Способы получения радионуклидов для ядерной медицины

16 Обнинский институт ато мной энергетики ГНЦ РФ физико-энергетический институт им. ак. Лейпунского Кафедра общей и специальной химии Отчет по преддипломной практике. Выполнил : студент гр. ФХП-93г. Юрлов Антон Сергеевич Консультант : Шаповалов В.В. Руководитель: зав. лаб. N71 Нерозин Н.А. Работа выполнена в Горячей лаборатории ГНЦ РФ ФЭИ ОИАтЭ, ФЭИ 1998 г -1- Общие положения . Введение . В настоящее время известно 106 хи мических элементов. Из них только 81 элемент имеет как стабильные, так и ра диоактивные изотопы. Для остальных 25 элементов известны только радиоакт ивные изотопы. В общей сложности в настоящее время доказано существован ие около 1700 нуклидов, причем число изотопов, известных для отдельных элем ентов, колеблется от 3 (для водорода) до 29 (для платины). Из этих нуклидов толь ко 271 нуклид стабилен, остальные радиоактивные. Около 300 из них находят или могут найти практическое применение в различных сферах человеческой д еятельности. Об ластью массового использования радионуклидов является ядерная медици на. На ее нужды расходуется более 50 % годового производства радионуклидов во всем мире. Как известно. В состав живого организма входят, помимо 5 осно вных элементов (кислорода, водорода, углерода, азота и кальция), еще 67 элеме нтов периодической системы Менделеева, поэтому в настоящие время трудн о представить клинику у нас или за рубежом, в которой при установлении ди агноза заболевания не использовались бы различные радиоактивные препа раты и меченные ими соединения. Учитывая большие перспективы использов ания радионуклидной диагностики, растет и расширяется число методов ис следования, в которые входят как давно апробированные, использующие хор ошо известные радиоактивные нуклиды, так и совершенно новые способы, в к оторых применяются ранее не встречавшиеся в клинической практике ради онуклиды. Радионуклиды применяются в ядерной медицине в основном в виде радиофар мацевтических препаратов (РФП) для ранней диагностики заболеваний разл ичных органов человека и для целей терапии. Радиофармацевтическим преп аратом (РФП) называется химическое соединение, содержащие в своей молек уле определенный радиоактивный нуклид, разрешенное для введения челов еку с диагностической или лечебной целью. Отличительной особенностью д иагностического РФП при этом является отсутствие фармакологического э ффекта. Облучение в медицине направлено на исцеление больного. Однако нередко дозы оказываются неоправданно высокими. Пациент должен получать миним альную дозу при обследовании. В связи с этим одной из важнейших задач, сто ящих перед разработчиками РФП, является снижение доз облучения пациент ов во время проведения различных исследований с использованием радион уклидов, то есть выбор таких радионуклидов и меченных ими соединений, пр именение которых позволяет получать необходимую диагностическую инфо рмацию при минимально возможных дозах облучения пациентов. Радиофармацевтические препа раты. Области применения, выбор и последствия от их применения. Систематически радионуклиды для медицинских целей стал и применять с начала 40-х годов. Именно тогда была установлена строгая зако номерность распределения радиоактивного йода при различных патологич еских состояниях щитовидной железы. В дальнейшем, использование соедин ений, меченных радиоактивными нуклидами, позволило определить локализ ацию и размеры первичных опухолей, выявить распространение опухолевых процессов, контролировать эффективность лекарственного лечения. Это п озволило со временем выделить главные аспекты использования радионукл идной диагностики в ядерной медицине. Во-первых, это исследование функци онального состояния органов и физиологических систем, во-вторых, изучен ие топографических особенностей органов, морфологических систем и объ емных образований. Благодаря большому разнообразию радионуклидов и ме ченных ими препаратов в настоящее время можно изучать практически любу ю физиологическую и морфологическую системы организма человека: серде чно-сосудистую и кроветворную, мочевыделительную и водно-солевого обме на, дыхательную и пищеварительную, костную и лимфатическую и т.п. С помощь ю органотропных препаратов можно выявить объемные процессы (опухоли и м етастазы, воспалительные очаги и глистную инвазию) в печени, почках, кост ях, легких, головном и спинном мозге. Радиоактивный нуклид, который тем или иным способом был введен в структу ру препарата, выполняет роль его маркера. Излучения радионуклида станов ятся переносчика ми координированной информации от исследуемого пацие нта к информационно-измерительному комплексу. Физическая характеристи ка излучений радионуклида решающим образом предопределяет объем и глу бину залегания подлежащего исследованию участка тела. В этом случае рад иоактивное излучение, исходящее из организма пациента, в неявном виде не сет сведения о функциональном состоянии различных физиологических мех анизмов и структурно-топографических особенностях различных органов и систем. Наблюдая за особенностями распределения радиоактивного препа рата во времени (динамику распределения), либо в выбранном объеме тела (ор гана), или в целом организме, мы получаем возможность судить о функционал ьном состоянии органов и систем. Изучая же характер пространственного р аспределения. Мы приобретаем сведения о стуктурно-топографических осо бенностях той или иной части тела, органа или системы. По этому по своим фу нкциональным свойствам РПФ могут быть разделены на физиологически тро пные и инертные. Из чего следует, что первые являются оптимальным средст вом для проведения структурно – топографических исследований, каждое из которых проводится, начиная с момента установления более или менее ст абильного распределения РФП в исследуемом органе или системе. Вторые, ко торые часто называют индикаторами ” транзита ” , исп ользуются главным образом для исследования методами гамма – хроногра фии. При этом высокая удельная активность припарата и приемлимая энерги я гамма – квантов, испускаемых радионуклидом – меткой, гарантируют хор ошие пространственное разрешение, а быстрый распад радионуклидов позв оляет проводить серию диномических наблюдений через минимальный интер вал времени при отсутствии органного фона от предшествовавшего радион уклидного обследования. Выбор радиоактивного нуклида осуществляется со следующими требован иями: низкая радиотоксичность, приемлемый период полураспада (от нескол ьких минут до нескольких часов), удобное для регистрации гамма – излуче ние. В развитых странах удвоение числа радионуклидных обследований проис ходит каждые 3 – 5 лет. В немалой мере этому способствует внедрение в меди цинскую практику этих стран исследований РФП 99 m Tc , а т акже короткоживущих циклотронных радио нуклидов ( 67 Ga , 111 In , 113 I , 201 Tl ) и ультракороткоживущих позитроноизлучающих радионуклидов ( 11 C , 13 N , 15 O , 18 F ). Число обследованных с помощью методов радионуклидной диагностики составило в расчете на 1000 человек на селения в Канаде – 59, в США – 32, в Австрии – 18, в Японии и Швеции – 15, в Англии – 10, и в бывшем СССР – 7 [8] В США в 1990 году было проведено 10 млн. диагностических процедур с радионуклидами. Ко личество процедур по изучению перфузии Миокарда с 201 Tl увеличилос ь с 700 000 в 1988 году до 1 000 000 в 1989 году и до 1 300 000 в 1990 году. В нашей стране до последнего времени РФП с 99 m Tc применялись только у 15% пациентов, тогда как меченные 131 I и 198 Au препараты, создающие значительные дозы облучения, - у 80%. В коллектив ной дозе, вызванной применением радионуклидов в диагностике в нашей стр ане, препараты на основе 131 I обеспечивают 30 – 40% о блучения гонад, 20 – 30% облучения почек и печени, 40 – 50% облучения всего тела. [9] Таблица 1 Кол лективная эффективная доза и возможный риск отдаленных последствий. Вид обследования Доза, чел-Зв./ год. Возможное чи сло дополнительных смертей, случай/ год. Рентгенография 1,03*10 5 1700 Рентгеноскопия 2,12*10 5 3500 Флюрография 0,68*10 5 1120 РФП 0,09*10 5 132 Всего 3,92*10 5 6452 -2- Способы получения радио нуклидов для ядерной медицины. Основные источники произ водства радионуклидов для ядерной медицины следующие: ядерные реакторы, ускорители заряженных частиц, как правило, циклотроны и радионуклидные генераторы (как вторичный источник). В мировом объеме п роизводства радионуклидов громадная его часть -– на ускорителях заряж енных частиц, которые в большинстве своем являются циклотронами различ ных типов и уровней. Этот факт обычно связывают с большим количеством ис следовательских их доступностью в самые первые годы развития ядерной м едицины на рубеже 40-х и 50-х годов, а также с дешевизной производства на них б ольшинства радионуклидов. К середине 80-годов ежегодная наработка радион уклидов только для ядерной медицины на реакторах всего мира достигла в с тоимостном выражении 500 млн. долларов. [ Many R . S . Research reactor production of radioisotopes for medical use . Radiopharm. Labell. Comp., 1984, Proc. Ser., IAEA,Vienna, 1985, pp. 3-21. IAEA-CN-45-10.] Однако за последние два десятилетия обнаруживаетс я существенный рост в использовании ускорителей заряженных част и ц для указанных целей , который обьясняется более приемлемыми ядерно-физическими характерис тиками получаемых с их помощью нейтронодефицитных радионуклидов [10] -3- Реакторные радионуклиды. Первые 20-25 лет производство рад ионуклидов было сконцентрировано вокруг крупных реакторных установок . наиболее часто при облучении в реакторах использовали потоки тепловых нейтронов с интенсивностью несколько единиц на 10 13 н / см 2 *с и реже – чуть более 10 15 н / см 2 *с, а также инициируемые этими нейтронами реакции радиацион ного захвата нейтронов ( n , ). Выходы этой реакци и, как правило, уменьшаются с увеличением энергии нейтронов. Вот почему о блучение стартовых материалов (мишеней), а это чаще всего термически и ра диационно-стойкие материалы, например, металлы, простые вещества, термос тойкие окислы и соли, содержащие стартовый нуклид в природной или изотоп но-обогащенной форме, осуществляют в каналах производственных или иссл едовательских реакторов с преобладанием тепловой компоненты нейтроно в. Еще одним типом реакции, используемым для масштабного производства ра дионуклидов для медицины, является реакция деления ( n , f ). Основные радионуклиды, обра зующиеся в результате деления 235 U под действием нейт ронов и применяемые в медицине 137 Cs , 131 I , 90 Sr и 99 Мо. -4- Генераторные системы рад ионуклидов . В тех случаях, когда пользо ватели находятся вдали от исследовательских ядерных и ускорителей заряженных частиц и местах, куда затруднена регулярная дос тавка РФП, тогда прибегают к использованию радионуклидных генераторов. Кроме того, значительные потери короткоживущих радионуклидов становит ся неизбежными вследствие их распада во время транспортировки. В этой св язи давно стали привлекать внимание системы двух генетически связанны х между собой радионуклидов, когда один из них – более короткоживущий (д очерний) постоянно образуется (генерируется) в результате распада друго го (материнского), имеющего больший период полураспада, а сам при распаде превращается в стабильный нуклид. При этом короткоживущий нуклид, являю щийся изотопом другого по сравнению с материнским элементом, может быть быстро и многократно извлечен из небольшого устройства-генератора, нап ример, посредством пропускания жидкости (элюата) определенного состава через это устройство. Представляющее собой в большинстве случаев колон ку, заполненную сорбентом и оборудованную фильтром, предотвращающем ег о вымывание. Полученный раствор (элюат), как правило, стерилен, не содержит материнского нуклида и имеет форму, пригодную для непосредственного пр именения в клинике. Такой генерато р обеспечен защитным свинцовым кожухом и системой коммуникаций. Он прос т и безопасен в эксплуатации в условиях больницы или клиники. Активность дочернего нуклида при элюировании из генератора определяется общими з акономерностями, обусловленными кинетикой накопления и распада нуклид ов. Началом истории применения генераторных систем в медицине принято с читать начало20-х годов нашего века, когда G . Faila предложил и спользовать генератор 222 Rn (3,8сут.) на основе природной пары радиону клидов 226 Ra — 222 Rn . Позднее поиски подобных систе м проводили в BNL , США, среди искус ственных радионуклидов и первой в начале 50-х годов была пара 132 Te — 132 I , которая послужила затем прототипом целой серии генераторны х систем и, в частности, поистине золотой находки этой лаборатории была п ара 99 Mo — 99 m Tc , на основе которой в конце 50-х был сконструирован генератор 99m Tc , иг рающий и сегодня ведущую роль в ядерной медицине . Т еоретически таких пар существует очень много. Несколько факторов предо пределяют выбор идеальной пары для использования в кач естве генератора в медицинской практике. Они связаны с получением матер инского радионуклида необходимого качества и количества по приемлемой цене, периодом полураспада, а также некоторыми техническими характерис тиками самого генератора, а именно: воспроизводимостью высокого выхода дочернего радионуклида в течение периода эксплуатации, сохранением пр офиля кривой элюирования радионуклида, радиационной стойкостью сорбен та и жизнеспособностью самого генератора. В своё время были опробованы и регулярно используются в клинической практике следующие пары: 28 Mg — 28 Al , 68 Ge - 68 Ga , 87 Y — 87 m Sr , 90 Sr — 90 Y , 99 Mo — 99 m Tc , 113 Sn — 113 m In , 132 Te — 132 I , и др. Ядерный реактор является главным источ ником большинства радионуклидов, используемых в качестве материнских для приготовления генераторов. Стоимость производства здесь ниже, чем н а циклотроне. При работе с генераторами в кли никах используют специальные наборы нерадиоактивных реагентов, которы е содержат химические вещества в стерильном виде. Методы приготовления РФП на основе наборов реагентов просты и в большинстве случаев сводятся к добавлению элюата из генератора, содержащего, например 99 m Тс, во флакон со смес ью реагентов, предназначенный для проведения определенного диагностич еского теста. После чего полученный раствор вводят пациенту и проводят с цинтиграфию скелета. Разработка новых наборов реагентов к генераторам короткоживущих нуклидов является одной из развивающихся областей ради офармацевтики. -5- Генераторы Началом истории применения генераторных систем в медицине принято счи тать 20-е годы нашего века. Всего было предложено около 118 таких систем, но то лько немногие из них применяются в клинической практике. Радиофармацевтическая промышленность практически всех промышленно р азвитых стран использует молибден-99 для изготовления радионуклидных ге нераторов 99 m Tc , который применяется почти в 80% всех д иагностических процедур ядерной медицины. В конце 80-х годов мировой объем выручки от продажи этого генератора составил 100 млн. $ / год. Технология производства генераторов 99 m Tc развивается сразу по 3 направлениям : хроматография на колонк е. Сублимация и жидкостная экстракция. Приведем некоторые радионуклиды применяемые для гене раторных систем. Таблица 2 Радионуклиды для генераторных систем . Материнский нуклид Период полураспада. Дочерний нуклид. Период полураспада. Эн ергия излучения, кэВ Mg-28 20.9 ч. Al-28 2,2 мин. 1780 S-38 2,8 ч. Cl-38 37,2 мин. 2170 Ca-47 4,5 сут. Sc-47 3,3 сут. 159 Fe-52 8,3 ч. Mn-52m 21,1 мин. 511 Zn-62 9,3 ч. Cu-62 9,7 мин. 511 Ge-68 271сут. Ga-68 68,1 мин. 511 Se-72 8,4 сут. As-72 26 ч. 511 Br-77 57 ч. Se-77m 17,5 с. 162 Rb-81 4,6 ч. Kr-81m 13 с. 190 Sr-82 83 сут. Kr-83m 1,86 ч. 9 Y-87 26 с ут. Rb-82 1,25 мин. 511 Zr-89 3,3 сут. Sr-87m 2,8 ч. 388 Mo-90 78,5 ч. Y-89m 16,1 с. 909 Mo-99 5,7 ч. Nb-90m 18,8 с. 122 Pd-103 2,75 сут. Tc-99m 6,0 ч. 140 Cd-109 17 сут. Rh-103m 56 мин. 40 In-111 462 сут. Ag-109m 39,6 с. 88 Sn-113 2,83 сут. Cd-111m 48,6 мин. 151 Cd-115 115 сут. In-113m 1,66 ч. 392 Te-118 63,5 ч. In-115m 4,49 ч. 336 Xe-122 6,0 сут. Sb-118 3,6 мин. 511 Te-132 20,1 ч. I-122 3,6 мин. 511 Ba-128 3,26 сут. I-132 2,3 ч. 668 Cs-137 2,43 сут. Cs-128 3,9 мин. 511 Ce-134 30 лет. Ba-137m 2,55 мин. 662 Nd-140 73 ч. La-134 6,5 мин. 511 Ce-144 3,4 сут. Pr-140 3,4 мин. 511 Hf-172 285 сут. Pr-144 17,3 мин. 696 W-178 1,87 года Lu-172 6,7 сут. 901 Ta-183 21,7 сут. Ta-178 9,3 мин. 93 Os-191 5,1 сут. W-183m 55,2 с. 108 Hg-195m 15,4 сут. Au-195m 4,9 с. 129 Hg-197m 41,6 ч. Au-197m 30,6 с. 261 Rn-211 23,8 сут. At-211 7,8 с. 130 Pb-212 14,6 ч. Bi-212 7,2 ч. 569 Напомним, что лишь немногие из этих систем используются в медицинской практике. -6- Генератор Y- 90 ЭКСТРАКЦИОННЫЙ ГЕНЕРАТОР 90 Y 90 Y – был одним из первых радионуклидов, используемых для тер апии открытыми источниками. В настоящее время более чем 30 радионуклидов используется для этой цели, но интерес к 90 Y по-прежнему не убывает. Это обусловлено его удобными ядер ными физическими свойствами: период полураспада 64,2 часа и максимальная - эне ргия 2,27 МэВ. 90 Y используется для различных терапевтических целей, включая радиоиммунотерапию с меченым и антителами, лечение опухолей печени и ревматоидного артрита. В течение последних 12 лет Инстит ут биофизики производит и поставляет по специальному заказу коллоидны е радиофармпрепараты 90 Y для т ерапии неоперабельных и больных краниофарингитом. Этот радионуклид получается в процессе распада продукта деления 90 Sr . Основной проблемой безопасного кли нического использования 90 Y яв ляется его полное отделение от 90 Sr , 90 Sr может вызывать депрессию костного мозг а накапливаясь в скелете. Кроме того, как и в других случаях получения рад ионуклидов для медицинских целей, имеются строгие требования к количес тву химических примесей, которые могут подавлять процесс лечения. Нево зможно получить конечный продукт с такими строгими требованиями в одну стадию. Поэтому технология отделения 90 Y от 90 Sr включает несколько стадий разделения и очистки. Wire and comp. (1990) кратко описыва ют применение различных многостадийных систем для производства 90 Y высокого качества для применения в медицине. Каждый из этих методов имеет собственные огранич ения. Так использование органических ионообменников о граничивается низкой радиационной стабильностью сорбента. Применение метода соосаждения требует добавления носителя (нерадиоактивного Y ). Авторы описывают технологию пол учения больших количеств 90 Y (около 50 Ки за операцию), используя экстрак цию 90 Y из 90 Sr c последующей дополнительной очисткой конечного продукта на ио нообменных сорбентах. Экстракция 90 Y осуществляется 1,0 М раствором Д2ЭГФК в додекане из 0,1 М раствора соляной кислоты, содержащего 90 Sr. Затем экстракт трижды промы вают равными объемами 0,1 М раствора соляной кислоты для у даления следов 90 Sr. 90 Y ре экстрагируется двумя порциями 6,0 М НС l при соотн ошении фаз 1:1. После реэкстракции водная фаза испаряется и осадок растворяется в 0,1 М НС l . З атем 90 Y снова экстрагируется 1,0 М раствором Д2ЭГФК в додекане и 4 раза промывается 0,1 М НСl . Две порции по 30мл . 9 М НСl используется для второй реэкстракции. Полученный водный раствор 90 Y пропускается через анионо-обменный сорбент дл я удаления примесей. Элюат испаряется, растворяется в 0,1 М НС l и пропускается через колонку с катионо-обменным сорбентом для удаления органических примес ей и фосфатов. Элюат и промывные растворы (НС l) об ъеденяются вместе, испаряютися до суха и растворяются для получения кон ечного продукта в соответствии с требованиями потребителя. Выше описан ный метод регулярно исплользуется с1987 г. в Окриджской Национальной Лабор атории. Обычно получают от 5 до15 Ки 90 Y в 10 мл. 0,1 М НС l. Прим есь 90 Sr в конечном про дукте не превышает 0,015 %, а общее количество примесей тяжелых металлов мень ше чем 20 ppm. Экстракция фосфороорганическими экстрагентами, особенно Д2ЭГФК считае тся наиболие эффективным методом выделения 90 Y . Коэффициент разделения может быть 10 6 В 70-80 г. г. Малинин использовал экстракционно-хроматографический метод дл я разделения 90 Y - 90 Sr . Тефло н, пропитанный Д2ЭГФК, используется как сорбент. Вследствие различных ко эффициентов распределения радиоактивный Y полностью отделяется от Sr с помощью маленьких обьемов экстрагентов и концентрируется в верхнем слое колонки. Коэффициент распределения (Д) составляет около 10 4 в 0,1 М НC l для бо лее полного удаления следов Sr . Реэкстракция 90 Y из колонки осуществляется 6 М НСl . Скорости подачи растворов составляют 1-5 мл / мин. Этот метод разделения не менее 10 3 . Коэффициент разделения может достигать (10 3 ) 3 =10 9 . Когда разделение повторяется еще ра з. Из нашего опыта многолетнего использования этого метода мы можем закл ючить, что коэффициент разделения может быть не менее чем 2,5*10 11 , когда очистка повторяется 3 раза, так что содерж ание 90 Sr в конечном продукте не превышает 4*10 10 % . Количество примеси 90 Sr в этих экспериментах определялось (после каждой колонки ) как прямыми измерениями 90 Sr после выдержки образцов до по лного распада 90 Y Y- 90 в течении 2-3 меся цев, так и путем добавления 85 Sr как - индикатора на каждой стадии очистки. Метод получения 90 Y, опи санный выше, был очень простым в работе. Но выход продукта на каждой стади и очистки был равен 60-80%. Поэтому конечный выход как правило составлял 35-40%. Кр оме того, общее время выделения составляло 18-20 часов, что приводило к значи тельным потерям 90 Y вследст вии распвда. Мы решили и спользовать полупротивоточный центрифужный экстрактор для улучшения разделения. Вышеупомянутая методика обеспе чивает наиболее эффективное обеспечение всех рутинных экстракционных операций, таких как выделение, концентрирование и разделение с наименьш им количество м экстрвкционных стадий. Характеристические особенности полупроти воточного метода экстракции. Этот метод заклучается в непре рывной подаче экстрагента в исходный водный раствор, со держащий компоненты, которые должны быть экстрагированы. Проходя через смешанную камеру и сепаратор ( см. рис.1) экстра гент экстрагирует последовательно компоненты смеси в соответствии с у меньшением их коэффициентов распределения (Д 2 ,Д 1 ). Органическая фаза может промываться таким же образом, но в током случае менее экстрагируемый компонент вымывается первым (1 / Д 1, 1 / Д 2 ) . Оба процесса могут быть описаны следующими уравнениями: W Д 2 ag = C/C 0 = exp(-— — — — — — ) (1) V 0 (1+r ag * Д 2 ) Промывка V *1/ Д 1 0 = с / c 0 = exp ( - — — — — — — — — ) (2) W 0 (1+r 0 *1/ Д 1 ) Где: ag, , 0 – относ ительные концентрации экстрагируемых или промываемых компонентов в во дной (в случае экстракции) и в органической ( в случае промывки) фазах; С,C 0 - исходная и конечная концентрации экстр агируемых компонентов; с , c 0 - исходная и конечная концентрации промываемо го компонента; Д 1 ,Д 2 – коэффициенты распределения; W – скорость подачи экс трагента; W 0 – исходный объем экстрагента; V 0 - исходный объем водной фазы; V – скорость подачи промывного раствора; r ag r 0 , - фазовоеотношение в эму льсии при экстракции и промывке соответственно: r ag = W / V 0 ; r 0 = V / W 0 Рис.1 Первый центрифужный экстр актор генератора Y-90 (экстрак ция промывка) 1. Вращающийся ко рпус. 2. Центральная фи ксированная трубка для подачи и удаления исходного раствора 90 Sr 3. Трубка для подачи и удаления промывного реаге нта 4. Трубка для удаления экстракта. 5. Экстракционная камера 6. Промывная камера 7. Камера удалени я экстракта 8. Камера смешени я 9. Мешалка 10. Сепаратор экст ракционной камеры 11. Камера смешени я 12. Мешалка 13. Сепоратор пром ывной камеры Ри с. 2 Второй центрифужный экстрактор генератора 90 Y (промывка и реэкстракция) 1. Вращающийся ко рпус 2. Фиксированная оболочка 3. Центральная фи ксированная трубка для подачи экстракта и промывного раствора и удален ия отработанного экстракта 4. Трубка гидроза твора 5. Экстракционна я камера 6. Мешалки 7.и 8. Сепаратор с гидроз атвором 9. Проход для удал ения промывного раствора и реэкстракта 10. Коллектор для у даления промывного раствора и реэкстракта 11. Патрубок для уд аления промывного раствора и реэкстракта Основным преимущес твом полупротивоточного экстрактора является то, что наименее экстрагируемый или пром ываемый компонент может быть отделен с любой частотой в одну стадию. Операции: 1. Экстракция осн овного продукта. 2. Промывка экстр акта. 3. Сбор экстракта. 4. Полупротивото чная промывка от примесей. 5. Удаление промывного раствора и конечного продукта. Радионуклиды и реагенты Использовались 0,5 М ра створ азотной кислоты, 0,1 М и 6,0 М растворы соляной кислоты. Они были приготовлены из комерческих химически чистых ( chemical grade) реа ктивов и дважды дионизированной воды. Раствор 90 Sr без носителя был поставлен В / О “ Изотоп ”. Раствор 90 Sr был пре дварительно очищен экстракцией Д2ЭГ ФК : он был пропущен через колонку с тефлоном с нанесенной Д2ЭГФК или центр ифужный экстрактор после первого контакта с Д2ЭГФК, как будет описано ниже. Растворы 85 Sr и 88 Y , постав ленные В / О “ Изотоп ” были использованы для более точного опреде ления коэффициентов распределения иттрия и стронция в системах HNO 3 - Д2Э ГФК и Д2ЭГ ФК – HCl, а также для определения коэффициента очистки 90 Y от 90 Sr. -7- Выделение и очистка 90 Y Таблица 3 . Распределение 90 Y ( 88 Y) в опытах на центрифужном экстракторе. Характеристика рас творов после каждой стадии разделения Относительная активность,% Исход ный раствор 90 Y в 0,5 М НN О 3 , 130 мКи 100 Исходный раствор 90 Y после экстракции 0,01 Экстракт – 0,25 М Д2ЭГФ К в додекане 100 Э кстракт после реэкстракции 90 Y 0,75 П ромывка 0,1 м НС l 6*10 - 4 Реэкстракция 6,0 М НС l 98 Табли ца4. Распределение 90 Sr ( 85 Sr)в опытах на центрифужном эк стракторе . Характерис тика растворов после каждой стадии разделения Относительная активность,% Исходный раствор 90 Sr в 0,5 М НN О 3 , 120 мКи 100 Исходный раствор 90 Y после экстракции 99,99 Экстракт – 0,25 М Д2ЭГФК в додекане 0,01 Экстракт п осле промывки 0,5 М НN О 3 1*10 -4 Промывка 0,1 м НС l 1*10 -7 Реэкстракция 6,0 М НС l 1*10 -9 Таблица 5 . Определение 90 Y от 90 Sr методом полупротивоточного центрифугирова ния. Исходная активность 90 S r , мКи. Выход 90 Y из 1экстрактора, % Выход 90 Y из 2э кстрактора, % Примесь 90 Sr *10 9 ,% Потери 90 Y после испарения,% Конечная активность 90 Y , мКи. 88,1 99,3 97,8 4,4 9,8 83,1 166,2 98,9 97,7 1,2 13,1 139,6 127,0 96,8 98,3 0,8 8,8 110,2 132,4 94,3 97,2 0,2 7,5 112,2 265,9 93,6 98,5 7,0 11,4 218,0 121,6 97,0 97,3 0,2 10,5 192,7 Это средние результ аты из 8-12 опытов после загрузки нового раствора 90 Sr. Коэффи циенты очистки 90 Y от 90 Sr расчит анные после добавления 85 Sr на каждой стадии. -8- Генератор Y-90 Высокой радионуклиднои частоты на основе колонки с катиони том . Часто для разделе ния Y-90 и Sr-90 используют генераторные системы. Один из типов генератора представляет соб ой колонку с катионитом, на котором сорбирован Sr-90. Y-90 вымывают 100 мл. 0.5 % раство ра лимонной кислоты с рН=5.5. Выход Y-90 около 98%. Примесь Sr-90 возрастает вследстви е радиационного разрушения смолы. В другом варианте генератора колонку заполняют катионитом дауэкс 50*4 и насыщают пиридин-итратным буферным рас твором с рН=4. Sr-90 сорбируют на колонке и смывают накопившийся Y-90 мл. такого же буферного раствора. Выход Y-90 95%, примесь Sr-90 меньше 10 -4 %. Для более глубокой очистки элюат пропускают через втор ую колонку такого же типа. При этом примесь Sr-90 снижается до 10 -5 %. В работе [ 11] Sr-90 сорбировали на см оле дауэкс-50W и вымывали Y-90 раствором трилона Б с рН=6-9 и концентрацией 0.5 мг./мл . Выход Y-90 составлял (60-70)%, примесь Sr-90 в элюате 10 -4 % . В этой рабо те в качестве сорбента использовали хроматографическую окись алюминия . В колонке было два слоя сорбента активный и защитный. Активный слой приг отавливали взбалтыванием окиси алюминия с водно-спиртовым или водно- .е тоновым раствором с рН=5-7, в котором находился Sr-90 без носителя. Сорб.ия строн ция происходила количественно. В качестве элюента для Y-90 применяли трибу тилфосфат, насыщенный 13 моль/л раствором азотной кислоты. Выход - Y 90 состав лял 90%, радионуклидная чистота 99.9%. В основу технологии разделения Sr-90 и Y-90 мы положили экстрак.ионно-хромато графический метод, обеспечивающий многократное экстрагирование с помо щью растворителя, распределенного тонким слоем на поверхности зерен ин ертного наполнителя колонки. В качестве такого наполнителя использова ли зерна фторопласта-4, а в качестве экстрагента - Д2ЭГФК. Разделение Y и Sr осн овано на большом различии коэффициентов распределения этих элементов между экстрагентом и слабым солянокислым водным раствором. При кислотн ости раствора 0.1 моль /л. коэффициент распределения между органической и водной фазами для Y до стигает 10 4 ,а для Sr он составляет лишь о коло 10 -2 . В результате Y концентрируется в тонком верхнем слое колонки, а Sr практически не экстрагируется, оставая сь в растворе. После промывания колонки 0.1 моль/л. раствором соляной кисло ты для удаления следов Sr элюируют Y 90 6 моль/л. раствором соляной кислотой. Одна колонка обеспечивает очистку Y в 10 3 раз. При повторен ии очистки на второй и третей колонках коэффициент очистки составит не м енее 10 9 . Эффективность очистки Y-90 от Sr-90 мы проверяли вначале на отдельных колонках . исходный раствор Sr-90 + Y-90 в 0.1 моль/л. НСl пропускали со скоростью 60-70 капель/мин. Y-90 элюировали 60 мл. 6 моль/л. раствор а НСl. Количество примеси Sr-90 определяли после распада Y -90 на 4 -счетчике. Результаты представлены в таблице 6. Таблица 6 Ре зультаты экспериментов по разделению Y-90 Sr -90 на отдельных колонках (фтороп ласт-4 + Д2ЭГФК) Характеристика исходного раствора Sr-90 +Y-90 Характеристика раствора Y-90 после разделения на колонке (на моме нт отделения от Sr -90) Выход Y-90 ,% Коэффициент очистки Y-90 от Sr-90 Объем, мл Объемная активность мКи / мл Объем, мл Объемная активность мКи / мл 1 5,0 10 0,51 100,0 1,6*10 4 5 2,7 10 1,1 81,4 5,0*10 3 5 2,7 6 1,7 75,5 8,0*10 3 6 2,0 4 2,0 66,0 1,8*103 5 2,7 7 1,4 81,5 4,3*103 6 2,0 3 3,21 80,0 4,1*103 Выбор того или иного генератор а можно делать исходя из того какие цели преследует потребитель. Пять лет эксплуатации оборудования описано выше позво ляет сделать вывод о надежности работы центрифужных экстракторов. В теч ении всего этого времени мы не имели каких либо отрицательных результат ов при получении радиофармпрепаратов и их клиническом использовании. П ринимая во внимание литературные данные о радиоционной стабильности Д2 ЭГФК можно надеется, что имеется возможность использования этого метод а для выделения гораздо больших количеств Y-90 . Довольно короткое время перер аботки наряду с удовлетворительным качеством получаемого продукта мож но считать главным преимуществом этого метода. Кроме того, этот процесс может быть полностью автоматизирован. Описание технологического пр оцесса получения Y-90 в ГЛ. Исходным для выделения иттрия -90 является раствор стронция-90 в 0,1 М азотной кислоте, объем 135 мл., активность стронция-90 от5 до10 Ки выдержка между переработками от 10 до 12 дней. В ГК-117 храни сся 5 порций. Предварительно сорбционным м етодом спектрометрическим анализа в растворе стронция-90 посторонние ра дионуклиды не обнаружены. Иттрий-90 извлекают из исходного водного раствора стронция-90 экстракцие й 0,25 М раствором Д"ЭГФК в додекане на центрифужном экстракторе. В этом же эк стракторе на его второй ступени производят отмывку органического экст ракта иттрия-90 от следовых количеств стронция-90, после чегоэкстракт иттри я-90 поступает во второй экстрактор. В этом экстракторе производят глубок ую отмывку иттрия-90 от стронция-90 из азотной кислоты 0, 1 М раствором соляной кислоты изотермической чистоты. Далее, на этом экстракторе иттрий-90 реэкстрагируют 6 М соляной кислотой также изотермической. Объемы : · Исходный-135 мл · Промывной 0,1 М азотная кислота от 35 - 40 м л · Экстрагент 50 мл · Промывной растворт 0,1 М солянай кисл ота -100 мл Реэкстрагент 6 М сол яная кислота 50 мл Реэкстракт иттрия-90 поступает на операцию отгонки соляной кислоты мет одом упарки, после чего раствор разбавляют от 0,05 до 0,1 М соляной кислоты. Для доочистки иттрия-90 от химических примесей проводят сорбционную оч истку иттрия-90 с использованием катионита КРС-6 спец. очистки, а также 0,1 М и 6,0 М соляной кислоты изотермированно й в кварце. Десорбат иттрия-90 передают в БТ (бокс тяжелый) где производят отбор проб для проведения радиохимического анализа, упарку под разряжением для от гонки соляной кислоты, доведение кислотности до 0,05-0,1 М по соляной кислоте и расфасовку. Технологическая инструкция Иттрий-90 является -излучателем Е max = 2,27 МэВ, T 1/2 = 64 ч., группа " В " радиационной оп асности по НРБ-96. Иттрий-90 является дочерним продуктом -распада стронция-90 (T 1/2 = 28,88 лет.) и выделяется из растворов стронция выдерженных от 10 до 12 сут. Производительность Разовая операция по переработке до 10 Ки стронц ия-90. В год 52 переработки с поставкой заказчику от 2 до 10 Ки иттрия-90 ( 100-500 Ки/ год ) Сырье Стронций-90 выдержанный в течении 10-12 сут. Стронц ий-90 предварительно очищен сорбционным методом от посторонних радионук лидов. Активность стронция-90 от5 до 10 Ки в объеме 135 мл в 0,1 М р-ре азотной кислоты. Участок ГК-117 вГЛ и ее операторская два бокса БТ и БЛ типа 1 БП1-ОС БТ - оснащен шпаговыми манипуляторами. БЛ - оснащен резиновыми перчатками. В ГК - хранение - Экстракционное вы деление Y-90 на центрифужном полупротивоточном экстракто ре. - Отмывка Y-90 4 М соляно й кислотой, на ЦППЭ2 - Сорбционная доочи стка Y-90 на катионите КУ-2 - Упарка раствора Y-90 и передача в БТ. В БТ - Отбор проб и передача в БЛ - Упаковка готового продукта к отправке Y-90 в первичную гермоемкость В БЛ - РХ анализ Y-90 - Упаковка -11- Список литературы 1. Н.В. Куренков, Ю.Н. Шубин ; Радионуклиды в ядерной медицине, (получе ние и использование),Обнинск ; Ф ЭИ-1993г. 2. А.Б. Малинин, Л.Н. Курчатова. И.Н.Тронова и д р. Генератор Y-90 высокой радиону клидной частоты,Радиохимия, N 4,1984 г. 3. Mark L. Dietz and E. Philip Horwitz, Improved Chemistri for the Production of Y-90 for Medical Application, Appl. Radiat. Isotops. Vol.43,No.9. pp. 1093-1101.,1992. 4. Н.В.Куренков, Ю.Н. Шубин, Радионуклиды в яд ерной медицине, реферат 5. G.E.Kodina,G.V.Korpusov,A.T.Filynin, Extractive Y-90-Generator, abstract. 6. В.А. Халкин, В.В. Цупко-Ситников,Н.Г.Зайцев а, Радионуклиды для радиотерапии. Актиний-225 ; свойства,получение,применение.,Радиохимия,1997,т.39, N 6. 7. J.S.Wike,C.E.Guyer,D.W.Ramey,B.P.Philips,Chemistri for Commercial Scale Production of Y-90 for Medical Research, Appl. Radiat. Isotops. Vol.41,No.9. pp. 861-865,1990. 8. Тарасов Н. Ф. Состояние и проблемы отече ственной радиофармацевтики. Медрадиология, 1989, №6, стр. 3-8 9. Звонова И.А. и др. Л учевые нагрузки от радиофармацевтики.] Москва. ЦНИИатоминформ, 1984. 10. Ruth T. J., Pate B.D., Robertson r., Porter J.K.Radionuclide Production for Biosciencec. Review. Nucl. 11. Михеев Н.Б. Радиохимия 1969 т.11 N1 с. 126-127. 12. Med. Biol.,1989, v.16, № 4, pp. 323-336.