Новое поколение антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина

Сравнительная характеристика тера певтической эффективности нового п околения антидепрессантов из группы селективных ингибит оров обратного захвата серотонина Вступление Депрессив ные состояния к настоящему времени являются одним из самых распространенных психических расстройств . Среди них значительное место занимают эндо генные депрессии , т.е . не связанные по своему происхождению ни с какими внешними причинами (психогенными , ситуацион ными ) или соматическими заболеваниями депрессивны е состояния , возникающие аутохтонно , в результ ате нарушения процессов нервно-психической дея т ельности организма . Эти эндогенные депрессии разнообразны по своей тяжести и по своим проявлениям , хотя ведущим и постоянным среди них остаются симптомы патоло гически пониженного настроения . В результате признаки депрессии могут сопровождаться нарушени ем т рудоспособности пациента , трудностям и его социальных контактов и привычной ад аптации в обществе , часто неправильным отноше нием больного к возникшим у него депресси вным расстройствам и требуют врачебной помощи или стационарного лечения. Среди методов л е ч ения эндогенных депрессий наиболее распространенным является медикаментозная терап ия с использованием так называемых лекарств-а нтидепрессантов . Число их в распоряжении врач а-психиатра достаточно велико и постоянно рас тет , что неизбежно повышает требования к их адекватному использованию в кажд ом конкретном случае и уточнению показаний к их назначению с учетом как клиническ их особенностей самого депрессивного состояния , так и степени индивидуальной переносимости данного лекарства пациентом. Среди наиболее рекламируемых на фармацевтическом ры нке за последние два десятилетия получили распространение так называемые антидепрессанты третьего поколения , являющиеся представителями нового класса фармакологических средств - селектив ных ингибиторов обратного захвата сер отонина . К ним относятся флуоксетин (прозак ), флувоксамин (феварин ), пароксетин (паксил ) и сертралин (золофт ). Многочисленные научные иссле дования этой группы препаратов , в том числ е проведенные в сравнении с трициклическими антидепрессантами , тради ц ионно испол ьзуемыми в психиатрии при лечении депрессий (амитриптилином , имипрамином , кломипрамином и др .), показали их высокую терапевтическую эффек тивность , сопоставимую с трициклическими соединен иями , но при меньшем числе побочных явлени й . Однако , как б ы ло обнаружено , несмотря на принадлежность к одной группе химических соединений , спектр антидепрессивной активности каждого из них имеет свои особ енности , которые определяют преимущественные пока зания к их индивидуальному назначению и з аслуживают несомненн о го внимания. Материал и метод Мы так же располагаем опытом клинического применения антидепрессантов из группы селективных ингибит оров обратного захвата серотонина . На протяже нии последних нескольких лет в клиническом отделе эндогенных психических расстро йств и аффективных состояний Научного Центра психического здоровья РАМН в разные периоды проходили клиническое изучение прозак (флуок сетин ), феварин (флювоксамин ), золофт (сертралин ) и паксил (пароксетин ). Всего этими препаратами прошли курсовое лечение 1 2 9 больных эндогенной депрессией , которые в период л ечения находились в возрасте от 18 до 59 лет , их средний возраст составил 32-34 года . Эндог енные депрессии у этих больных носили зат яжной характер , длились более полугода и и мели разную степень тяжести . П р еим ущественно это были больные с типологически различной клинической картиной депрессии , ко торая в зависимости от разного соотношения в ее структуре отдельных проявлений депрес сивной триады определялась как меланхолическая , тревожная или апато-адинамическ а я. Оц енка терапевтического действия всех препаратов и динамика депрессивного состояния в ходе лечения осуществлялась методом клинического наблюдения за больными,а также по унифицирова нной схеме с помощью международной шкалы депрессий Гамильтона (HAM-D) и шкалы побо чных эффектов SARS. С целью определения особеннос тей спектра антидепрессивного действия каждого из исследуемых антидепрессантов анализировались в динамике показатели отдельных групп приз наков шкалы Гамильтона , терапевтическое влияние на которы е отражало собственно ти молептическое , антитревожное и стимулирующее дейс твие препаратов . По степени редукции баллов HAM-D терапевтический эффект препаратов расценивался в четырех градациях :как "значительный ", "умер енный ", "незначительный " и "без изменений " или "ухудшение ". Анализируемый курс ле чения каждым из исследуемых препаратов включа л 28 дней лечения (4 недели ). Суточная доза про зака была стандартной и составляла 20 мг од ин раз в день , утром . Феварин назначался по 50-175 мг в день (средняя суточная доза 100-150 мг ), суточная доза золофта вари ировала от 50 до 150 мг (в среднем - 100 мг ), пак сила - от 20 до 50 мг (чаще - 20 мг в день ). Результаты Проведенн ое изучение клинических свойств исследованных препаратов в целом показало довольно высок ий проц ент излечения депрессивных проявле ний . К концу курсового лечения , на 28 день , значительное улучшение депрессивного состояния отмечалось у значительного большинства больных , а именно , у 89,3% пациентов , принимавших пакси л , у 74,3% и 73,7% на прозаке и золо ф те , у 64,3% - на лечении феварином . В соо тветствии с этими показателями в ходе тер апии менялась и оценка степени тяжести де прессивного состояния в сторону ее уменьшения на лечении всеми препаратами . На паксиле депрессия из первоначально тяжелой степени уж е к 5 дню лечения оценивалась как легкая , а к 7 дню лечения ее си мптомы редуцировались более чем вдвое и э ффект препарата определялся как значительный , а к 28 дню признаки депрессии исчезали почт и полностью , на 78,0%. На лечении золофтом о бнаруживались с ходные закономерности : к 7 дню лечения тяжесть депрессии на уровне легкой степени была преимущественной , а т ерапевтический эффект препарата уже с 14 дня оценивался в диапазоне "значительного " (по с тепени редукциипризнаков шкалы Гамильтона ). Но к концу кур с ового лечения золо фтом редукция симптомов депрессии была меньше й на 61,5%. При применении прозака тяжесть депрессии снижалась до уровня легкой степени также к 7 дня , но его терапевтическая антидепрессивная активность заметно обнаруживалась только после второй недели лечения и как "значительный " его терапевтический эффект определялся только на 3-4 неделе терапии . К концу курсового лечения прозаком степе нь редукции депрессивных симптомов была довол ьно высокой , на 70,7%. Феварин позволял снизить тяжесть депрессии до легкой степе ни уже к 5 дню лечения , но как "значител ьный " его терапевтический эффект регистрировался только после 14 дня (второй недели ) лечения , а к концу курсового лечения суммарная балльная оценка симптомов депрессии по шка ле Гамильтона сн и жалась на 64,6%. П ри этом следует особо отметить соотношение терапевтической активности четырех исследуемых препаратов и первоначальной степени тяжести депрессивного состояния . Обнаружилось , что тера певтический эффект паксила практически одинаково проя в лялся как при лечении т яжелых депрессий (84,6% выздоровевших ), так и депре ссий средней тяжести (у 80% этих больных ). На лечении прозаком положительный ответ наблю дался преимущественно при депрессиях , определяемы х в рамках средней степени тяжести . Ф е варин показал наилучший тераевтическ ий эффект в равной мере при депрессивных состояниях легкой и средней степени тяже сти . Тогда как золофт был эффективен при депрессиях в более широком диапазоне сте пени их тяжести , но предпочтительнее всего его терапевтич е ский эффект также проявлялся при относительно незначительной тяж ести депрессии , преимущественно при легкой , а также средней степени , в то время как при тяжелых депрессиях эффект золофта бы л заметно меньшим. Обсуждение Помимо различий в частоте и глубине терапевт ического эффекта , темпе его наступления иссле дуемые четыре препарата различались и основны ми психотропными свойствами , проявляющимися в особенностях спектра их антидепрессивного влияни я . Его характеристика у каждого из обсужда емых препаратов отра ж ала разное с оотношение основных компонентов их действия , составляещее индивидуальный спектр антидепрессивной активности антидепрессантов и определяющий д ифференциацию показаний к их назначению . Речь идет об условном выделении собственно ти молептического , с едативно-анксиолитического ( транквилизирующего ) и стимулирующего эффектов в действии антидепрессантов , т.е . о влиянии пр епарата соответственно на собственно эмоциональн ый компонент депрессии (депрессивное настроение ), на проявление тревоги , беспокойства , п овышенной раздражительности , тревожно-фобических проявлений , бессонницы и на симптомы безр азличия , снижение активности , трудоспособности , инт ереса к окружающему . Совокупность этих симпто мов и их выраженность составляет разные т ипологические картины депрес с ии. Спектр антидепрессивного действия Как ок азалось по результатам терапевтического эффекта к концу курсового лечения , наиболее равно мерно все три компонента антидепрессивного де йствия были представлены у прозака : степень редукции соответствующих каждом у из тр ех эффектов (собственно тимолептическому , седативн о-анксиолитическому и стимулирующему ) симптомов шк алы Гамильтона на прозаке соответственно сост авляла 74,6, 74,2 и 74,4%, т.е . определялась как достаточно глубокая. В спектре антидепрессивного де й ствия паксила ведущим и наиболее глубоким было его собственно тимолептическое действие (81% редкции признаков собственно депр ессивного настроения ), тогда как седативно-анксиоли тический и стимулирующий эффекты паксила были выражены в равной степени , но нес к олько уступали по глубине проявления тимолептическому (были на уровне 75,0 и 73,0% сниже ния выраженности соответствующих расстройств ). Таблица 1. Соотношение терапевтического эффекта антидепрессантов и типа депрессивного состояния (общий /"значительный " в % в числу бо льных ) Антидепрессант Тип депрессии апато-адинамическая меланхолическая тревожная Паксил 88,9/77,8 100/100 89,5/68,4 Золофт 42,8/42,8 50,0/50,0 100/90,0 Феварин 62,5/43,8 60,0/60,0 71,4/71,4 Прозак 78,6/57,2 75,0/25,0 70,6/47,1 Сходны е с паксилом закон омерности в особенностях спектра антидепрессивно й активности наблюдались у феварина , но ст епень редукции соответствующих каждому из тре х эффектов симптомов была здесь менее глу бокой : наиболее заметный собственно тимолептическ ий эффект пр о явился на феварине на уровне 76,1%, тогда как седативно-анксиолитически й и стимулирующий компоненты действия феварин а были практически одинаковыми и менее гл убокими , они проявлялись на уровне 67,8 и 64,5%, со ответственно. На лечении золофтом глубина ре д укции расстройств была наиболее умеренной среди исследуемых срепаратов , но в спектре его антидепрессивной активности веду щими оказались седативно-анксиолитический и собст венно тимолептический эффекты (64,7 и 62,8% редукции с оответствующих симптомов депрес с ии ), т огда как стимулирующий компонент действия был для золофта менее характерным (всего на 56,3% снижалась выраженность соответствующих ему расстройств ). Обнаруженные различия в спектре действия анализируемых антидепрессантов касалис ь не только оценки конечных резуль татов лечения , но по-разному проявлялись в ходе терапии , характеризуя разную скорость вы явления отдельных компонентов в спектре антид епрессивной активности . Полученные данные пока зали , что антидепрессивное действие препаратов наиболее р а но проявлялось при назначении паксила и золофта . В динамике т ерапевтического действия паксила уже с 3 дня лечения было возможно говорить об отчетлив ом собственно тимолептическом и транквилизирующе м влиянии препарата : имело место субъективное улучшение нас т роения , снижение чу вства внутреннего беспокойства , увеличивалась ско рость засыпания , продолжительность и качество сна . Эти тенденции отчетливее проявлялись к 7 дню терапии , когда более чем вполовину снижалась первоначальная выраженность соответствующи х на п равленности тимолептического и транквилизирующего эффектов симптомов депрессии под действием паксила . В дальнейшем ходе курсового лечения проявления этих компоненто в антидепрессивного действия паксила постепенно и равномерно нарастали . В то же время стиму л ирующий эффект препарата н есколько отставал от описанных двух других и отчетливо начинал выявляться только к 7 дню лечения , а о "значительном " улучшении соответствующих ему симптомов можно было г оворить только к 14 дню терапии. На лечении золофтом все т ри компонента терап евтического действия в спектре его психотропн ой активности , собственно тимолептический , транкви лизирующий и стимулирующий эффекты начинали в ыявляться также уже с 3 дня терапии , но степень "значительного " улучшения достигалась толь ко на е е второй неделе и в дальнейшем , к концу курсового лечения , на растала менее активно , причем более умеренным и по этим показателям были проявления сти мулирующего компонента действия. По сравнению с паксилом и золофтом антидепрессивный эффект феварина начи н ал отчетливо обозн ачаться лишь к 7 дню лечения , при этом лидирующим было его собственно тимолептическое действие , которое ко второй неделе терапии возрастало до уровня "значительного " улучшени я и в последующие дни лечения продолжало заметно углубляться . С х одную дина мику обнаруживали в процессе курсовой терапии феварином его транквилизирующий и стимулирую щий компоненты действия , однако скорость их проявления после второй недели лечения нар астала менее заметно по сравнению с собст венно тимолептическим эффект о м и по конечному результату , как уже указывалось выше , глубина их проявления была более умеренной. Наибольшие отличия в особенностях динамики проявлений спектра антидепрессивного де йствия наблюдались на лечении прозаком . Его собственно тимолептическое и седативно- анксиолитическое действия развивались более медл енно . Проявляясь незначительно уже с третьего дня терапии , эти эффекты нарастали в последующие дни очень медленно и достигали своей "значительной " выраженности только к 3-4 неделе лечения , затем , п родолжая заме тно углубляться , к концу курсового лечения явно преобладали . Вместе с тем лидирующим на начальных этапах лечения был стимулирую щий эффект прозака , нередко приводя в этот период к обострению тревожного компонента депрессии и нарушений сна . Сти м улирующее действие прозака достигало уровня " значительного " уже к 14 дню лечения , но в дальнейшем темп его нарастания снижался и к концу курсового лечения все три ко мпонента антидепрессивного действия прозака урав нивались по степени глубины их эффектов и п роявлялись относительно равномерно. Таким образом , полученные данные показали осо бенности психотропной активности каждого из ч етырех рассматриваемых препаратов , которые касали сь как преобладающих компонентов действия в спектре их антидепрессивного влия н ия , степени их выраженности , так и особенностей и скорости их выявления в ди намике на лечении . Обнаруженные индивидуальные характеристики анализируемых антидепрессантов нашл и подтверждение при сопоставлении степени их терапевтического эффекта и клинически х характеристик самого депрессивного состоян ия , с учетом типологии депрессии (таблица 1) . Как видн о из таблицы 1 , терапевтический эффект исследуемых антидеп рессантов при лечении разных типов депресси й оказался различным . Среди них паксил обладает наиболее "универсальным " терапевтическим действием при разных типах депрессии , но , учитывая его быстрое и доминирующее собс твенно типолептической действие , более предпочтит ельным было его назначение при мела н холических депрессиях. Прозак , в спектре действия которого на первых этапах преобла дающим является стимулирующий эффект , наиболее эффективен был при лечении апато-адинамических депрессий . По конечному результату терапии прозак оказался также эффективен пр и лечении и меланхолических , и тревожных д епрессий : его собственно тимолептический и ан титревожный эффекты , хотя и проявлялись "значи тельно " только с 3-4 недели лечения , но к концу курсовой терапии достигали равной со стимулирующим компонентом степени в ы раженного эффекта. В равной мере при всех трех типах эндогенных депрессий оказа лся эффективен феварин , хотя по глубине те рапевтического эффекта он уступает паксилу и прозаку . Его назначение предпочтительно , одна ко , при меланхолических и тревожных депре с сиях , учитывая величину "значительног о " улучшения при этих типах депрессии на феварине и установленное преобладание в спектре его психотропной активности собственно тимолептического и анксиолитического действия. Ч то касается золофта , то в соответствии с обнаруженным в спектре его ан тидепрессивной активности преобладанием антитревожно го эффекта , он наиболее показан и эффектив ен был при лечении тревожных депрессий и в меньшей степени - при лечении апато-адин амических и меланхолических депрессивных состоян и й. Оценка побочных действий Суждение об общей оценке терапевтического эффекта исследуемых препаратов невозможно без знания степени побочного действия этих лекарств , у читывая их серотонинергическую активность . Побочн ые эффекты у всех из них проявлялись х олинолитическими , вегетативными нарушениями , а также психическими симптомами вследствие ст имулирующего действия препаратов - в виде появ ления (или обострения ) тревоги , беспокойства , бе ссонницы . Но у каждого из препаратов их выраженность и динамика в ходе л ечения проявлялись по-разному , но не т ребовали отмены лечения . Степень выраженности побочных эффектов находилась в соответствии с убывающей серотонинэргической активностью анал изируемых препаратов от паксила к золофту , затем к феварину и прозаку и последо в ательно оценивалась по 4-балльной системе шкалы побочных эффектов (SARS) в ряду этих препаратов соответственно от 2 до 1,6 баллов . Наряду с показателями клинического терапевт ического действия побочные эффекты также вход или в характеристику индивидуального спектра психотропного действия этих препаратов . Их частота и выраженность на терапии п розаком была наименьшей - у 48,6% больных , тогда как на феварине , золофте и паксиле набл юдались почти вдвое чаще , у 78,8-88,8% пациентов . П ри этом частота побочных эффек т ов прозака в течение первой недели лечения нарастала незначительно по сравнению с п ервым днем лечения , а затем , к концу вт орой недели лечения снижалась почти вдвое и к концу курса терапии они обходились полностью . Их частота и выраженность не обнаруживала зависимости от величины суточной дозы прозака , которая оставалась одинаковой (20 мг ) на протяжении всего курса лечения. Частота побочных эффектов паксила на растала по сравнению с 1 днем лечения (у 68,1% больных ) в течение 1-2 недель лечения до максимал ь ных значений (80,4 и 88,8% больных соответственно ), но в дальнейшем , хотя и снижалась , но незначительно , превышая к концу лечения даже их первоначальную частоту . П ри этом здесь также нельзя было проследит ь зависимости частоты побочных эффектов от суточной дозы паксила : средняя суточ ная доза паксила в ходе лечения постепенн о нарастала , с 17,5 до 27,1 мг в день , но при достижении наиболее высоких ее значений во второй половине курсового лечения час тота и выраженность побочных эффектов паксила , напротив , сниж а лась. Сходная тенден ция в динамике побочных эффектов отмечалась на лечении золофтом , но частота их бы ла в целом меньшей по сравнению с пак силом . К концу 1 недели лечения их частота была наибольшей , они наблюдались у 86,7% боль ных . Затем , несмотря на те н денцию к постепенному повышению средней суточной дозы золофта с 56 до 103 мг , частота и вы раженность побочных явлений золофта со второй недели лечения снижались , хотя полностью не исчезали. Побочные эффекты феварина также обнаруживали тенденцию к учаще н ию на первых этапах лечения и ко 2-ой неделе лечения их частота увеличивалась по чти вдвое (до 78,5% больных ), а затем лишь ч астично редуцировались . При этом , неуклонное п овышение средней суточной дозы феварина в ходе лечения с 50 до 162,5 мг также не пр ив о дило к усилению побочных эффек тов . Напротив , достигнув максимального уровня после 1 недели лечения , их частота и тяжест ь как бы стабилизировались в своих числов ых показателях и даже обнаруживали склонность к некоторому их снижению. Заключение Подытожив а я приведенные данные сопоставления терап евтических свойств прозака , феварина , паксила и золофта , можно заключить , что несмотря н а общность биохимических механизмов их действ ия , определяющих их принадлежность к одной группе химических соединений - селектив н ых ингибиторов обратного захвата серотони на , клиническое их действие как антидепрессан тов далеко неоднозначно и , по-видимому , связано с индивидуальной характеристикой карбоциклическ их соединений и радикалов , дополняющих бензол ьное кольцо , лежащее в основе их химической структурной формулы . Следует особо подчеркнуть , что сравнительная характеристика анализируемых препаратов выявила присущие кажд ому из них терапевтические свойства , составля ющие их индивидуальные качественные особенности , которые ни в коей ме р е н е позволяют сравнивать эти препараты между собой в категориях только как "лучше " ил и "хуже ". Положительным свойством всех этих антидепрессантов является их малая токсичность и хорошая переносимость . Индивидуальные анти депрессивные свойства перечисленны х пре паратов по-разному преломляются в особенностях их терапевтического действия и скорости ег о выявления , в характеристике спектра их а нтидепрессивной активности и ее динамики в ходе лечения . Все они в совокупности со ставляют и обосновывают показания к вы б ору этих антидепрессантов при на значении лечения эндогенных депрессий . Эти да нные позволили определить и преимущественные показания к назначению конкретных препаратов из группы селективных ингибиторов обратного з ахвата серотонина. Выводы Паксил характер изуется быстрым наступлением (с 3-7 дня лечения ) антидепрессивного эффекта и о бладает относительно сбалансированным спектром а нтидепрессивного действия , в котором практически в равной степени представлены все три его компонента при относительном преоблада н ии собственно тимолептического эффек та и некотором отставании в сроках проявл ения стимулирующего эффекта . В силу этих о собенностей паксил обладает терапевтическим дейс твием при разных типах депрессий , но в первую очередь показан для лечения меланхо лически х и тревожных депресивных со стояний средней и тяжелой степени выраженност и. Золофт также отличается быстрым началом терапевтического действия , с 3 дня лечения , кото рое особенно заметным становится ко второй неделе лечения . В спектре его антидепрессив ной активности преобладающим является антитревожный эффект и наиболее показан золо фт при лечении тревожных депрессий легкой и средней степени тяжести , а особенно п ри депрессиях с тревожно-фобическими проявлениями. Феварин характеризуется более умеренной ск о ростью наступления терапевтического эффекта , в чем несколько уступает паксилу и золофту . Но его проявления становятся за метными уже после первой недели терапии . П ри преобладании в спектре его психотропной активности собственно тимолептического и седат ивно- анксиолитического действия преимущественными показаниями для назначения феварина следует считать меланхолические и тревожные депресси и средней степени тяжести. Прозак может быт ь определен как высокоэффективный и наименее токсичный антидепрессант . В спе к т ре его психотропного действия с первых дн ей лечения преимущественным является стимулирующ ий эффект , а антитревожное и собственно ан тидепрессивное действие прозака начинает проявля ться только после 3 недели лечения . С учето м этих особенностей преимуществе н ным показанием для прозака является апато-адинам ический тип депрессии средней степени тяжести . Однако , учитывая высокие собственно тимолепт ический и седативно-анксиолитический эффекты проз ака к концу курсового лечения , следует име ть в виду , что меланхолич е ские и тревожные депрессии также могут быть показанием к назначению прозака , но лечение их на начальных этапах , в течение первы х 2-3 недель , следует проводить в сочетании с транквилизаторами для нейтрализации первоначаль но доминирующего стимулирующего дей с т вия препарата. Приведенные здесь особенности ан тидепрессивных свойств паксила , золофта , феварина и прозака на практике могут помочь б олее адекватному клинической картине депрессии их назначению и дальнейшей разработке и усовершенствованию дифференциро в анных показаний к их применению. Статья Г.П . Пант елеевой , Л.И . Абрамовой , А.Н . Коренева НЦ пси хического здоровья РАМН " Сравнительная характеристика терапевтической эффективности новог о поколения антидепрессантов из группы селект ивных ингибиторов обратног о захвата серот онина "