Психофармакотерапия в общесоматической сети

Психофармакотер апия в общесоматической сети (соматотропные э ффекты , совместимость с соматотропными препа ратами ) Введение При лечении психических расстройств у пациентов с соматическими заболеваниями возник ают показания к одновременному назначению раз личных видов психотропных препаратов и средст в , используемых в клини ке внутренних б олезней . При этом необходимо учитывать сомато тропные эффекты психофармакотерапии , а также лекарственные взаимодействия психо - и соматотропн ых медикаментов . Соответственно на первый пла н выдвигается проблема выбора психотропных пр епаратов , п р едпочтительных для исполь зования в общесоматической сети . Результаты р яда исследований , выполненных сотрудниками отдела по изучению пограничной психической патологи и и психосоматических расстройств под руковод ством члена-корр . РАМН А.Б . Смулевича , НЦПЗ Р А М Н , свидетельствуют о том , что к таким препаратам могут быть в первую очередь отнесены транквилизаторы различных х имических групп , а также некоторые антидепрес санты и нейролептики , обладающие минимальным влиянием на соматические функции , низкой веро ятность ю неблагоприятного взаимодействия с соматотропными средствами . Транквилизаторы Безопасность использования транквилизаторов (анксиолитиков ) связана с отсутствием неблагопр иятных влияний на ряд функциональных систем организма , а также интеракций с сома тотропными препаратами . Единственным достаточ но часто встречающимся нежелательным эффектом транквилизаторов (15,4% от числа всех лечившихся ) является "поведенческая токсичность " (сонливость в дневные часы , миореклаксация , нарушение вн имания и координации д вижения ). В то же время воздействие транквилизаторов н а функции внутренних органов носит весьма ограниченный характер . Транквилизаторы не оказы вают значимого влияния на частоту дыхания , насосную функцию сердца , уровень артериального давления , проводимость кардиомиоцитов , аппетит и жировой обмен , не способствуют замедлению пассажа пищи по кишечнику , разви тию гематологических осложнений . Следует также подчеркнуть , что ни в одном из случаев использования транквилизаторов в ходе клинич еских исследований не был о отмечено отрицательного воздействия на функции печени , почек , эндокринных желез . Указанные результат ы практически полностью совпадают с данными ряда публикаций . В литературе приводятся лишь отдельные упоминания о возможности обрат имого и нефатального угн е тения ды хательного центра при внутривенном введении в ысоких доз диазепама (реланиум , седуксен ), особе нно у пациентов , страдающих хроническими обст руктивными заболеваниями легких . Причем такой эффект не обнаруживается у других производны х бензодиазепина , а также транквилизат оров иных химических групп (например , блокатор а гистаминовых H 1 -ре цепторов гидроксизина ). Сходным образом в л итературе имеются только единичные сообщения о том , что некоторые анксиолитики (диазепам при внутривенном введении и лоразепа м при пероральном ) могут незначительно снижать сократимость миокарда и , как следствие , н емного уменьшать сердечный выброс . Указывается , что большинство транквилизаторов практически н е влияют на артериальное давление , и лишь при их передозировке возможна н евыраженная артериальная гипотония . Вероят ность угнетающего действия анксиолитиков на к остномозговое кроветворение минимальна . Так , на фоне приема производных бензодиазепина гематол огические осложнения (лейкопения , тромбоцитопения , агранулоцитоз , апл а стическая анемия ) в озникают чрезвычайно редко и являются обратим ыми . Не обладают транквилизаторы и клинически значимыми эффектами в отношении эндокринной системы . Исключение составляют чрезвычайно р едкие случаи незначительно выраженной гиперпрола ктинемии, гипергликемии и глюкозурии . Завершая перечисление соматотропных эффектов т ранквилизаторов , следует подчеркнуть , что рассматр иваемые препараты обладают и рядом терапевтич ески желательных воздействий . Так , в ряде экспериментальных работ показано , что пр о изводные бензодиазепина (диазепам , хлордиазепо ксид , феназепам ) и карбаминовых эфиров замещен ного пропандиола (мепротан ) уменьшают риск воз никновения тяжелых желудочковых аритмий и фиб рилляции желудочков как при острой ишемии , так и при реперфузии миокарда. В частности , феназепам в средней дозе 1,5 мг /су т оказывает заметное антиаритмическое действие на самые разные нарушения ритма - желудочков ую и наджелудочковую экстрасистолию , пароксизмы мерцания - трепетания предсердий , вероятнее всег о , в результате поло ж ительного хро но - и дромотропного эффектов центрального про исхождения (подавление парасимпатических влияний ЦНС на проводящую систему сердца ). Монотера пия бензодиазепинами эффективна при так назыв аемых функциональных нарушениях ритма сердца (синусовая т ахикардия , предсердная и желудочковая аритмия , пароксизмы мерцания предсер дий ). Так , в совместном исследовании (отделение по изучению пограничной психической патологи и и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН и кафедра клинической фармакологии ММА и м . И. М . Сеченова ) показано , что бол ее чем у 1/3 из 200 пациентов с рассматриваемым и нарушениями ритма сердца назначение бензоди азепиновых анксиолитиков (хлордиазепоксид , оксазепам , медазепам , диазепам , бромазепам , тофизопам ) со провождается полной редукцией боле з не нных проявлений . В частности , применение феназ епама (в дозе 0,75-1,5 мг /сут ) и бромазепама ( в дозе 3-9 мг /сут ) в течение 2 нед приводи ло к лучшему терапевтическому результату , чем антиаритмики в стандартных дозах . В не которых публикациях указывается, что транкви лизаторы обладают самостоятельным коронаролитическим эффектом . Например , при внутривенном введении диазепама наблюдается значимое увеличение кр овотока по венечным сосудам как у здоровы х людей (в отсутствие коронарной недостаточно сти ), так и у б ольных ишемической болезнью сердца . Рекомендуется даже использо вать бензодиазепиновые анксиолитики в реаниматол огической практике для "откладывания " повышения потребности в кислороде у тяжелобольных , ос обенно с сочетанной дыхательной и сердечно-со судистой недостаточностью , которым необход имо проводить те или иные манипуляции . Так , в исследовании J.Harding и соавт . показано , что мидазолам (в отличие от плацебо ) в доз е 0,015 или 0,03 мг /кг непосредственно перед пров едением физиотерапевтических процедур значи м о тормозит прирост числа сердечных со кращений и систолического артериального давления . При этом происходит "откладывание " увеличения потребности в кислороде , что позволяет эф фективнее и безопаснее осуществлять уход за больными. Большинство транквилизат о ров (производные бензодиазепина и гидроксизин ) ум еньшают желудочную секрецию и снижают содержа ние в желудочном соке пепсина и соляной кислоты в результате как прямого антихолин ергического , так и центрального седативного и вегетостабилизирующего действия . Т акие эффекты рассматриваемых психотропных средств используются при комбинированном лечении язвен ной болезни . Возможность применения транквилизато ров в гастроэнтерологии связана с их прот иворвотным действием , которое распространяется да же на диспепсические явления , вызванны е приемом химиотерапевтических препаратов или радиационной терапией , а также на "тошноту и рвоту ожидания ", возникающие у онкологи ческих больных перед началом очередного курса химиотерапии . Предпочтительность использования транквилиза т оров у больных соматич ескими заболеваниями обусловлена редкостью интер акций с соматотропными препаратами . Так , в ходе проведенных клинических исследований устано влено лишь некоторое усиление поведенческой т оксичности рассматриваемых психотропных средств п р и их совместном назначении с неселективными b-адреноблокаторами (пропранолол ). В то же время транквилизаторы не вступали во взаимодействие с центральным a 2 -адреномиметиком клонидином (к лофелином ), блокаторами кальциевых каналов (БКК ), нитратами , антиаритми ком , принадлежащим IV кл ассу (дилтиазем ), сердечными гликозидами , диуретика ми , назначавшимися больным антиагрегантами . Так ие результаты соответствуют данным литературы , согласно которым транквилизаторы если и вс тупают в неблагоприятные интеракции с со м атотропными препаратами , то эффекты такого взаимодействия не столь выражены . В частности , совместное применение неселективных b-адреноблокаторов (пропранолол ) и транквилизаторо в может способствовать некоторому усилению по веденческой токсичности психотропн ы х средств . Гораздо реже аналогичные эффекты воз никают при сочетании транквилизаторов с центр альными a 2 -адреномиметик ами , блокаторами кальциевых каналов . При со вместном применении транквилизаторов и диуретико в может отмечаться незначительное усиление ар териальной гипотонии . Столь же умеренны результаты взаимодействия сочетания производных метилксантина (эуфиллин , теофиллин ) с анксиолити ками . Так , при совместном назначении производн ых метилксантина и бензодиазепина может произ ойти незначительное увеличен и е артери ального давления . Иногда наблюдается ускорение биотрансформации теофиллина при совместном наз начении с диазепамом . Гель-структурные антациды (альмагель , маалокс ) ухудшают всасывание бензоди азепиновых транквилизаторов . Однако , несмотря на это , полн о та абсорбции при этом не страдает , и соответственно клинические эффекты рассматриваемых анксиолитиков наступают позднее . Блокатор Н 2 -гистаминовых рецепторов циметидин за сче т угнетения печеночного метаболизма снижает к лиренс и несколько увеличивает сод ержание в крови ряда производных бензодиазепина ( диазепам , хлордиазепоксид , мезапам , алпразолам ), что легко корригируется некоторым снижением доз психотропных средств . Однако фармакокинетика других препаратов этой группы (оксазепам и лоразепам ) при комбин а ции с цим етидином не изменяется . Известно , что мепротан и диазепам снижают активность сравнительно редко использующихся в клинике антикоагулянт ов непрямого действия . В частности , отмечено увеличение протромбинового индекса при сочетан ии бензодиазепинов с в арфарином . Нак онец , упоминается , что при сочетании антидиабе тических препаратов с производными бензодиазепин а наблюдается некоторое усиление гипогликемическ ого эффекта . Антидепрессанты Для лечения психических расстройст в в общесоматической практике наиболее предпочтительны антидепрессанты (тимолептики ) нового поколения : селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС : флуоксетин - прозак , сертралин - золофт , пароксетин - паксил , циталопрам - ципрамил ); селективные блокаторы обратного захв а та норадреналина (СБОЗН : миансерин - леривон ); обратимые ингибиторы МАО-А (пиразидол ); селективные стимуляторы обратного захвата с еротонина (ССОЗС : тианептин - коаксил ). Безопасность и переносимость некоторых из этих антиде прессантов была продемонстрирова н а в ходе собственных клинических исследований . Т ак , показано , что флуоксетин , миансерин , тианепт ин практически не влияют на функции дыхат ельного центра . Аналогичным образом при прием е рассматриваемых антидепрессантов не отмечено клинически значимых измене н ий сокр атительной функции сердца , ортостатической гипоте нзии , нарушений сердечного ритма и проводимос ти . Указанные тимолептики не оказывают неблаг оприятного воздействия на почки , костный мозг , периферические железы внутренней секреции . В оздействие флуоксе т ина , миансерина , ти анептина на органы желудочно-кишечного тракта , хотя и отчетливо , также носит ограниченный характер (тошнота , редко рвота , диарея ). Пр иведенные сведения во многом совпадают с данными , содержащимися в публикациях , посвященных анализу с оматотропных эффектов тим олептиков . В частности , указывается , что антиде прессанты рассматриваемых групп практически не влияют на функции дыхательного центра , сокр атимость сердца (даже в высоких дозах ). Орт остатические явления при приеме миансерина и тиане п тина возникают очень редко . СИОЗС (флуоксетин , пароксетин , сертралин ), по-ви димому , вообще не влияют на артериальное д авление и не вызывают явлений ортостатизма . Рассматриваемые препараты почти не воздействую т на ритм и проводящую систему сердца , не измен я ют картину ЭКГ 1 . СИОЗС , СБОЗН и ССОЗС не обладают гепато токсичностью . Такие СИОЗС , как флуоксетин и пароксетин , а также ССОЗС и СБОЗН не оказывают токсического действ ия на почки , не вызывают затруднений при мочеиспускании 2 . СИОЗС (флуоксетин ), ССОЗС не ока зывают токсического влияния на костный мозг . Что касается СБОЗН (миансерин ), то при их приеме описываются лишь едини чные случаи развития агранулоцитоза . Наиболее час тые упоминания о соматотропном влиянии СИОЗС и ССОЗС связано с их воздействием на желудочно-кишечный тракт . Однако и эти по бочные эффекты обычно не носят чрезмерно выраженного характера . Указывается , на п ример , что селективный ингибитор обратног о захвата серотонина (СИОЗС ) флуоксетин (при достаточно длительном приеме ) приводит к ум еньшению аппетита и может вызывать снижение массы тела . Воздействие других СИОЗС (пар оксетин , сертралин , флувоксамин ) на массу тела не столь значительно . При их приеме отмечается менее значительное снижение массы тела . Назначение же циталопрама вообщ е не сопряжено с каким-либо изменением мас сы тела . Наконец , прием тианептина (ССОЗС ) о бычно сопровождается небольшим увеличением мас с ы тела . Указывается , что СИОЗС (флуоксетин , сертралин ) могут усиливать перист альтику и даже вызвать диарею . Достаточно частым побочным эффектом СИОЗС (флуоксетин , па роксетин , сертралин ) и ССОЗС является тошнота . Безопасность и переносимость рассма т риваемых антидепрессантов обеспечивается так же сравнительно благоприятным спектром их вза имодействий с соматотропными препаратами . Так , в ходе собственных клинических исследований выявлены лишь два случая интеракции миансерин а с центральным a-адреномимети к ом клонидином (при этом отмечался подъем АД н а 25 и 30 мм рт.ст .). В остальных наблюдениях антидепрессанты не вступали в клинически з начимые взаимодействия с b-адреноблокаторами , блока торами кальциевых каналов , ингибиторами ангиотенз инпревращающего фермен т а , различными антиаритмиками (амиодарон , хинидин , пропафенон , эта цизин ), сердечными гликозидами , мочегонными средств ами . По сведениям литературы , интеракции СИ ОЗС , ССОЗС , СБОЗН и соматотропных препаратов носят достаточно ограниченный характер . В ч астн о сти , сообщается , что СБОЗН (ми ансерин ) действительно могут уменьшать гипотензив ный эффект клонидина , подавляя обратный захва т норадреналина и увеличивая его содержание в синаптической щели , а также блокируя обратный захват молекул клонидина пресинаптиче ск о й мембраной . Некоторые СИОЗС (ф лувоксамин ) за счет угнетения печеночного мет аболизма пропранолола вызывают повышение концент рации последнего в плазме крови , что приво дит к дополнительному снижению ЧСС и диас толического артериального давления при физическо й нагрузке . Однако перечисленные эфф екты не были продемонстрированы у других препаратов рассматриваемой группы антидепрессантов . Так , при сочетании b-адреноблокаторов (атенолол , пропранолол ) и иных СИОЗС (сертралин , паро ксетин , флуоксетин ) не отмечено ни к л инически значимых взаимодействий , ни изме нений ЭКГ. В литературе сообщается о возмож ном нарушении метаболизма в печени многих БКК (дилтиазем , верапамил , нифедипин , фелодипин ) при сочетании с СИОЗС (флуоксетин и флу воксамин ). Однако такие данные не подт в ерждаются в других публикациях . Обнаружи ваются отдельные сообщения о том , что флуо ксетин увеличивает концентрацию в плазме кров и достаточно редко используемого в клиническо й практике антиаритмика флекаинида (класс Ic). Од нако при сочетанном применении флу о ксетина с другими антиаритмическими препа ратами неблагоприятных эффектов не отмечено . При одновременном приеме препаратов наперстянк и и многих СИОЗС происходит замещение гли козидов в участках связывания с сывороточными белками , что теоретически может п риводить к увеличению свободной фракции производных наперстянки и повышению риска их неблагоприятных эффектов . Однако в клини ческих условиях данный эффект , причем весьма невыраженный и редкий , отмечен только при совместном применении сердечных гликозидов с пароксетином и флуоксетином . Для других СИОЗС такое взаимодействие нехарактерно . СИОЗС , ССОЗС и СБОЗН не вступают в клинически значимые взаимодействия с диурети ками . Так , не отмечено существенного влияния флуоксетина на фармакокинетику гидрохлоротиаз и да , а также развития артериальной гипотонии при их совместном применении . П оказано , что флуоксетин не изменяет фармакоки нетику варфарина . Данные литературы свидетельству ют , что биодоступность некоторых препаратов и з группы СИОЗС (флуоксетин ) при сочетании с антацидными препаратами не сниж ается и такие антидепрессанты не вступают в клинически значимые взаимодействия с цим етидином . СИОЗС , ССОЗС не влияют на эффект ы нестероидных противовоспалительных средств и некоторых антидиабетических препаратов (толбутами д ). Нейролептики Среди нейролептиков в качестве пре дпочтительных для использования в общесоматическ ой сети рассматриваются некоторые производные фенотиазина (алимемазин - терален ; промазин - проп азин ; тиоридазин - сонапакс ; перфеназин - этаперазин ), т иоксантена (хлорпротиксен ), бензамиды (су льпирид - эглонил , тиаприд - тиапридал ), некоторые атипичные нейролептики - оланзапин (зипрекса ), рис перидон (рисполепт ). Перечисленные медикаментозные средства при использовании в терапевтических дозах , как правил о , оказывают достато чно слабое воздействие на функции дыхательног о центра (могут применяться даже у пациент ов с недостаточностью кровообращения ), не обла дают аритмогенным эффектом . Некоторые медикаменты (пропазин , хлорпротиксен ) могут вызывать синус овую та х икардию за счет своего адренолитического и антихолинергического действия. Рассматриваемые нейролептические препараты (в том числе пропазин , рисперидон , оланзапин ) обла дают незначительным гипотензивным эффектом , а сульпирид (эглонил ), наоборот , может вы з ывать даже небольшое повышение артериальн ого давления . Нейролептики , предпочтительные для использования в общесоматической сети , не о казывают гепатотоксического действия , могут лишь незначительно увеличивать массу тела (при длительной терапии ), а блокатор D 2 -дофаминовых рецепторов - тиаприд , который обладает анорексигенным дей ствием , может даже способствовать некоторому ее снижению . Исключение составляет лишь риспе ридон , применение которого может сопровождаться клинически значимым повышением массы тела ( в с реднем на 2,3 кг ). Обсуждаемая групп а нейролептиков не обладает выраженным антихо линергическим действием , распространяющимся на ве гетативную регуляцию органов мочевыделительной с истемы . Соответственно при их приеме , как правило , не отмечается задержки м очи , и в частности у больных с аденомой предстательной железы 3 . Не обнаруживается также токсическ ого воздействия на костный мозг и систему свертывания крови. Более того , некоторые из нейролептических препаратов обладают терапевтич ески желательными соматотропными эффектами и даже находят применение и в терапии за болеваний внутренних органов . Так , сульпир ид (эглонил ) уменьшает желудочную секрецию , сни жает содержание в желудочном соке пепсина и соляной кислоты 4 . Согласно современным данным , сульп ирид вполне может применяться для ускорения заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки 5 . Сульпирид и перфеназин обладают антиэметическими свойствами и могут назначатьс я для лечения тошн оты , рвоты различног о происхождения . Тиаприд (тиапридал ), относящийся к селективным антагонистам D2-допаминовых рецепт оров , редуцирует алгические симптомы независимо от характера и причин их возникновения . Этот препарат рекомендуется применять с цель ю обе з боливания (суставные боли пр и ревматоидном артрите и др .). Нейролептики , предпочтительные для использования в общесо матической сети , практически не обнаруживают интеракции с соматотропными препаратами . Исключен ием является лишь блокатор D 2 -допаминовых р ецепторов (тиапри д ), являющийся конкурентным агонистом центральных a-адренорецепторов и снижающий гипотензивный эффект препаратов группы клонидина . При этом возможно увеличение свойственных этому нейро лептику побочных эффектов (седативное действие , экстра п ирамидные расстройства ). Аналоги чный исход может наблюдаться и при совмес тном назначении рассматриваемого препарата с метилдопой. Таким образом , представленные данные свидетельствуют о возможности выявления в ряду психотропных средств группы препаратов, предпочтительных для использования в о бщесоматической сети . Очевидно , что терапия пс ихических расстройств с помощью этих сравните льно безопасных препаратов , назначенных консульта нтом-психиатром , может реализовываться врачом-интернис том . При этом создаютс я условия для оптимизации специализированной помощи в о бщесоматической сети . Список ис пользованной литературы можно получить в реда кции. 1 Описаны единичные случаи развития брадикардии на фоне приема флуоксетина 2 Следует , однако , иметь в виду , что не которые СИОЗС не могут использоваться у б ольных с тяжелой почечной недостаточностью ил и требуется снижение суточных доз. 3 Необходим о помнить , что у больных с тяжелой поч ечной недостаточнос т ью при использова нии нейролептиков требуется коррекция доз в сторону их снижения. 4 На фоне приема сульпирида отмечается улучшение кровоснабжения и ускорение восстановительных процессов в стенках желудка и кишечника , что способствует более быстрому рубцев а нию язв [Смулевич А.Б ., Дробижев М.Ю . // Рус . мед . журн . 1996; 1: 4-10]. 5 Следует , однако , иметь в виду , что сульпирид (эглонил ) за счет блокады дофамине ргических рецепторов тормозит секрецию гормона роста и повышает уровень пролактина в крови . У женщин м огут появиться дисменорея и аменорея , галакторея ; описаны слу чаи самопроизвольных абортов . У мужчин возник ает гинекомастия , иногда даже сопровождающаяся галактореей. Статья М.Ю . Дробижева " Психофармакотерапия в общесоматиче ской сети (соматотропные эффекты , совместимо сть с соматотропными препаратами ) "