Система HLA и инфекционные заболевания

С одержание. Введение 1. Строение главного комплекса гистосовме стимости HLA . 1.1. Сведения о строении комплекса гистосовместимости HLA . 1.2. Структура антигенов HLA . 1.3. Методы исследований антигенов. 1.4. Биологическая роль системы HLA . 2. Система HLA и инфекционные заболевания. 2.1. Теории и гипотезы , объясн яющие механизмы ассоциации системы HLA с заболеваниями. 2.2. Основные методы изучения связи между антигенами HLA и различными заболеваниями. 2.3. Инфекционные заболевания. Заключение. Список сокращений. HLA - Human Leukocyte Antigen ОРВИ – острые респираторные вирусные инфекции ОСЛ – острый стенозирующий ларингит ОСЛТ – острый стенозирующий ларинготрахеит ОСЛТБ – острый стенозирующий ларинготрахеобронхит РНК – рибонуклеиновая кислота Н -2 – система антигенов гистосовместимости у м ышей Ir – Immune response – гены иммунного ответа HBsAg – антиген-возбудитель гепатита В Введение. Развитие медицины на некотором этапе показало зависимость процессов , протекающих в организме от особенностей генетического строе ния . Как выяснилось , закономерность этих процессов заложена в структуре молекулы ДНК . Изучая такие закономерности , можно прогнозировать заболевания , определять риск и предрасположенность к данному заболеванию , разрабатывать профилактические мероприятия . В е сьма распространенными заболеваниями являются инфекционные , поэтому их изучение имеет значительное практическое применение . В данной работе изучается зависимость наличия тех или иных совокупностей генов и ряда инфекционных заболеваний . Открытие и исследов ание системы гистосовместимости человека HLA ( Human Leukocyte Antigen – человеческий антиген лейкоцитов ) является одним из важнейших достижений медицины и биологии ХХ века . Знания в этой области накапливаются чрезвычайно быстро . Так , первый антиген системы HLA - MAK – был открыт в 1954 г . Доссе , а в настоящее время уже установлено более 100 антигенов . Система HLA является одной из наиболее изученных среди сложных генетических систем человека . Столь быстрые темпы накопления знаний обусловлены значением изучени я данной системы для решения таких важных проблем медицины , как трансплантация органов и тканей , борьба с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями . В последние годы было установлено , что система гистосовместимости принимает непосредственное участие в регуляции иммунного ответа , и сами гены иммунного ответа входят в состав этой системы или тесно связаны с нею . Сформировалось также представление о роли антигенов системы HLA в развитии кооперативного иммунного ответа и поддержании иммунологического гомео стаза в целом . [1] 1. Строение главного комплекса гистосовместимости HLA . 1.1 Сведения о строении комплекса гистосовместимости HLA . Методом хромосомной гибридизации установлено , что система HLA локализуется на коротком плече 6 аутосомной хромосомы человека [27]. Схематически строение системы HLA представлено на рис .1. Размер комплекса HLA составляет 2 сантиморгана ( единицы рекомбинации ). Линейная последовательность и расстояние между локусами представлены в kb (тысячах пар нуклеотидных последовательностей ). Молекулярные классы HLA -региона – молекулы , кодируемые HLA -областью , разделены на три класса : I, II и III. Молекулы I класса – HLA-A, HLA-B и HLA-C – кодируются тремя отдельными парами генных локусов . Антигены I класса , впервые найденные на лейкоцитах (отсюда термин HLA), экспрессируются (синтезируются и выводятся на клеточную поверхность ) почти во всех тканях (продукт четвертого локуса I класса , HLA-G, экспрессируется только в трофобласте ). Молекулы I класса играют важн у ю роль при распознавании антигена цитотоксическими T-клетками (CD8). Молекулы II класса кодируются тремя или более генными локусами (DR, DP и DQ). HLA-DR антигены известны также как Ia антигены по аналогии с антигенами иммунного ответа у мышей . В последне е время особое внимание исследователей привлекает область HLA - D , так как , по-видимому , именно эта область включает гены иммунного ответа человека ( IR - гены ), и , возможно , супрессивный ген ( IS - ген ). В 6 хромосоме между генами I и II классов находятся гены , кодирующие молекулы III класса (которые включают факторы комплемента 2, 4a и 4b) и цитокины TNF б и TNF в . [2] Структура комплекса HLA является довольно компактной , чем и объясняется относительно редк ая частота рекомбинаций . В комплексе HLA содержится около 105-106 генов , т.е . приблизительно 1/1000 общего генофонда человека . [1] 1.2 Структура антигенов HLA . Продуктами системы HLA являются антигены I и II классов . К I классу относят антигены HLA локусов A , B , C , а ко II – продукты области HLA - D . Это деление основано на различии в их биохимическом строении , а , следовательно , и на функциональных свойствах . Антигены I класса явяются мембранным и гликопротеинами , состоящими из двух частей : глигозилированной полипептидной тяжелой цепи (см.рис .2) с молекулярной массой 44000 и b 2-микроглобулина с молекулярной массой 12000. Молекулы HLA II класса также являются гликопротеинами (см . рис .3), но состоят из двух нековалентно соединенных цепей a и b с молекулярной массой 34000 и 29000 соответственно . [3] Антигены I класса содержатся почти на всех клетках органов и тканей организма , включая тромбоциты и стволовые гемопоэтические клетки . Антигены II класса и меют более ограниченное распространение , они выражены преимущественно на макрофагах , В-лимфоцитах , активированных Т-клетках и клетках-предшественниках гемопоэза [6, 7] 1.3 Методы исследований антигенов. Определение лекоцитарных антигенов в настоящее время осуществляется в основном с помощью микролимфоцитотоксического теста с использованием специальных антисывороток к антигенам HLA . Клинически необходимая достоверность идентификации антигенов требует , чтобы определение каждого антигена проводилось «батареей» анти - HLA - сывороток . Источниками антисывороток к антигенам системы HLA могут являться : 1) Женщины , проходящие естественную иммунизацию антигенами плода в период беременности ; 2) Волонтёры , подвер гавшиеся направленной искусственной иммунизации тканями с определённой антигенной специфичностью ; 3) Лица , получавшие по разным причинам многочисленные гемотрансфузии .[1] 1.4Биологическая роль системы HLA . HLA выполняет в организме важные биологические функции . Первоначально полагали , что HLA имеет лишь непосредственное отношение к трансплантации органов и тканей . Действительно , накопленные данные по трансплантации аллогенной почки и других органов с учётом антигенов гистосовместимости дают основание счи тать этот комплекс главным в развитии трансплантационных реакций [7,8,9] Дальнейшие исследования убедительно показали , что биологическая роль HLA гораздо шире . Начиная с 1975 года , получены важные данные о связи системы HLA с возникновением и течением разл ичных заболеваний . С помощью HLA -типирования удалось подтвердить общность некоторых расстройств или по-новому подойти к вопросу их классификации . Сделан важный вывод , что в организме человека имеются различные группы антигенов HLA ассоциируемых с заболеван иями . Одни из них связаны с резистентностью или , наоборот , с восприимчивостью , а также со сроками возникновения болезней , другие с остротой их течения и , наконец , третьи – с продолжительностью жизни больных .[10,11,12] 2. Система HLA и инфекционные забо левания. Проблема определения генетических признаков восприимчивости к заболеваниям является одной из ведущих в современной иммунологии и иммуногенетике . Усилия исследователей , осуществляющих поиски в этом направлении , увенчались успехом прежде всего благ одаря открытию генов так называемого «иммунного ответа» и тканевой совместимости . Исключительный полиморфизм системы HLA наводит на мысль о её роли как своеобразного механизма защиты от чужеродных агентов в организме , в том числе микробного и вирусного про исхождения . Вот почему с появлением типирующих сывороток начался интенсивный поиск взаимосвязей между антигенами HLA и болезнями . К этому времени были сформулированы гипотезы , объясняющие механизмы возможной ассоциации системы HLA с заболеваниями , связь ге нов HLA с другими генами , в частности с генами иммунного ответа . [1] 2.1. Теории и гипотезы , объясняющие механизмы ассоциации системы HLA с заболеваниями. Рецепторная теория . Согласно этой теории , антигены HLA могут быть своеобразными рецепторами для патогенных вирусов , к которым они могут прикрепляться и повреждать клетку . Моделью для проверки этой гипотезы послужило действие вируса на нормальные фибробласты и соматические гибридные клетки . Известно , что при соматической гибридизации клеток человек – мышь происходит постепенная утрата хромосом клеток человека , в частности хромосомы С 6, на которой расположены гены HLA . Исходные фибропласты человека чувствительны к полиовирусу II , Коксаки В 3 и вирусу Эхо , а клетки мышей резистентны к ним . После скрещив ания клеток репликация вируса имела место как до утраты антигенов HLA , так и после неё . Ещё одним фактом , противоречащим рецепторной теории , является то , что некоторые вирусы , например вирусы кори , могу вызвать заболевание практически у любого человека . Эт и данные свидетельствуют о том , что антигены системы HLA не являются рецепторами для вирусов. Теория молекулярной мимикрии . Микроорганизмы в процессе эволюции приобретаютв структуре своих оболочек детерминанты , имеющие молекулярное сходство с тканевыми ан тигенами человека , что приводит к снижению иммунологического ответа макроорганизма на воздействие микроба или вируса . В результате последние могут беспрепятственно проникать внутрь организма и вызывать патогенное действие . Способность возбудителя болезни м аскироваться под антигены макроорганизма получила название антигенной , или молекулярной , мимикрии . С целью установления перекрестно-реагирующих антигенов были изучены различные виды микробов . Специальными тонкими серологическими методами удалось установит ь , что некоторые микробы , например клебсиеллы , снижают титр специфической активности сывороток против антигена HLA -В 27. Если придерживаться теории мимикрии , то можно говорить о доминантном характере наследования генов , ответственных за восприимчивость к бо лезни . Семейные исследования подтверждают это. Модификация антигенов HLA вирусами . Полагают , что в определённых условиях вирус способен модифицировать , т.е . изменять , антигены HLA . В результате повышается чувствительность клетки к токсину или неопластическ им изменениям . Вследствие модификации антигенные структуры HLA могут подвергаться действию иммунокомпетентных клеток хозяина , т.е . не распознавать их как свои собственные , что наблюдается при включении вирусного генома на уровне гена HLA или его действия на РНК . Данное явление может иметь место лишь при избирательной локализации вируса в тканях , например вируса гепатита В в печени . Эту гипотезу пока нельзя отвергнуть , но и доказать не представляется возможным. Связь генов HLA с генами иммунного ответа . В исследованиях , проведённых на мышах , было показано , что гены системы Н -2 (аналогично системе HLA у человека ) сцеплены с генами иммунного ответа . Гены этой области контролируют способность индивидуума к развитию иммунного ответа на воздействие различных искусственных и естественных антигенов . Причём этот ответ очень чётко коррелирует с Н -2 гаплотипами . Линии мышей с гаплотипом Н -2 b оказались способными давать активный иммунный ответ на искусственный полипептид , в то время как у животных с гаплотипом Н -2 k отмечен низкий уровень ответа . Возникает вопрос : детерминируют ли гены Н -2 иммунный ответ сами или это зависит от других генов , сцепленных с ними ? В результате тонких генетических экспериментов было установлено , что система Н -2 прямо не отвечает за разви т ие иммунного ответа . Оказалось , что у мышей это свойство присуще генам , расположенным в области Ir вблизи Н -2. Результаты исследований , полученных в эксперименте на животных , можно перенести на человека лишь по аналогии , поскольку у человека гены иммунног о ответа пока не обнаружены , хотя и имеются косвенные доказательства этого . Для выявления Ir -генов у человека был использован сибс-метод [11]. Рассуждения авторов были основаны на том , что при введении вакцин идентичным по HLA сибсам должен чаще всего набл юдаться иммунный ответ одинаковой силы . Это позволило бы доказать , что Ir -гены находятся на той же хромосоме , что и антигены системы HLA . Однако подтверждение было получено лишь при введении вакцины против вируса кори , в то время как при иммунизации другим и вакцинами четкой закономерности не было установлено. Доказательства сцепления генов иммунного ответа с антигенами HLA и их роли в детерминировании чувствительности к болезни были получены при исследовании больных аллергией [12]. Была обнаружена высокая с тепень корреляции между антигенами HLA -В 7, Bw 22, В 40 и и 27, относящимся к одной перекрёстно-реагирующей группе , и аллергическими заболеванием , при котором гиперчувствительность проявляется как повышенное образование анти- IgE -антител. Связь HLA с антигена ми эмбриональной дифференцировки . Исследование комплекса гистосовместимости мышей Н -2 показало , что гены , контролирующие эмбриональную дифференцировку и органогенез , расположены очень близко к ним и , следовательно , находятся в состоянии неравновесного сце п ления с Н -2. Эта генетическая область обозначена символом Т / t . Молекулярная масса и структура продуктов генов этой области очень сходны с HLA. Теоретически возможно , что некоторые болезни могут возникать вследствие нарушения эмбриогенеза , контролируемого T / t . В результате этого аллели , сцепленные с антигенами HLA , будут отражать различия в их распределении . Примером является взаимосвязь между HLA - Dw 7 и тестикулярной тератокарциномой . Комплекс T / t контролирует выраженность эмбрионального антигена F 9, который выявляется на тератокарциноме мышей и человека. Таким образом , ни одна из рассмотренных теорий не может в достаточной мере объяснить связь антигенов HLA с заболеваниями . На мой взгляд , наиболее интересной является теория молекулярной мимикрии . 2.2.Ос новные методы изучения связи между антигенами HLA и различными заболеваниями. Основными методами изучения связи между антигенами системы HLA и различными заболеваниями являются популяционный и семейный анализ. Популяционный анализ позволяет выявить часто ту распространения гена в определённой популяции , рассчитать частоту гаплотипов , фенотипов в пределах локуса , а также степень неравновесного сцепления , т.е . гаметную ассоциацию , между генами разных локусов , расположенных на одной и той же хромосоме. Попул яционный анализ связи антигенов HLA с заболеваниями обычно проводят путём типирования групп здоровых лиц и больных с чётко установленной нозологической формой и последующего сравнения генных частот или частот антигенов. Семейный анализ даёт возможность вы явить или отвергнуть наследственную предрасположенность к тому или иному заболеванию , установить гаплотипы больных , показать связь генов HLA друг с другом или другими генами , изучить частоту рекомбинаций и характер наследования генов , ответственных за восп риимчивость к заболеванию , а также исследовать характер передачи генов от родителей к больным и здоровым сибсам (сегрегационный анализ ). О наличии наследственной предрасположенности к заболеванию судят по увеличению случаев болезни в родословных и семьях, а также по выявлению у больных родственников одного и того же генетического маркера . Генетические маркеры одного и того же заболевания в различных семьях могут быть различными. Гаплотипы больных исследуют на основании данных тканевого типирования обоих р одителей и сибсов . При наличии у родителей гомозиготности по 1 – 2 антигенам или общности антигенов HLA установить гаплотипы иногда не представляется возможным .[1] L . Lamm [29] выявляет два вида связи HLA с заболеваниями : генетическая детерминированность (сцепленность ) и генетическая ассоциация . В первом случае «патологический ген имеет истинное сцепление с HLA комплексом , то есть локализуется на той же хромосоме , что и гены HLA комплекса . Чаще всего связь HLA и заболеваний проявляется в форме ассоциаций : сильны , умеренно выраженные , слабоположительные , слабонегативные , отчётливо негативные , резко негативные . В этих случаях можно говорить лишь о предрасположенности к патологии . Причём один и тот же ген может иметь сильную связь с одним заболеванием и слаб у ю связь с другим .[27] Установлена большая группа болезней , в определённой степени ассоциированных с отдельными антигенами и гаплотипами (набором антигенов ). Кроме того , выявлены популяционные и этнические особенности ассоциаций HLA комплекса с заболевания ми [30]. Результаты исследования распространения HLA -антигенов в различных популяциях позволили выделить основные моменты , характеризующие человечество как в целом , так и отдельные человеческие расы . Было показано , что для основных популяций , населяющих зе млю , антигены гистосовместимости являются общими (за редким исключением ). В то же время установлено , что антигены , представленные во всех расах , имеют для определённых этнических групп различную фенотипическую частоту . Указанные положения позволяют сделат ь важный для иммуногенетики вывод о необходимости проведения исследований по изучению ассоциаций между HLA -системой и различными патологическими состояниями в рамках определённой популяции. 2.4. Инфекционные заболевания. При проведении массовой вакцинац ии населения было отмечено , что ответная реакция у разных людей различна : у одних вырабатывается стойкий иммунитет , у других он менее выражен . В связи с этим исследователей заинтересовал вопрос о зависимости между характером ответной реакции организма на вводимый антиген и фенотипом HLA . Спенсер с соавторами [13] установили , что при иммунизации живой вакциной вируса гриппа титр антител при наличии антигена HLA - Bw 16 был значительно ниже , чет при отсутствии такового . Только у 5% обследуемых с антигеном HLA - B w 16 титр антивирусных антител был сравнительно высоким . В отсутствие этого антигена высокий титр наблюдался у 32% лиц . При исследовании влияния вируса Эпштейна-Барра на гуморальный иммунитет было установлено , что высокий уровень антител к этому вирусу наблюдался у 95% лиц с антигеном HLA -А 10 [14]. Следует отметить , что это очень высокая степень корреляции антигена HLA с вирусной инфекцией. В меньшей степени освещён вопрос о корреляции антигенов HLA с иммунным ответом при воздействии микробов или их ант игенов . Иммунная ответная реакция организма на введение вирусных и микробных агентов контролируется генетически и в определённой мере связана с фенотипом HLA . Можно предположить , что степень активности инфекционного процесса в организме также будет подчине на этому правилу. Необходимо отметить , что связь антигенов HLA с инфекционными заболеваниями изучена ещё не достаточно . Имеются сведения об ограниченном числе заболеваний , к которым следует отнести лепру , туберкулёз , сывороточный гепатит и др . Де Фри c с с оавт . [15] изучали лепру методом семейного анализа . В каждой семье типировали обоих родителей двух больных и двух здоровых сибсов . Причём здоровые сибсы были старше больных . Проведённые исследования позволили выявить значительно больше гаплотипов у больны х , чем у здоровых сибсов. Оригинальный подход к изучению связи антигенов HLA с возникновением инфекционных заболеваний применил де Фрис с соавт . [31] . Авторы типировали европейскую популяцию голландцев , переселившихся более 200 лет назад на другой контине нт в Суринам . Как известно , после переселения большая часть из них заболела брюшным тифом или жёлтой лихорадкой и погибла . В популяции голландцев , которая населяет эту область в настоящее время , выявлено значительное увеличение частоты встречаемости антиг е нов HLA - B 13, B 17, Bw 38, Bw 50, а так же антигена HLA - Aw 30, который тесно сцеплен с антигенами HLA - B 13 и HLA - B 17. Низкая частота встречаемости характерна для антигенов HLA - B 7 и HLA - B 12. Авторы провели сравнение данной популяции с основной популяцией в Голлан дии . Расчёт разницы между наблюдаемой генной частотой в основной и исследуемой популяциях проводили по специальной формуле . В результате было выдвинуто предположение , что лица , у которых в фенотипе содержались антигены HLA - B 7 и HLA - B 12, были наиболее воспр иимчивы к тифозной бацилле или вирусу жёлтой лихорадки . Наоборот , с антигенами HLA - B 13, B 17 и Bw 38 ассоциировалась резистентность к этим возбудителям болезней [1]. При изучении связи антигенов HLA с менингококковой инфекцией было обследовано 50 детей , перен есших менингит в разное в момент исследования время [16]. Параллельно типировали 50 детей менингококкцемией и 28 с менингококковым назофарингитом . Проведённые серологические исследования показали отклонения в распределении некоторых антигенов HLA по сравне нию с контрольной группой . Характерным для всех вариантов болезни , вызванной менингококком , было возрастание частоты встречаемости антигена локуса В - HLA - Bw 16. При изолированном менингите с повышенной частотой встречался также антиген HLA -В 12: 34% по срав нению с 13.3% в контрольной группе (табл .1). Частота встречаемости антигена HLA - B 8 особенно при менингококкцемии и назофаренгите оказалась резко пониженной . Так , антиген HLA - B 8 не был обнаружен при назофренгите , а при менингококкцемии частота его составляла 2% ( в контроле – 16,1%) Следовательно , восприимчивость к менингококку ассоциирована с антигеном HLA - Bw 16. Заболевание в тяжёлой форме чаще возникало у лиц с антигеном HLA - B 12. Вероятно , с этим антигеном связан харак тер ответной реакции организма , в результате чего наблюдается острая клиническая картина болезни . С антигеном HLA - B 8, по-видимому , ассоциирована резистентность к менингококку . Вирусный гепатит В – заболевание инфекционного характера , возбудителем кото рого является специфический вирус НВ s. Клиническое течение гепатита В отличается разнообразием симптомов и остротой процесса . Клинические варианты этого заболевания в определённой мере зависят от количества поступившего в организм возбудителя . В частности , бессимптомное носительство вируса гепатита В наблюдается при энтеральном заражении , при котором в организм обычно поступает относительно небольшая доза вируса . Однако большое значение в развитии болезни , по-видимому , имеет генетическая структура микроор г анизма , в частности связь генов , ответственных за иммунный ответ , с системой HLA . При типировании больных гепатитом было выявлено увеличение частоты встречаемости антигена HLA -В 18. Этот показатель в общей группе больных был не столь высоким – 27, 5 %. Одн ако при анализе данного материала с учётом клинического течения заболевания было показано , что антиген HLA -В 18 чаще всего встречается у больных хроническим персистирующим гепатитом (ХПГ ) – 42,5 %. Относительно высокая частота встречаемости характерна для а нтигена HLA -В 18 у больных хроническим активным гепатитом (ХАГ ) – 30%. Иные результаты были получены при типировании больных острым гепатитом , который , как правило , заканчивается выздоровлением . У больных этой группы была обнаружена повышенная концентрация антигена HLA -В 8 – 30% (см . табл .1). В свою очередь , частота встречаемости антигена HLA -В 18 оказалась близкой к норме. Частота выявления НВ sAg у переболевших гепатитом оказалась неодинаковой . При остром гепатите с благоприятном исходом она составила 3%, тог да , как при ХАГ и ХПГ – 50 и 55% соответственно . Эти данные подтверждают предположение о том , что при наличии в фенотипе антигена HLA -В 18 чаще всего наблюдается более высокая иммунологическая резистентность к НВ s -вирусу. Можно проследить частоту распределе ния некоторых антигенов HLA в зависимости то НВ s -антигенемии (см.рис .4). Среди больных выделены две группы : 1) больные (41 человек ), у которых Нв sAg определяли высокочувствительным радиоиммунным и иммноэнзимным методами ; 2) больные (79 человек ), отрицате льные на Н B sAg ; 3) здоровые . У больных вирусным гепатитом В с НВ s -антигенемией встречаемость антигенов HLA -А 25 и HLA -В 18 была выше , чем в группе без антигенемии . Частота встречаемости антигена HLA -В 8 составила 10%. Таким образом , при исследовании больных вирусным гепатитом , отличающихся клиническим течением процесса , выявлены изменения и различия в частоте распределения некоторых антигенов HLA , которые зависели от интенсивности процесса , длительности присутствия в организме вирусной инфекции . Так , у больны х острым гепатитом , заканчивающимся выздоровлением , выявлено увеличение частоты встречаемости антигена HLA -В 8. У больных ХАГ частота встречаемости HLA -В 8 не была изменена , хотя по данным ряда зарубежных авторов , повышение концентрации данного антигена хара ктерно для ХАГ. Частота встречаемости антигенов HLA -В 8 и HLA -В 18 имеет определённую закономерность . Повышенная концентрация антигена HLA -В 8 наблюдается при остром гепатите , антигена HLA -В 18 – при хронических формах и бессимптомном вирусоносителе . Следовате льно , присутствие антигена HLA -В 8 в фенотипе ассоциируется , как правило , с сильной ответной реакцией оргнизма , а антигена HLA -В 18 – с менее интенсивной или очень слабой иммунореактивностью . [1] Острые респираторные вирусные инфекции – ОРВИ занимают одно и з ведущих мест в инфекционной патологии . Ежегодно в бывшем СССР регистрировалось около 30 млн . больных ОРВИ и гриппом [17]. Абсолютные средние цифры инфекционной заболеваемости гриппом и ОРВИ в России в 1986 – 1990 гг . составили 42 846 413 в год ( при об щ ей инфекционной заболеваемости – 46 037 806). За это время более 5 млн . чел переболели гриппом и более 37 млн . – ОРВИ .[20]. В последние годы изменился характер течения гриппа и ОРВИ : отмечается прогрессирующий рост частоты острого стенозирующего ларенгита, ларинготрахеита , ларинготрахеобронхита (ОСЛ , ОСЛТ , и ОСЛТБ ). Под термином «острый стенозирующий ларенгит , ларинготрахеит или ларинготрахеобронхит» у детей понимают синдром , ведущим клиническим симптомом которого является затруднение дыхания через гортань, трахею и бронхи [21, 22, 23]. Летальность при осложнённых формах гриппа и ОРВИ занимает ведущее место по сравнению с другими инфекционными заболеваниями . Ежегодно в нашей стране от гриппа , ОРВИ и их осложнений погибает 2000 человек [24].Наиболее часто ОСЛ , ОЛСТ и ОСЛТБ заболевают дети до 2-х лет – 215 – 230 случаев на 100 детей [25, 26]. В ходе исследований Савченко Н.А .[27] было выявленно , что лица , имеющие в фенотипе HLA - B 14, являются представителями группы повышенного риска по возникновению повторных ла ринготрахеитов при ОРВИ . Лица же , имеющие в фенотипе HLA - B 15, являются относительно резистентными к повторным заболеваниям. Суммируя результаты исследования антигенов HLA у здоровых и больных детей европейской популяции , выявлены достоверно значимые антиге ны , процентное распределение которых наглядно представлено на рис .5. Таким образом , как видно из рис . 5., в группе больных с ОСЛ , ОСЛТ и ОСЛТБ при ОРВИ в европейской популяции г . Санкт - Петербурга Савченко Н.А . установлена чёткая положительна ассоциация з аболевания с присутствием антигенов B 41 Cw 2 и DR 1. У больных , склонных к повторному возникновению лариготрахиитов , кроме наличия вышеперечисленных антигенов , отмечена положительная ассоциативность по антигену HLA -В 14 и отрицательная – по HLA - B 15. У больных с первичными стенозами гортани , трахеи и бронхов при ОРВИ выявлена тенденция к снижению частот встречаемости HLA - DR 6 и DR 2, а также повышение частот антигенов HLA - Cw 3 и DR 7. Острые стенозы гортани , трахеи и бронхов при ОРВИ как в узбекской , так и в европе йской популяциях генетически детерминированны общими иммуногенетическими маркерами HLA -В 41 и С w 2. В то же время имеются популяционные особенности : положительная ассоциация в узбекской группе с HLA -А 19(см.рис .5); у детей же Санкт-Петербурга положительная – с антигеном HLA - DR 1, гаплотипом А 9С w 2 и отрицательная – с HLA -В 15(см.рис .6). HLA -В 14 и В 18 более часто встречаются у лиц мужского пола .[27] Заключение. Из представленных да нных литературы можно сделать вывод о том , что генетически детерминированные различия в силе иммунного ответа регистрируются в течение всей жизни , а степень реактивности живой системы определяет начало течения и исход заболевания . Все вышеперечисленное св и детельствует об актуальности исследований HLA – системы при инфекционных заболеваниях . Это позволит выявлять «группы риска» при той или иной патологии и проводить профилактику. Наиболее интенсивные исследования в этой области проводятся с 70-х годов , поэто му большинство гипотез и теорий еще не получили достаточного подтверждения . Дальнейшие разработки должны выявить как новые закономерности связей системы HLA , так подтвердить или опровергнуть старые . Новизна затронутой темы и представляет интерес для изучен ия. Список литературы. 1. Сочнев А.М . ,Алексеев Л.П . ,Тананов А.Т. Антигены системы HLA при различных заболеваниях и трансплантации . – Рига , 1987. 2. http://p athology.dn.ua/Lectures/Immune_Anormalities.shtml 3. Goyert SM., Shively J.E., Silver J. Biochemial characterization Ia molecules HLA-DS, equivalent to mrine I-A subregion molecules. – J. exp. Med., 1982, vol. 156, № 2, p.550-556. 4. http://provisor.khark ov.ua/archive/2000/N9/twoviews.htm 5 .Bach F.H., Gose J.F., Alter B.J. et al. Post, present and future aspects of histocompatibility. – Transplant. Proc., 1979, vol. 11, № 1, p.1207-1211. 6. Dausset J., Contu L. MHC in general biologic recognition: its theor etical implication in transplantation. - Transplant. Proc., 1981, vol. 13, № 13, p.895-899. 7. Dupont B., O ’ Reily R.J., Pollac M.S. et al. Use of HLA genotipicaly different donors in bone marrow transplantation - Transplant. Proc., 1979, vol. 11, № 1, p.219- 224 8. Тананов А.Т. HLA и болезни крови . Ассоциация с возрастом начала заболевания , продолжительностью жизни : Матер . 7-го междунар . совещ . По тканевому типированию . Тез . докл . Л .,1981 с .175-175. 9 . Тананов А.Т ., Абакумов Е.М . HLA антигены и продолжительност ь жизни больных острым лейкозом . – Тер . арх ., 1981,№ 4 с .77-79. 10. Тананов А.Т. Значение системы HLA в оценке степени риска возникновения и прогноза заболеваний : Автореф . дис . докт . – М .,1982 11. Havernkorn M. J., Hofman B., Masurel N., Rood J.J. van. HLA-linked genetic control of immune response in man. – Transplant. Rev., 1975, vol.22, p.120-124. 12 .Marsh D.G., Biss W.B., Hsu S.H., Goodfriend L. Association of the HL-A7 cross-reacting group with a specific reagenic antibody response in allergic man. – Science, 1973, vol. 179, N4074, p.691-694. 13. Spencer M. J., Cherry J.D., Rowell K. R. et al . Antibody responses following Rubella immunization analysed by HLA and AB0 types. – Immunogenetics, 1977, vol. 4, N4, p.365 – 372. 14. Boyer K.M., Sumaya C.V ., Cherry J.D. et al. Histocompatibility antigens and humoral immunity to Epstein – Barr virus. – Tissue Antigens, 1980, vol.15, N2, p.105-111. 15. De Vries R.R.P., Kreeftenberg H. G., Loggen H.G., Rood J.J. van. In uitro immune responsiveness to vaccina vi rus and HLA. – New Engl. J Med., 1977, vol. 297, N3, p.692 – 696. 16 . Покровский В . И ., Пегрунин Ю . П.б Шапкин В . И ., Тананов А . Т. Риск заболевания менингококковой инфекцией детей с различными фенотипами HLA . – ЖМЭИ , 1981,№ 1б с . 54 – 56. 17.. Bertrams J. Immunogenetical aspects of multiple sclerosis with special regard to the HLA-histocompatibility system. – Boll. Ist. Sieroter. Milan., 1977, vol.56, N6, p. 506-515. 18. Degos L., Lepage V. Le systeme HLA et ses applications en pathologie humaine. – Rev Med ., 1981, vol.22, N24, p.1467 – 1472. 19. Богомолов . Б.П. Клиническая диагностика острых респираторных заболеваний и гриппа . Клин . Мед . – 1990. - № 4. – с .15 – 27. 20. Покровский В.И. Инфекционные болезни в Российской Федерации . Тер . архив . – 1992. – Т . 64. - № 11. – С . 3 – 6. 21 . Митин Ю . В. Синдром ларинготрахеита при ОРВИ у детей : Автореф . дисс . … докт . мед . наук . – Л ., 1981. – 28 с. 22. Митин Ю . В . Клиническая классификация , дифференциальный диагноз и лечение острого ларинготрахеита у детей : Методич . рекоменд ации . – М ., 1985 – 27 с. 23. Митин Ю . В. Острый ларинготрахеит у детей . – М .: Медицина , 1986. – 208 с. 24. Мартынкин А . С ., Морецкая И . А ., Самойло М . Н ., Тайц Б.М . Острые стенозы гортани , трахеи и бронхов при острых респираторных вирусных инфекциях у дете й : Методич . рекомендации . – Л ., 1991. – 28 с. 25. Алферов В . П ., Соловьев С . Б ., Бронштейн Б.М . и др . Клиника и лечение острых стенозов гортани у детей . Педиатрия . - № 2. – 1989. – с . 82-83. 26. Нисевич Н . И ., Казарин В . С ., Пашкевич Г . С. Круп у детей . – М .: Медицина , 1985. – 296 с. 27. Савченко Н.А. Клинико-генетические аспекты острых стенозов гортани , трахеи и бронхов при острых респираторных вирусных инфекциях у детей : Дисс . – Санкт – Петербург , 1994. 28. Зарецкая Ю . М. , Клиническая иммуногенетика . – М .: Медицина . 1983. – 208 с . 29. Lamm L.V. HLA-DR matching and pool size requirements. Lancet – 1980. – Vol2. No8197 – P. 755 30. Шимолин А . П. Особенности распределения HLA -антигенов в узбекской популяции и их ассоциация с хроническим носительством возбудителе й некоторых инфекций : Дисс . …канд . биол . наук . – Ташкент , 1988. – 102 с. 31. De Vries R. R. P., Rood J.J. van. HLA and infectious diseases: Ir genes and natural selection. – Tissue Antigens, 1977, vol.10, N 3, p. 212.