ЛЕЧЕНИЕ АКРОМЕГАЛИИ
Акромегалия — это коварное заболевание, обусловленное избыточной секрецией гормона роста (GH) при аденоме гипофиза, что в свою очередь приводит к значительному повышению уровня циркулирующего GH и инсулиноподобного фактора-1 (IGF-1) (1). К сожалению, ни один из существующих на сегодняшний день методов терапии в отдельности не позволяет добиться полного контроля над заболеванием и его клиническими проявлениями, и каждому из
применяемых методов терапии присущи свои побочные эффекты и клинические недостатки (2). Хирургическое лечение, облучение и медикаментозная терапия позволяют добиться снижения гиперсекреции GH и IGF-1 — контролировать рост и давление опухолевой массы, и приводят к улучшению состояния пациентов (3). В ходе проведенных исследований были разработаны рациональные подходы, позволяющие контролировать гиперсекрецию GH и IGF-1 — главных факторов, обуславливающих высокий уровень смертности этих больных (4-6). Главными целями терапии, вне зависимости от метода, является снижение уровня GH до значения < 1 мкг/л после орального теста с нагрузкой глюкозой (Рисунок 1), нормализация уровня IGF-1 в соответствии с половыми и возрастными нормами, удаление или уменьшение объема опухолевой массы и профилактика рецидивов и смягчение клинически значимых осложнений, в особенности со стороны сердечно-сосудистой системы, легких и метаболических нарушений (7,8).
СН-сскретадоюшаяиенсма гнпофнза
Отсутствие контроля Контроль зайатсвэнни
Отеутгтвнс контроля Контроль
Рисунок 1.
Контроль означает уровень GH< 1 нг/мл
после орального теста с глюкозой и нормализация уровня IGF-1 по полу и возрасту.
Контроль над заболеванием
Хирургическое лечение
Транссфеноидальная резекция опухоли является методом выбора при проведении терапии первой линии. Краниотомия показана в крайне редких случаях (4,5,9-12). Эффективность лечения акромегалии должна оцениваться по строгим биохимическим и местным анатомическим критериям. Анатомической целью терапии является полная резекция опухоли при микроаденоме или максимальное ее удаление в случае макроаденомы. При отсутствии ремиссии после оперативного лечения, определяемой в соответствии со строгими биохимическими критериями, или рецидиве, подтвержденном по данным ЯМР, возможно проведение повторной операции с целью удаления резидуальной опухоли. Пациентам с тяжелыми осложнениями акромегалии перед проведением операции может быть показана предварительная терапия лигандами соматостатиновых рецепторов (SRL) (13), однако на сегодняшний день вопрос о влиянии этой терапии на исход оперативного лечения остается открытым.
Такие дополнительные методы, как эндоскопия, нейронавигация, интраоперационное определение уровня гормонов и интраоперационное ЯМР исследование, позволяют улучшить результаты хирургического лечения и сократить количество осложнений, однако до сих пор еще не получены точные данные о влиянии этих методов на исход операции.
Определение профиля GH должно выполняться на ранних сроках после операции. Оральный тест на толерантность к глюкозе и определение уровня IGF-1 следует выполнять спустя 2-4 месяца после операции и интерпретировать на основании последних строгих критериев контроля над заболеванием (8,14). Улучшения результатов оперативного лечения можно добиться, если операция выполняется в условиях специализированного центра с комплексным подходом к терапии, которая проводится командой врачей, включая опытных эндокринологов, нейрохирургов и патологов. Личный опыт хирурга является важнейшим фактором, определяющим исход операции. Его можно определить по результатам хирургического лечения с обязательной оценкой эффекта как по эндокринным, так и хирургическим критериям и данным наблюдения, по личному опыту хирурга, который должен составлять более 100 операций на гипофизе и по хирургической активности — более 25 операций в год. Желательно наличие патолога, специализирующегося на заболеваниях гипофиза, и обязательно наличие иммунологической лаборатории для точной оценки результатов оперативного лечения.
Медикаментозная терапия
GH-секретирующие аденомы экспрессируют несколько подклассов рецепторов к соматостатину. Складывается впечатление, что рецепторы 2 подкласса (SSTR2) являются главными медиаторами, ингибирующими секрецию GH (15). Лиганды рецепторов к соматостатину, назначаемые в виде подкожных или внутримышечных инъекций, позволяют эффективно контролировать профиль GH у 50-70% пациентов (16-18) , обеспечивают значительное снижение уровня гормонов и исчезновение мягкотканных проявлений акромегалии в течение всего срока их применения (19). Эти препараты рекомендуется применять в качестве основной медикаментозной терапии. Было показано, что оральные агонисты допамина эффективны всего у 10% пациентов, и у пациентов с гиперсекрецией пролактина они могут применяться в качестве основной медикаментозной терапии выбора, а комбинированная терапия с SRL позволяет увеличить эффективность лечения (20). Предпочтительнее использовать депонированные формы SRL длительного действия и пролонгированные допаминэргические препараты (21-24).
Антагонисты GH-рецепторов (25) представляют собой новый терапевтический подход к лечению акромегалии. Эти препараты применяются главным образом для лечения пациентов с резистентностью к аналогам соматостатина (26). Хотя препараты этой группы являются экспериментальными, и долгосрочный профиль их безопасности еще не определен, они могут особенно эффективно применяться у пациентов с персистирующим повышением уровня IGF-1.
Облучение
Облучение (в общей дозе 45-50 Гр) является традиционным методом терапии акромегалии и, помимо развития гипопитуитаризма, сопровождается относительно небольшим количеством осложнений. Облучение проводится в фракционированных дозах, не превышающих 1,75 Гр/сеанс, и является методом выбора при неоперабельных опухолях или для лечения резидуальной опухоли после безуспешной медикаментозной терапии и/или в случае отказа пациента от других методов терапии. Снижение уровня GH и IGF-1 после проведения фракционированного облучения происходит медленно (27,28), с максимальным темпом в течение первых 2 лет. Медикаментозная терапия, обычно аналогами соматостатина, назначается в латентный период до наступления эффекта облучения. Повторный рост опухоли после облучения наблюдается редко, однако сроки сокращения опухоли могут быть различными. Во время проведения облучения пациент должен находиться под наблюдением квалифицированного персонала, включая эндокринолога, радиолога-онколога и нейрохирурга.
Существует несколько методик облучения, включая использование линейного ускорителя, гамма ножа и протонного пучка. Развитие стереоскопических технологий с компьютерной визуализацией и максимальной прицельностью действия позволило увеличить эффективность терапии и минимизировать поле теневого облучения, уменьшить сроки терапии и сократить латентный период до наступления эффекта (29-31). Большинство имеющихся данных опирается на результаты десятилетней и более давности, когда критерии контроля над заболеванием еще не были установлены и применялись старые технологии. Поэтому необходимо провести анализ данных, полученных с использованием стереоскопических методик, который позволил бы оценить преимущества эффективности и безопасности новых технологий. В целом облучение рассматривается в качестве адьювантной терапии перед проведением первичного хирургического или медикаментозного лечения (29-31).
Контроль над массой опухоли.
Растущая опухоль гипофиза может давить на жизненно важные центры мозга, поэтому устранение компрессии является важнейшей целью терапии акромегалии. Размер опухоли следует определять на основании новых стандартизованных критериев, включая определение размера в трех измерениях, точное определение диаметра опухоли и расстояния до важнейших структур мозга (32). Оперативное лечение позволяет получить немедленный результат, и особенно эффективно для устранения компрессии зрительного нерва и снятия головной боли. Предварительная терапия аналогами соматостатина может способствовать сокращению опухоли и, возможно, тем самым улучшать результаты оперативного лечения, однако данный факт нужно доказать в контролированных проспективных исследованиях (13). При применении агонистов допамина сокращение опухоли наблюдается крайне редко, тогда как аналоги соматостатина демонстрируют данный эффект примерно у 50% пациентов. У большинства пациентов наблюдается среднее (<50%) уменьшение размеров, и в крайне редких случаях может наблюдаться значительное сокращение опухоли. Сокращение опухоли обычно наблюдается в течение 3 месяцев от начала терапии, в редких случаях - спустя год от начала терапии. Со временем дозу препарата можно уменьшить, причем эпизодов повторного роста опухоли на фоне терапии не наблюдалось (17). Однако после отмены терапии может отмечаться повторный рост опухоли. Облучение, как правило, приводит к сокращению опухоли, однако для данного метода терапии характерен длительный латентный период до наступления эффекта, иногда составляющий несколько лет. По своей эффективности прицельное облучение, по меньшей мере, не уступает традиционным методам, и возможно способствует более быстрому проявлению эффекта, однако имеющихся на сегодняшний день данных пока не достаточно.
Сравнение влияния различных методов терапии на осложнения и смертность.
Снижение уровня GH и IGF-1 является ценным и точным маркером улучшения проявлений акромегалии. Успешное удаление аденомы позволяет быстро и радикально уменьшить массу опухоли. Кроме того, оперативный метод может применяться для уменьшения размеров опухоли при некоторых инвазивных или крупных опухолях, особенно если полное удаление не представляется возможным. Перед операцией можно провести медикаментозную терапию для сокращения размеров опухоли и снижения уровня GH, но только после проведения тщательного анализа возможных факторов риска и преимуществ каждого из методов терапии. Вопросы о тактике медикаментозной терапии или хирургического лечения должны решаться коллегиально на клинических консилиумах после оценки первичного ответа на терапию первой линии аналогами соматостатина. Рекомендуется определить уровень GH и IGF-1 через 2-3 месяца медикаментозной терапии для контроля адекватности дозы. Медикаментозная терапия, в отличие от других методов терапии, не приводит к развитию гипопитуитаризма, а выраженное длительное угнетение уровня GH, наблюдаемое у многих пациентов, является хорошим прогностическим фактором и ассоциировано с уменьшением уровня смертности. Однако, наличие положительного влияния предоперационной медикаментозной терапии на результаты оперативного лечения доказано не было. Через 6-9 месяцев после операции рекомендуется выполнить контрольное ЯМР исследование, а при проведении медикаментозной терапии ЯМР следует проводить после стабилизации биохимических параметров.
Как во время, так и после проведения специфической терапии необходимо проводить тщательный мониторинг сопутствующих заболеваний и осложнений акромегалии. Необходимо применять агрессивную тактику лечения в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, особенно при гипертензии, аритмиях и сердечной недостаточности. Пациентам с документированными респираторными осложнениями необходимо провести исследование сна. Пациентам с апноэ во сне, мониторинг функции дыхания следует проводить во время, и после начала терапии. Колоноскопия должна проводиться каждые 3-5 лет по клиническим показаниям, а также в зависимости от семейного анамнеза и предшествующих эпизодов их обнаружения анамнезе. Все другие осложнения и сопутствующие заболевания должны также тщательно мониторироваться и лечиться, особенно диабет, артриты, поражения почек и мандибулярная дисфункция.
Ограничения различных методов терапии
Хирургия
В опытных руках оперативное лечение не является жизнеугрожающим методом терапии и серьезные осложнения, включая летальные исходы, поражение зрительного тракта и менингит, встречаются менее чем у 2% пациентов. Подтекание спинномозговой жидкости, переднелобарная недостаточность, несахарный диабет и местные осложнения со стороны носа наблюдаются у 5% пациентов. В неспециализированных хирургических центрах частота развития этих осложнений может быть в 3-4 раза выше (32,33). Относительные противопоказания к проведению оперативного лечения включают в себя отказ пациента и психические нарушения, а также наличие осложнений акромегалии. Пациентам с кардиомиопатией, нарушениями кровоснабжения мозга и/или обструкцией дыхательных путей необходимо провести тщательную подготовку к операции, после чего решить вопрос о возможности ее проведения.
Медикаментозная терапия
При терапии агонистами допамина лечение следует начать с низких, пусть даже менее эффективных доз из-за возможности развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Аналоги соматостатина также могут вызывать проходящие желудочно-кишечные симптомы и бессимптомную желче-каменную болезнь, однако данные побочные эффекты не имеют клинической значимости на протяжении первых двух лет терапии. Проведение УЗИ органов брюшной полости не является обязательной диагностической процедурой перед началом терапии. Однако пациент должен дать согласие на длительную терапию (без фиксированного срока окончания) аналогами соматостатина. К ограничениям медикаментозной терапии относятся тяжелая непереносимость препаратов и постоянный рост цен на препараты. На сегодняшний день не было зарегистрировано никаких тяжелых побочных эффектов при применении аналогов соматостатина или агонистов допамина, которые могли бы ограничить их применение (24).
Облучение
В течение 5-10 лет после облучения более чем у 60% пациентов развивается гипопитуитаризм. Кроме того, могут наблюдаться такие редкие, но тяжелые осложнения как поражение зрительного нерва, радиационное поражение височной доли и вторичные опухоли мозга, главным образом у пациентов с нарушением функции сосудов мозга или органическими поражениями мозга (34,35). Возможный нейропсихо-логический эффект и развитие вторичных опухолей требует дальнейших исследований. Недостатки облучения включают в себя: медленное снижение уровня GH (36) и возможность поражения зрительного нерва при распространении аденомы по зрительному тракту.
Резюме
Выбор тактики лечения акромегалии определяется наличием квалифицированной эндокринологической и хирургической помощи по месту жительства и диагностическими возможностями (компьютерная визуализация), а также доступностью для пациентов дорогостоящих методов обследования и медикаментов. Все эти факторы могут сильно варьировать между различными регионами и странами. Но так или иначе целью терапии должно быть оптимальное угнетение уровня GH (37). При выборе тактики терапии для получения биохимического контроля и устранения компрессионного эффекта опухолевой массы, необходимо тщательно взвесить все факторы риска и преимущества, противопоказания и побочные эффекты для каждого пациента (2,38). Также необходимо учитывать такие факторы, как тяжесть заболевания, давление опухоли на жизненно-важные центры, субвариант рецептора к соматостатину, экспрессируемого опухолью, и отдаленные последствия поражения гипофиза, особенно у молодых пациентов репродуктивного возраста. У пациентов с низким уровнем GH и с уже имеющимся необратимым гипопитуитаризмом, облучение может быть терапией выбора благодаря отсутствию риска развития данного осложнения, хотя удаление опухоли часто способствует уменьшению компрессионного гипопитуитаризма.
В приведенном в данной статье алгоритме терапии хирургическое лечение приводится в качестве терапии первой линии, после чего при неэффективности оперативного лечения следует медикаментозная терапия. Некоторым больным с высоким риском общей анестезии, сердечно-сосудистых или пульмональных осложнений, или пациентам с макроаденомой, не распространяющейся на перекрест зрительных нервов, в качестве терапии первой линии можно предложить аналоги соматостатина (13,39). При неадекватном контроле на комбинированной терапии максимальными дозами аналогов соматостатина с агонистами допамина, можно провести облучение или продолжить начатую терапию, в зависимости от активности заболевания и уровня полученного биохимического контроля. При резистентности к хирургическому и медикаментозному лечению и облучению можно рассмотреть вопрос о проведении повторной операции или терапии экспериментальными препаратами — антагонистами GH рецепторов (25,26).
И в заключении, принимая во внимание тяжелые побочные эффекты каждого метода терапии, ограничивающие их применение, решение о выборе тактики лечения пациентов с акромегалией должно быть интегрированным и приниматься опытной командой врачей эндокринологов, хирургов и радиологов. Выбор терапии со стороны пациента должен основываться на четком понимании всех возможных недостатков и преимуществ каждого из существующих методов лечения и профилактики осложнений этого комплексного метаболического заболевания и их влияния на уровень смертности.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Melmed S 1990 Acromegaly. N Engl J Med 322:966-977
2. Melmed
S, Jackson 1, Kleinberg D, Klibanski A 1998 Current treatment
guidelines for acromegaly. J Clin
Endocrinol
Metab 83:2646-2652
3. Frohman LA 1996 Acromegaly: what constitutes optimal therapy? J Clin Endocrinol Metab 81:443-445
Swearingen
B, Barker FG, Katznelson L, Biller BM, Grinspoon S, Igibanski A,
Moayeri N, Black PM, Zervas NT
1998
Long-term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive
therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol
Metab
83:3419-3426
Abosch
A, Tyrrell JB, Lamborn KR, Hannegan LT, Applebury CB, Wilson CB 1998
Transsphenoidal microsurgery
for
growth hormone-secreting pituitary adenomas: initial outcome and
long-term results. J Clin Endocrinol Metab
83:3411-3418
Rajasoorya
C, Holdaway IM, Wrightson P, Scott DJ, Ibbertson HK 1994
Determinants of clinical outcome an4
survival
in acromegaly. Clin Endocrinol (0x0-41:95-102
Bales
AS, Van4 HoiT W, Jones JM, Clayton RN 1993 An audit of outcome of
treatment in acromegaly. Q J Med
86:293-299
Giustina
A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, Vcldhuis J,
W\ss J, Von Wcrdcr K, Melmed
S.2000
Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. J. Clin.
Endocrinol Metab 85:526529
Ross
DA, Wilson CB 1988 Results of transsphenoidal microsurgery for
growth hormone-secreting pituitary
adenoma
in a series of 214 patients. J Neurosurg 68:854-867
Fahlbusch
R, Honegger J, Buchfelder M 1992 Surgical management of acromegaly.
Endocrinol Metab Clin North
Am
21:669-692
Jenkins
D, O'Brien I, Johnson A, Shakcspear R, Sheppard MC, Stewart PM 1995
The Birmingham pituitary
database:
auditing the outcome of the treatment of acromegaly. Clin Endocrinol
(Oxf) 43:517-22
Davis
DH, LawsJrER, Ilstrup DM, Speed JK, Caruso M, Shaw EC, Abboud CF,
Scheithauer BW, Root LM,
Schleck
С
1993 Results of surgical treatment for growth hormone-secreting
pituitary adenomas. J Neurosurg 79:70-75
Colao
A, Ferone D, Cappabianca P, del Basso De Caro MI, Marzullo P,
Monticclli A, Alfieri A, Merola B, Cali A,
de
Divitiis E, Lombard! С
1997 Effect of octreotide pretreatment on surgical outcome in
acromegaly. J Clin Endocrinol
Metab
82:3308
3314
Freda
PU, Wardlaw 81Д
Post KD 1998 Long-term endocrinological follow-up evaluation in 115
patients who
underwent
transsphenoidal surgery for acromegaly. J Neurosurg 89353-358
Shimon
L, Van X, Taylor JE, Weiss MH, Culler MD, Melmed S 1997 Somatostatin
receptor (5ЯЧК)
subtype-
selective
analogues differentially suppress in vitro growth hormone and
prolactin in human pituitary adenomas. Novel
potential
therapy for functional pituitary tumors. J Clin Invest 100:2386-2392
Lamberts SW, van der Lely AJ, de Herder WW, Hofland LJ 1996 Octreotide. N Engl J Med 334:246 254
Newman
CB, Melmed S, Snydcr PJ, Young WF, Boyajy LD, Levy R, Stewart WN,
Klibanski A, Molitch ME,
Cagel
RF 1995 Safety and efficacy Long—term octreotide therapy of
acromegaly: results of a multiccntcr trial in 103
patients-a
clinical research center study (published erratum appears in J Clin
Endocrinology Metab 1995 Иоч;80(11)
:3238].
J Clin Endocrinol Metab 802768
2775
Giusti
M, Ciccarelli E, Dallabonzana D, Delitala G, Faglia C, Liuzzi A,
Gussoni C, Giordano Disem G 1997
Clinical
results of long-term slow-release lanreotide treatment of
acromegaly. Eur J Clin Invest 27277-284
Chanson
P 1997 Predicting the effects of long-term medical treatment in
acromegaly. At what cost? For what
benefits?
Eur J Endocrinology 136:359-61
Jaffe
CA, Barkan AL 1992 Treatment of acromegaly with dopamine agonists.
Endocrinol Metab Clin North Am
21:713-735
Fiogstad
AK, Halse J, Bakke S, Lancranjan I, Marbach P, Bruns C, Jervell J
1997 Sandostatin LAR in acromegalic
patients:
long-term treatment. J Clin Endocrinol Metab.82:23-28
Caron
P, Morange-Ramos I, Cogne M, Jaquet P 1997 Three year follow-up of
acromegalic patients treated with
intramuscular
slow-release Lanreotide. J Clin Endocrinol Metab.82:18-22
Abs
R, Verhclst J, Maitcr D, Van Acker K, Nobels F, Coolens 11 Mahler C,
Backers A 1998 Cabergoline in the
treatment
of acromegaly: a study in 64 patients. J Clin Endocrinol Metab
83:374
378
Gillie
JC, Noble S, Coa KL 1997 Octreotide long-acting release (LAR). A
review of its pharmacological properties
and
therapeutic use in the management of acromegaly. Drugs 53:681-699
Trainer
PJ. Drake WM, Katznelson 1Д
Freda PU, Herman-Boncrt V, van der Lely AJ, Dimaraki EV, Stewart
PM,
Friend
KE, Vance ML, Besser GM, Scarlett JA, Thorner MO, Parkinson C,
Klibanski A, Powell JS, Barkan AL,
Sheppard
MC, Malsonado M, Rose DR, Clemmons DR, Johannsson C, Bengtsson BA,
Stavrou S, Kleinberg DL, Cook
DM,
Phillips LS, Bidlingmaier M, Strasburger CJ, Hackett S, Zib K,
Bennett WF, Davis RJ 2000 Treatment of a
acromegaly
with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. N
Engl
J Med 342:1
171-1177
26. Hcrman-Bonert
VS, Zib K, Scarlett JA, Melmed S 2000 Growth hormone receptor
antagonist therapy in
acromegalic
patients resistant to somatostatin analogs. J Clin Endocrinol
Metab.85:2958-2961
Eastman
RC, Gorden P, Glatstein E, Roth J 1992 Radiation therapy of
acromegaly. Endocrinol Metab Clin North
Am
21:693
712