата в нестабильной коронарной бляшке, высокая степень активации циркулирующих нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов свидетельствуют об участии как локального, так и системного воспаления в патогенезе ОКС. Системное воспаление часто сопровождает течение ИБС, однако у пациентов со стенокардией напряжения и выраженным коронарным стенозом оно, как правило, не прогрессирует, и уровень СРП и показатели иммунного статуса не изменяются на протяжении длительных периодов наблюдения. В то же время, у пациентов с нестабильной стенокардией содержание СРП в плазме повышено до 25-- 45 мг/л по сравнению с 2-3 мг/л в контроле и снижается при благоприятном течении до 7,8 мг/л через 7-15 сут и до 6,8 мг/л -- через 6 мес. Уровень СРП остается длительно повышенным преимущественно в случаях неблагоприятного исхода нестабильной стенокардии и проводимых на ее фоне инвазивных вмешательств. При анализе результатов ангиопластики и стентирования у лиц с ОКС было установлено, что внутригоспитальная летальность у лиц с уровнем СРП, превышающим 10 мг/л, увеличена в 3 раза. При наблюдении в течение 20 мес частота летальных исходов при уровне СРП менее 3 мг/л составляла 3,4 %, в пределах 3-10 мг/л -- 4,4 %, более 10 мг/л - 12,7 %. Выживаемость больных на протяжении 4 лет при уровне СРП менее 3 мг/л составляла 98 %, 3-- 10 мг/л -- 88 %, выше 10 мг/л -- 78 %. При многофактором анализе Уровень СРП являлся независимым прогностическим фактором летальности при длительном наблюдении, и пациенты с его значением, превышающим 10 мг/л, характеризовались увеличением летальности более чем в 4 раза [184].



© Рефератбанк, 2002 - 2017