Химизм токсичности металлов

Вступление.

Отравления соединениями тяжелых металлов известны с древних времен. Упоминание об отравлениях «живым серебром» (сулема) встречается в IV веке. В середине века сулема и мышьяк были наиболее распространенными неорганическими ядами, которые использовались с криминальной целью в политической борьбе и в быту. Отравления соединениями тяжелых металлов часто встречались в нашей стране: в 1924-1925 гг. Было зарегистрировано 963 смертельных исхода от отравлений сулемой. Отравления соединениями меди преобладают в районах садоводства и виноделия, где для борьбы с вредителями используется медный купорос. В последние годы наиболее распространены отравления ртутью, входящей в состав серой ртутной мази, применяемой для лечения педикулеза. Нередки случаи массовых отравлений, например, гранозаном после употребления семян подсолнечника, обработанного этим средством.

Летальность при отравлениях соединениями тяжелых металлов и мышьяка, ранее достигавшая 64-84%, при современных методах лечения равна 15-19%.

Корреляция ряда физических, химических, физико-химических свойств с токсичностью металлов.

Уже давно, еще в прошлом веке, делались попытки связать токсическое действие металлов с отдельными их свойствами. Так, Richet (1882) сопоставил токсичность солей металлов в опытах на изолированном сердце лягушки и на рыбах. В его опытах степень токсичности металлов (судя по действующим концентрациям растворов) и их атомные веса расположились следующим образом:

Выяснилось, однако, что строгого соответствия между атомным весом и действующей концентрацией нет. Кроме того, токсичность одних и тех же металлов была неодинаковой в зависимости от объекта действия. Автор пришел к заключению, что токсичность металлов не строго соответствует их атомному весу даже для металлов одного семейства. Например, палладий токсичнее платины (при сопоставлении действия их солей), цезий менее токсичен, чем рубидий, и т.д. На связь токсичности металлов с их атомным весом и на нарастание силы действия с увеличением атомного веса указывал также Rambuteau (1892). Но все же имеется тенденция к увеличению токсичности с увеличением атомного веса, хотя есть и явные исключения, например бериллий, медь. Последняя для многих клеток много токсичнее, чем такие металлы, как барий, стронций и др., несмотря на меньший атомный вес. Различна и сила действия железа в двух- и трехатомном состоянии, несмотря на одинаковый в обоих случаях атомный вес элемента, что также говорит против преимущественного значения атомного веса для токсичности металлов.

М.П.Николаев (1948), анализируя и суммируя литературные данные о связи ядовитого действия металлов с их атомным весом, не нашел достаточно убедительных доказательств существования общей закономерности увеличения токсичности с ростом атомного веса. Другие авторы видели связь действия металлов с их атомным весом в том, что по мере увеличения последнего в данной группе элементов уменьшается их содержание в животном организме и увеличивается токсичность (В.И.Вернадский, 1940; А.И. Войнар, 1960). Действительно, токсичность металлов с большим атомным весом, таких, как свинец, ртуть, золото, серебро и др., велика, а наличие их в животном организме либо оспаривается, либо очень невысоко.

В основу классификации элементов и периодической системы легли характеристики, вытекающие из самой природы элемента и его основного, «фундаментального», свойства. Таким свойством является положительный заряд атома.

Malstrom и Rosenberg (1959) считали такие показатели, как электроотрицательность, ионный радиус, наиболее надежными параметрами в характеристике элементов. Эти же свойства, по мнению авторов, могут иметь влияние на биологическую активность металлов или связаны с последней, в частности при образовании ими комплексов в биосредах, так как стабильность комплексов, в свою очередь, является функцией электронных свойств металлов.

Одним из первых Mathews (1904) сделал попытку связать токсичность металлов с физическими свойствами, иными, чем их атомный вес. Он предположил, что физиологическая активность металла определяется легкостью, с которой он отдает свой электрон, степенью сродства последнего к заряду элемента. Более прочная связь обуславливает малую активность элемента. В качестве физического показателя этой связи Mathews избрал нормальный потенциал. Последний характеризует способность металла переходить в раствор в виде ионов. Нормальный потенциал определяется как разность потенциалов между металлом в напряженном состоянии и раствором, содержащим его ионы при активности, равной единице. Чем отрицательнее нормальный потенциал металла, тем легче этот металл растворяется.

Связь нормального потенциала металлов с вилой их действия Mathews проверял в опытах по изучению влияния растворов хлоридов разных металлов на изолированный нерв и яйца морского ежа. В результате изучения действия 27 металлов автор пришел к заключению, что их токсичность меняется обратно значению нормального потенциала.

В результате своих расследований Mathews предложил эмпирическую формулу для расчета силы действия раствора любой соли, если известна ядовитость раствора какой-нибудь иной соли:

где Vа – искомая концентрация неизвестной соли, вызывающая нужный эффект; Vо – эффективная концентрация известной соли; Еа – нормальный потенциал металла неизвестной соли; Ео – нормальный потенциал металла известной соли; 0,14 – разница нормальных потенциалов двух последовательных солей.

Mathews обнаружил также обратную зависимость между токсичностью металлов и величиной их атомных объемов. Так как значение нормальных потенциалов и атомных объемов изменяются периодически, то и в токсичности металлов должна отмечаться такая же периодичность.

Соли металлов в растворах могут образовывать ионы, гидраты, комплексы. В свою очередь последние могут вновь диссоциировать, образуя ионы. Поэтому токсичность прежде всего может быть связана с действием ионов и со свойствами атомов и ионов металлов, характеризующими их активность, способность вступать в связь с протоплазмой, с отдельными ее компонентами.

Seifritz (1949) показал, что действие солей связано с рядом свойств именно ионов (катионов), с некоторыми характеристиками металлов как атомов или ионов. Этими характеристиками, по его данным, были атомный вес, радиус ионов, электроотрицательность, а также степень гидратации ионов. Последняя играет как бы защитную роль, создавая вокруг ионов оболочку, препятствующую реакции с компонентами окружающей среды, но не влияет на токсичность самого металла. Порядок токсичности обратен степени гидратации. Так, литий гидратирован сильно, а цезий – мало; последний и более токсичен.

Так как и степень гидратации, и подвижность ионов снижаются с повышением атомного веса, то для более тяжелых элементов эти характеристики имеют меньшее значение.

По мнению Seifritz, наиболее вероятным физическим фактором, с которым связана большая токсичность тяжелых металлов, является электроотрицательность: она может влиять на легкость взаимодействия металла с протоплазмой. В периодической системе элементов электроотрицательность, в общем, увеличивается слева направо в каждом периоде; токсичность связана с электроотрицательностью, и таким образом подтверждается общая тенденция к увеличению ядовитости с увеличением атомного веса. Но, по мнению автора, нельзя выделить одно доминирующее свойство, не учитывая влияния других и их взаимную связь. Возможно, отдельные характеристики свойств металлов связаны с их токсическим действием разными путями. Например, с селективностью или большим сродством к отдельным химическим группам, таким, как способность многих металлов образовывать ковалентные связи с атомом серы. Это может определить механизм действия.

Используя накопленные экспериментальные данные о токсичности металлов, некоторые исследователи сделали попытку установить сравнительную токсичность металлов для теплокровных животных, а также связь между ядовитостью и теми или иными физическими и физико-химическими свойствами металлов и их соединений. Так, Lewis (1958) по степени токсичности для белых мышей разделил металлы на три группы, взяв в качестве критерия дозы, которые вызывают гибель половины животных, взятых в опыт (DL50) при внутрибрюшинном или подкожном введении хлористых солей:

1) Hg, In, Tl, Au, As, Cd, V, Ba.

2) Mn, Co, Cu, Fe, Mo, W, Cs, Sr, U.

3) Ca, Li, K, Sm, Ce, Na, Mg.

Наиболее ядовитыми оказались катионы ртути, индия, кадмия, меди, серебра, таллия, платины и урана, т.е. те же металлы, что и для организмов, обитающих в водной среде, или для плесеней.

Сопоставляя порядок токсичности металлов с их положением в периодической системе элементов, Bienvenu и соавторы (1963) сделали заключение о периодических изменениях токсичности металлов, связанных с положением последних в этой системе:

Токсичность комплексных соединений металлов.

Не обнаружено сколько-нибудь значительной корреляции (взаимосвязи, взаимозависимости) между токсичностью солей металлов и их растворимостью. Однако установлено, что способность к комплексообразованию в известной степени характеризует поведение катионов в биологических средах.

Зависимость токсичности хлористых солей от стабильности комплексов металлов отмечал также Rolf-Dieter (1962). Токсичность солей в его опытах нарастала в порядке: Mo а стабильность комплексов этих металлов: Mo < Fe < Co < Zn < Ni < Cu.

Константы стабильности металлов с разными лигандами в биологических субстратах коррелируют в известной мере с константой стабильности металлов с ЭДТУ. Это показал Matsushita (1964), а также Williams (1953) для хелатов и комплексов двухвалентных металлов с аспаргиновой кислотой, глицилглицином, триптофаном, аланином и др. Так, например, порядок стабильности комплексов металлов с ЭДТУ таков: Fe > Ga > Cu > Ni > Pb > Y > Cd > Co > Mn > Ca, а порядок стабильности их комплексов с аминокислотами следующий: Hg > Cu > Ni > Pb > Zn > Co > Cd > Mn > Ca. Прочность комплексов металлов с ЭДТУ всегда больше, чем стабильность комплексов тех же металлов с такими комплексонами организма, как белки, аминокислоты, карбоновые кислоты, гидроксилы (Clement, 1962). Поэтому допустимо переносить закономерности, касающиеся корреляции между токсичностью катионов металлов и константой стабильности их хелатов с ЭДТУ, также и на стабильность комплексов металлов с рядом других лигандов, возникающих в биологических средах, в живых объектах.

Для осуществления токсического действия имеют большое значение растворимость, определенная избирательность накопления и действия, степень «сродства» металла к той или иной функциональной группе клеток, к имеющимся в последних химических группировках и т.д.

Однако при достаточной дозе введенного металла большое количество катионов поступает в циркуляцию т распределяется по всему организму, вступает в контакт со всеми тканями, нарушая их нормальную функцию, чем обуславливается токсический и летальный эффект. При этом важное значение может иметь как быстрота, так и прочность образующихся в биологических средах комплексов металлов. Поэтому, видимо, острая токсичность и оказывается коррелирующей со стабильностью комплексов металлов с ЭДТУ или гидроксилами и др., со степенью нерастворимости сульфидов металлов. Степень прочности комплексов металлов с ЭДТУ в свою очередь коррелирует со способностью металлов образовывать комплексы с такими биологически важными образованиями, как белки, ферменты, субстраты клеточных оболочек. Токсичность таких сильных ядов, как ртуть, кадмий, индий, линейно возрастает с увеличением их константы стабильности в комплексах с ЭДТУ, а также с прочностью их сульфидов. Эти металлы образуют с атомами серы более прочные соединения, чем ионы биометаллов. Они блокируют активные центры ферментов и выключают их из управления метаболизмом. Тяжелые металлы часто называют тиоловыми ядами.

Стабильность комплексов коррелирует линейно с потенциалом ионизации и поэтому может влиять на степень взатмодействия катионов с биологическим субстратом. Связана со стабильностью комплексов и электроотрицательность, которая является мерой реакции ионов металлов с элементами клеточной мембраны (Danielli, Davis, 1951). Этим может быть объяснена корреляция токсичности с электроотрицательностью. Но электроотрицательность и потенциал ионизации в свою очередь связаны с положением элемента в периодической системе, со строением электронной оболочки. Так, первичный потенциал ионизации уменьшается по мере увеличения атомного номера элемента в своей группе. В свою очередь потенциал ионизации и атомные радиусы связаны между собой: как правило, потенциал уменьшается при увеличении атомного радиуса (легче происходит отрыв внешнего электрона).

Прочность комплексов тем выше, чем меньше радиус как центрального иона, так и аддентов. Устойчивость комплексов связана также и с электронной конфигурацией прежде всего металла, но, в известной мере, и лигандов. Константа стабильности (или нестабильности) комплексного соединения коррелирует с его электронной структурой: она тем выше, чем больше электросродство катиона, чем ниже его потенциал ионизации, меньше атомный радиус. Однако наиболее устойчивы соединения с циклическими лигандами, содержащими пяти- и шестичленные кольца. На устойчивость комплексов в значительной степени влияет рН среды.

Только в самое последнее время сравнительная токсичность металлов в виде комплексных соединений была изучена в прямых опытах. Nofre (1963) определил ядовитость ряда металлов в виде хелатов с ЭДТУ при внутрибрюшинном введении белым мышам и сравнил ее с токсичностью солей тех же металлов. Как можно видеть, в большинстве случаев хелаты металлов менее токсичны, чем соли:

Группа металлов, в том числе «тяжелых», по мнению некоторых авторов, может быть охарактеризована как группа токсических агентов не только с универсальной активностью, но и с индивидуальной специфичностью их действия (Passow a. oth., 1961).

Как уже указывалось выше, токсичность металлов связана как со строением самого металла, так и с функциональной и структурной организацией биологического объекта. С другой стороны, каждая функциональная единица, реагирующая с металлом, может иметь большее или меньшее значение для нормальной жизнедеятельности, что сказывается на силе токсического эффекта. Это обстоятельство может определить и особенности действия и таким образом объяснить специфичность поражения отдельными металлами.

Общетоксическое действие металлов может быть связано с неспецифическим торможением ряда ферементов в силу денатурации белков вообще. Но ряду металлов в то же время свойственно специфическое угнетение определенных ферментов уже в очень малых концентрациях. Поэтому особенности отравления отдельными металлами выявляются преимущественно при длительном контакте с ними.

Установленная корреляционная связь между острой ядовитостью металлов и рядом физических, физико-химических, химических свойств металлов – их атомов и ионов – подтверждает наличие таких связей для химических соединений разных классов. Такие связи позволят по отдельным характеристикам металла представить силу его токсического действия. Они создают предпосылки для предвидения сравнительной токсичности неорганических соединений металлов, для ориентировочного суждения о силе действия одного металла по известной токсичности другого. Разумеется, такие суждения имеют лишь приближенный характер, но они могут быть использованы как в экспериментальной токсикологии, так и в гигиенической праактике.

Математическая обработка данных о корреляционных связях между токсичностью и той или иной характеристикой атомов или ионов металлов привела к разработке эмпирических уравнений, позволяющих предвидеть токсичесские дозы металлов, например, для объектов, находящихся в водной среде (Mathews, 1904; Show, Grushkin, 1957; Somers, 1961).

Подобная обработка данных о токсичности для теплокровных животных (мышей) позволила Е.И.Люблиной (1965) предложить эмпирические формулы, связывающие токсичность солей металлов с такими показателями, как молекулярный вес (М), нормальный потенциал элемента (Н.П.); растворимость сульфидов в воде (lg S). Предложенные ею формулы (при значимости коэфициентов коорреляции > 0,999) приводятся ниже:

1) lg DL50 = 0,9 – 0,006 M, где М – молекулярный вес;

2) lg DL50 = - 0,67 Н.П. – 1,0, где Н.П. – нормальный потенциал;

3) lg DL50 = - 0,2 lg S + 0,75, где lg S – константа стабильности сульфидов и металлов.

Такие же эмпирические формулы получены для соотношений между токсичностью и значениями электроотрицательности, работы выхода электрона, первого потенциала ионизации, размерами атомных радиусов:

1) lg DL50 в мА/кг = 2,8 – 0,4 П.И., где П.И. – значение потенциала ионизации;

2) lg DL50 мА/кг = 2,8 – 2,2 Э, где Э – значение электроотрицательности;

3) lg DL50 мА/кг = 3,6 – А, где А – работа выхода электрона (эв);

4) lg DL50 мА/кг = - 9,28 + 5,3 AR, где AR – значение атомных радиусов (А).

Сравнительная токсичность металлов в виде катионов анионов.

Одни и те же элементы – металлы и неметаллы, последние особенно часто, встречаются в соединениях и в виде катионов, и в виде анионов. В свое время Н.В.Лазарев (1938) указывал на возможность неодинаковой токсичности катионов и анионов одних и тех же элементов, приводя пример разной токсичности бихроматов и хроматов и солей хрома.

Делались попытки сопоставить токсичность одних и тех же элементов в зависимости от того, играют ли они роль катионов или анионов, в равных условиях, и учитывая дозы элемента. Полученные данные оказались неравнозначными. Только для хрома и мышьяка их токсичность в виде аниона убедительно выше, чем при введении в организм в виде катиона.

В вопросе по сравнительной токсичности самих элементов в виде анионов можно сослаться на данные Nofre (1963), говорящие о том, что сила действия ряда неметаллов – анионов зависит от степени окисления элемента в соединении. Как показано в экспериментах, токсичность снижается с повышением степени окисления, исключение составляет бор.

Известно, что неорганические соединения, как-то: кислоты, основания, большая часть солей – типичные электролиты и в разбавленных растворах полностью распадаются на ионы при любых значениях рН. В зависимости от валентности металла, а также от аниона, от комбинации их в соединении, степень диссоциации может быть различной. Более полно диссоциируют соли олновалентных катионов и анионов, слабее – соли, образованные двухвалентными металлами и анионами.

Помимо электролитической диссоциации, происходит и гидролиз солей, а именнов том случае, когда происходит обменная реакция вещества с водой и ионы растворенного вещества способны образовывать мало диссоциированные соединения с Н и ОН [дописать вверху знаки] или с обоими (образуются кислоты и основания).

Таким образом, сила действия металла может быть связана как со степенью диссоциации, так и со способностью его соединений к гидролизу, так как от результата этих процессов будет зависеть число свободных ионов или стойких соединений металла.

Существует несколько точек зрения на значение аниона в неорганической соли. Как уже упоминалось, Mathews (1904) считал, что для действия солей важны оба иона, а эффект является суммой действия катиона и аниона. По его мнению, действие, например, хлорида, сульфата, нитрата, ацетата натрия примерно одинаково не в силу эффекта, зависящего только от катиона, а потому, что все указанные анионы имеют одинаковое или близкое значение нормальноно потенциала, а последний связан с токсичностью обратной зависимостью.

Loeb (1901), а также Frankel (1928) склонялись скорее к тому, что токсичность солей металлов в основном зависит от катиона, мало изменяясь от наличия того или иного кислотного радикала соли. Однако, по мнению Frankel, бактерицидное действие солей зависит и от анионов, так как здесь вступают в силу различия в степени диссоциации или гидролиза солей.

Позднее Seifritz (1949), анализируя экспериментальные данные, пришел к выводу, что токсичность соединений металлов (солей) определяется только свободным ионом металла и мало изменяется при замене кислотного радикала.

Таким образом, современные даные говорят, что в токсическом действии солей металлов основное значение принадлежит самому металлу – катиону. Кислотный радикал может изменять этот эффект в незначительной степени (в силу изменения растворимости или степени диссоциации соли). Например, это существенно, когда речь идет о карбонатах. Эти соли менее токсичны в силу слабой растворимости и такой же слаюой диссоциации. Исключение составляяют карбонаты металлов первой группы.

Не только общая токсичность, определяемая по DL50, но и другие, часто специфические, эффекты солей металлов связаны с действием и дозой именно металла. Это показано на примере специфического эпилирующего действия таллия, которое одинаково при равных дозах металла, введенного в виде разнообразных солей (Vuillaum, 1953). Как установлено (Bamann, 1954), специфическое действие редкоземельных элементов на свертываемость крови определяется только ионом металла и не зависит от аниона.

Имеются данные, указывающие, что степень окисления овновного элемента в аниона может влиять на токсичность солей. Так, токсичность анионов, содержащих галоиды, увеличивается с возрастанием степени окисления галоида, а ядовитость анионов, включающих элементы V-VI групп периодической системы элементов (азот, серу), наоборот, снижается приповышении валентности.

Для галоидных соединений металлов большое значение имеет степень диссоциации и главным образом гидролиза с образованием кислот. Такой гидролиз известен для галогенидов многих металлов: олова, титана, тантала, ниобия, германия и др. Их токсическое, а именно раздражающее, действие связано с гидролизом этих соединений как в водных растворах, во влажном воздухе, так и при соприкосновении с влажными средами организма, в первую очередь – на слизистых оболочках дыхательных путей (И.В.Саноцкий, 1961; Н.В.Мезенцева, 1963).

Биологический и токсический эффект солей, как указано выше, может изменяться в силу специфичности действия анионов, например, галогенов, а также из-за гидролиза, сопровождающегося образованием свободных кислот или оснований. Ведущая же роль принадлежит катиону металла.

Не совсем одинаково действие простых и комплексных солей редкоземельных элементов. Первые действуют фазно: после депрессии происходит нормализация состояния животных, но затем наблюдается резкое его ухудшение; комплексные же соли сразу вызывают резкую депрессию и быструю гибель животных. Однако хелатные комплексы так же, как и цитратные комплексы редкоземельных металлов, менее токсичны, чем их соли (Kyker, Cress, 1957; Graga и соавт., 1958).

Токсическое действие металлов в виде окислов.

Большая часть промышленных ядов – металлов встречается в природе и производственных условиях в виде окислов. В основном из окислов состоит огромное количество руд, таких, как железные, марганцовые, ванадиевые, кобальтовые, титановые, алюминиевые и целый ряд других. Окислы образуются при процессах электросварки, что связано как с высокой температурой нагрева свариваемого материала, так и с составом сварочных электродов и флюсов. Окислы металлов образуются, выделяютя в воздушную среду и вдыхаются чаще всего в виде аэрозолей, характер и степень дисперсности которых весьма различна.

Такие физические свойства, как точка плавления и точка кипения, более важны как факторы, определяющие интенсивность испарения и возможность достижения известных концентраций. Такое же физико-химическое свойство окислов, как растворимость, имеет непосредственное значение для токсичности. Растворимость окислов металлов, проникающих в организм черех дыхательные пути, влияет на быстроту действия, так как растворение и резорбция могут происходить уже при соприкосновении со слизистыми верхних дыхательных путей. Растворимостью же может определяться локализация местного действия, как и быстрота и степень резорбции из легочного депо, из желудка и т.п.

Как хорощо известно, окислы металлов за малым исключением плохо растворимы. В химических руководствах они относятся к практически нерастворимым соединениям (Н.А.Глинка, 1953; Б.Н.Некрасов, 1965). Все же и эта малая растворимость позволяет создаваться концентрациям, достаточным для биологического, в частности, токсического эффекта.

Обычно растворимость окислов в биологических жидкостях, чаще всего в крови, выше, чем в воде. Некоторые данные о растворимости окислов металлов в крови, сыворотке и плазме.

Химические окислы металлов состоят из положительно заряженных ионов металлов и отрицательных ионов кислорода. При контакте с водой окислы переходят в гидроокислы, которые постепенно диссоциируют, освобождая ион металла. Например для окислов двухвалентных металлов:

ЭО + H₂O Э/ОН₂ Э/ОН⁺ + ОН^-

Э⁺⁺ + ОН^—

Таким образом, быстрота и степень диссоциации окислов также могут отражаться на ядовитости. Как и ядовитость солей, токсичность окислов коррелирует с рядом физических свойств. Токсичность окислов находится в удовлетворительной зависимости также от стабильности гидратных комплексов. Ядовитость окислов солей металлов изменяется в одном направлении. Токсичности тех и других линейно связаны.

Всасывание, транспорт и распределение металлов

Для токсического действия необходим контакт яда с биологическим субстратом – объектом этого действия. Контакт может осуществляться при циркуляции яда во всех жидких средах организма (крови, ликворе, межтканевой жидкости и т.п.), а также при непосредственном соприкосновении с оболочками клеток, цитоплазмой и её составными элементами.

В силу этого в токсическом действии металлов, как и других ядов, большое значение имеют их транспорт, распределение, концентрация в месте действия, метаболизм, скорость и пути выделения. Вопросы метаболизма ядов, имеющие большое значение для понимания действия органических веществ, мало изучены в отношении металлов. Однако некоторые данные о превращении металлов в живом организме все же имеются. Известны происходящие в организме восстановительные процессы, при которых металлы и неметаллы из состояния высшей валентности переходят в состояние низшей валентности. Это установлено для железа, марганца, молибдена, ванадия, хрома, мышьяка.

Концентрация металлов в месте действия, как ивообще любых ядов или фармакологических средств, является результатом динамических процессов всасывания из места поступления, проникания в жидкие среды, транспорта, распределения в органах и тканях, химических превращений в последних и процессов выведения из организма.

Последнее осуществляется с различной скоростью и различными путями.

Резорбция и распределение, а также выделение металловы, как и вообще экзогенных ядов, в конечном итоге схематически представляют как ряд процессов распределения между внешней средой(вода, воздух) и биосредами. В свою очередь в последних происходит перераспределение между фазами: кровью и тканевыми и межклеточными жидкостями, между последними и клетками, между внутриклеточными структурами.

Для осуществления непосредственного контакта любого яда с тканями, клетками, рецепторами и т.д. ему приходится проникать через множество пограничных поверхностей – биологических мембран . Роль последних играет кожа, слизистая желудочно-кишечного тракта, эндотелии сосудов, альвеолярный эпителий, вообще гистогематические барьеры, оболочка клеток, внутриклеточных структур и т.д. По современным представлениям биологические мембраны имеют белково-липидную структуру. Клеточные мембраны представляют самостоятельный структурный элемент, активно участвующий в процессах обмена веществ. Мембраны рассматриваются как биологические, динамические структуры, содержащие ряд важных энзимных систем. Повреждения, вызываемые ядами, нарушение функций энзимов приводят к изменению проницаемости транспорта через эти оболочки(см.Bersin,1963).

Поверхность клеточных оболочек несет отрицательный заряд, что показано на примере эритроцитов, сперматозоидов, многих бактерий; но в тоже время на отдельных участках заряд может меняться. Ионы(катионы), достигнув поверхности клетки, либо фиксируются на ней, либо отталкиваются в силу одноименности заряда. Например, полагают, что анионы проходят эритроциты через положительно заряженные поры; положительно заряженные ионы не могут проникнуть через них, с чем связана плохая проницаемость эритроцитов ( и других клеток) для катионов (П.В.Макаров, 1948; Schanker, 1962). Одни анионы (хлор, бром) проникают в эритроциты почти мгновенно, но ряд других более сложных ( например JO₃, селеновая кислота) накапливаются в эритроцитах очень медленно.

Схематически транспорт веществ через пограничные поверхности можно разделить на: а) поступление веществ в клетки путем диффузии через водные и липидные барьеры; б) вода и растворенные в ней вещества как бы фильтруются в клетки ( вступают в силу гидродинамические и осмотические законы); в) перенос липоидонерастворимых веществ объясняется образованием их соединений с компонентами мембраны. Например, полагают, что двухвалентные металлы проникают через пограничные мембраны в виде фосфатных комплексов.

Клеточные оболочки могут играть и защитную роль в отношении вредного действия ядов, в частности металлов. Последние в первую очередь фиксируются на поверхности и лишь медленно проникают вглубь клетки. Это продемонстрировали Passow и сотр. (1961), а также Rothstein и Clarkson (1959) на примере солей ртути и меди. При действии последних первоначально нарушается сорбция глюкозы у мышей, позже – дыхание.

Соли металлов как хорошо растворимые и диссоциирующие соединения, попадая в организм, распадаются на ионы.

Скорость и полнота резорбции зависят от соотношения между ионизированной и неионизированной частью молекулы.

Металлы высшей валентности и так называемые тяжелые металлы, склонные к образованию очень трудно растворимых гидроокислов, фосфатов, альбуминатов или весьма стойких комплексов, плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта или при любых других путях введения.

Плохо растворимые окислы металлов резорбируются относительно медленно, так как можно полагать, что вначале образуются медленно диссоциирующие гидроокислы по схеме (Э – означает элемент; ЭО – окислы):

ЭО + Н₂О Э(ОН)₂ Э(ОН)⁺ + ОН^-

Э⁺⁺ ОН^— Таким образом, упомянутые свойства металлов и их соединений, способность к диссоциации, образование свободных ионов, гидроокисей, образование прочных альбуминатов, гидратов, фосфатов определяют количество и состояние металла в организме, в первую очередь в крови. Свободные ионы металлов быстро удаляются из крови; по данным Д.И.Семенова и И.П.Трегубенко (1958), - в течение 5 минут. Они также быстро выделяются из организма или накапливаются в скелете. Последнее, так же как и быстрое выделение с мочой, обычно указывает на то, что металл в организме циркулирует в ионизированном или молекулярно-дисперсном состоянии.

Так, благодаря способности к комплексообразованию металлы в тканях откладываются в виде комплексных соединений с белками, аминокислотами. Однако распределение их по большей части неравномерно, а в ряде случаев избирательно. Например, высокое содержание в почках ртути, таллия, урана, кадмия или бария, рубидия, лития в мышцах, преимущественное накопление в эритроцитах калия, рубидия, свинца, шестивалентного хрома, мышьяка, селена и некоторых других.

Заключение.

Изложенные в предыдущих главах материалах представляют первую попытку обобщений в области токсикологии металлов. Для такого обобщения прежде всего имело большое значение выявления связи токсического действия металлов с рядом физических, химических и физико-химических свойств. Наиболее важным можно считать то. Что такие связи с удовлетворительной корреляцией установлены между токсичностью металлов и рядом показателей, характеризующих фундаментальные свойства атомов и ионов металлов( и неметаллов ), их заряды, электронную структуру, особенности строения последней и т.д. Такие связи установлены также между токсичностью и степенью прочности соединения металла с неметаллической частью молекулы в разнообразных соединениях металлов.

Анализ материалов о транспорте, распределении, путях выведения металлов из организма показал, что они, в свою очередь , связаны с рядом тех же физических, химических свойств как самих металлов, так и поступающих в организм соединений. Основное значение имеет циркуляция металлов в виде свободных ионов, прочность образуемых ими связей с биокомплексами, растворимость последних и химические превращения поступивших соединений – быстрота диссоциаций, растворимость образующихся после диссоциации или гидролиза соединений и т.д.

Прочность связей, степень сродства катионов металлов к функциональным химическим группировкам в организме, также может определять не только общую токсичность, но избирательность или специфичность действия. Это можно проследить на примере такой распространенной во всех тканях и вместе с тем такой биологически важной функциональной группе – сульфгидридной. Так, специфическое повреждение почек такими металлами как, как ртуть или кадмий, объясняют высоким сродством их к SH-группам ткани почек ( также и особо высоким содержанием последних в почках ).

Приведенные примеры указывают, что возможны закономерности специального влияния металлов, однако для их выявления нужно изучать механизмы влияния отдельных металлов на отдельные ферментные системы, отдельные звенья «обменных процессов, деятельность желез внутренней секреции и т.д.

Список литературы:

1. ЛужниковЕ.А., «Клиническая токсикология», изд. Медицина, 1999;

2. Учебно-методическое пособие по общей химии для студентов лечебных и медико-профилактических факультетов, ч.2, Москва, 1993;

3. ЛевинаЭ.Н., «Общая токсикология металлов», Москва, 1972;

4. ПузаковС.А., «Химия», изд. Медицина, Москва 1995;

5. ГлинкаН.Л., «Общая химия», изд. Химия, Москва 1977;

6. ”Chemestry today”, BBC,Вашингтон, 1999;

Содержание: