Феномен гептрала

Феномен гептрала : Депрессии , абстинентный синдром , холестаз , артрал гии : взгляд фармак олога Синонимы :Ademetionine(rINN). Ademethionine: S-Adenosyl-L-meothine(SAMe): Methioninyl adenylate; (S)-5'-[(3-amino-carboxypropyl)methylsulphonio]-5'deoxyadenosine h ydroxyde, inner salt; Брутто-формула и мольвес С 15 H 22 N 6 O 5 S=398,4 Введение В этиологии психических расстройств ключевая роль принадле жит процессам биологического метилирования . Главн ым источником и эффективным донором мет ильных групп в центральной и периферической нервной системе является адеметионин (гептра л ") - активный серосодержащий метаболит метионина , природный антиоксидант и антидепрессант , образ ующийся в печени в количестве до 8 г /сут и присутствующий во всех тк анях и жидкостях организма , а более всего - в местах образования и потребления , т.е . в печени и мозге . В связи с этим два особо важных биохимических процесса в печени - это синтез метионина и S-аденозил -L-метионина пут е м метилирования г омоцистеина . В образовании и функционировании адеметионина участвуют ферменты S-аденозил-метионин-син тетаза и метионинаденозил-трансфераза (МАТ ). Послед няя кодирована на двух генах - МАТ 1А и МАТ 2А , катализирующих образование SAM, причем с более быстрой клеточной пролифера цией ассоциируется экспрессия только МАТ 2А. Кольцевая ДНК SAM-синтетазы человека включает 3217 нуклеотидов , кодирующих белок из 395 аминокислотных остатков с молекулярной массой 43 647 дальтон . В матричной РНК генома че л овек а за кодирование этого белка отвечает еди нственный участок , а структурные особенности гена печень-специфичной S-аденозилметионин-синтетазы че ловека и крысы оказались довольно близкими . Идея использования SAM в качестве самостоятель ного лекарственн о го средства (ЛС ) основана на качественных и количественных кор реляциях выраженности психических и соматических болезненных состояний человека и животных с дозами и содержанием SAM в нормальных и ли патологически измененных целевых тканях ор ганизма . Цел ь данного информационно-а налитического обзора более прагматична и закл ючается в обобщении и сравнении наблюдаемой клинической эффективности и безопасности геп трала с существующими ЛС , назначаемыми по одинаковым с ним показаниям . Наиболее важные и признанны е из этих показаний - экзо - и эндогенные депрессии , алкогольная абстиненция , патологии печени и артралгии. Источники информации 1. Медико-биологические данные сети Internet (Medline, Pubmed и др ). 2. Тематические реферативные журналы ВИН ИТИ РАН. 3. Систематические обзоры библиоте ки Кохрана (Oxford, UK) за 1984-2000 гг. Гептрал - антидепрессант Относительная безвредность гептрала позволил а оценить его влияние на жизненные показа тели здоровых людей . В частности , частота сердечных сокращений и ко нцентрация адрен алина в плазме здоровых испытуемых умеренно снижались на фоне ежедневного введения 400 мг гептрала в течение недели так же , к ак и под действием ингибиторов МАО , но плазменный уровень МНР G от приема гептрала не зависел . Повышение уровня адр е налина при смене положения тела с горизонтального на вертикальное легко купирова лось приемом гептрала , что косвенно подтвержд ает наличие у него антидепрессивных свойств. Статистическое обобщение (метаанализ ) результатов 19 сравнительных клинических исп ы таний с участием 498 больных депрессиями разной сте пени тяжести позволило установить достоверное , на 38-60%, превышение антидепрессивной активности ге птрала над активностью плацебо и совпадение интенсивности его действия с антидепрессантн ыми эффектами ста н дартных три - и гетероциклических ЛС - имипрамина , дезипрамина , амитриптилина и других при практически пол ном отсутствии свойственных им побочных эффек тов . В стандартных клинических испытаниях гептрал статистически значимо превосходил по эффективности п лацебо и трициклические антидепрессанты при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях , резистентных к ам итриптилину , отличаясь от них способностью пр ерывать рецидивы и отсутствием побочных эффек тов. Практически все исследователи отмечают бол ее быстрое развитие и стабилизацию антидепрессивного действия гептрала (1 и 2-я н едели соответственно ) по сравнению со стандар тными ЛС , особенно при парентеральном введени и . В частности , в открытом многоцентровом клиническом исследовании 195 депрессивных бол ь ных ремиссия наступила через 7-15 дней па рентерального введения гептрала по 400 мг /сут , а при его комбинировании с трициклическими антидепрессантами эффекты были значительно б олее быстрыми и выраженными , чем при их комбинации с плацебо . Следует отметить , ч то при обострении депрессивной с имптоматики уровень адеметионина в крови и тканях снижается , что требует увеличения до зировок . Гептрал при абстинентном синдро ме Опыт испытаний и применения гептрала при алкогольной абстиненции и о пийной наркомании , п о-видимому , довольно ог раничен , поскольку в доступных базах данных сети Интернет англоязычные публикации по э той теме отсутствуют . Далее приводятся основн ые результаты двух отечественных клинических испытаний гептрала , проведенных в отделении к линической п сихофармакологии НИИ наркол огии МЗ РФ (директор НИИ чл.-корр . РАМН , проф . Н.Н.Иванец ) и в ЦНИИ гастроэнтерологии и 17-й наркологической больнице г . Москвы. 1. Гептрал при алкогольной абс тиненции Прекращение привычного по требления алкоголя чревато сме ртельными о сложнениями . Клинически алкогольная абстиненция п роявляется тремором , галлюцинациями , судорожными п рипадками и делирием , инфекционными и соматич ескими заболеваниями и травмами . Симптомы поя вляются через несколько часов и постепенно исчезают на п ротяжении 2-3 суток . Ал когольный делирий обычно развивается в 5-10% случ аев через 3-4 суток и включает также дрожь , возбуждение , спутанность сознания , потерю ориен тации и резкое повышение вегетативной активно сти - подъем температуры , тахикардию и обильное потоотделение ; летальность около 5%. Суд орожные припадки довольно редки , возникают че рез 12-48 часов после отмены алкоголя и обычн о носят генерализованный характер ; их число невелико и они купируются общепринятыми пр епаратами. Цель исследования - изучи т ь гепатотропное действие и эффективность гептрал а при лечении депрессивных расстройств и патологического влечения к алкоголю (при алко гольном абстинентном синдроме ) в открытом исс ледовании. Обследовано 20 больных алкоголизмом мужчин 30-60 с длитель н остью заболевани я 6-25 лет , 12 из них - с наследственной отягощен ностью . У всех больных диагностирована II стадия алкоголизма : с преобладанием псевдозапойной формы - у 14, постоянной формы на фоне высоко й толерантности - у 6 больных . У всех выяв лены д и агностические критерии алкогол изма II стадии : первичное патологическое влечение к алкоголю , выраженный симптом "потери контр оля ", максимальная толерантность к алкоголю , по лностью сформировавшийся синдром алкогольной абс тиненции (ААС ) - утреннее опохмелени е , измененные картины опьянения в сочетании с амнезией периода опьянения , заострение преморби дных характерологических черт , неблагоприятные со циальные и соматические последствия заболевания. ААС сопровождался обычными для него соматов егетативными и псих о патологическими р асстройствами . Степень выраженности ААС расценива ли как легкую у 6 и среднюю у 14 больных , с оценкой по шкале Гамильтона не мен ее 14 пунктов , что являлось критерием включения в исследование наряду с патологическим в лечением к алкоголю и п а тологией печени . У всех больных отмечалось увеличе ние печени , у 17 диагностирован алкогольный жиро вой гепатоз , у 3 - хронический алкогольный гепат ит. Гептрал назначали по 2 флакона парентерально (800 мг ) в течение 2 нед . и затем по 1 та блетке (200 мг ) 4 раза в день в течение последующих 2 нед . Наряду с гептралом назначали витамины групп Б и С и при необходимости гипотензивные препараты (сернок ислая магнезия ) и бензодиазепины (только на ночь ) в первые 2 дня. Результа ты. Терапевтический эффект отмечали на 2-4-й дни лечения . Исчезали страх и тревога , снижалась раздражительность , уменьша лась астения и улучшалось физическое состояни е , нормализовалось АД , появлялся аппетит , исчез али тремор и гипергидроз . К концу недели выравнивалось настроение , восстанавлив а лся сон , на 60-70% снижалась депрессивная с имптоматика , и через 4 нед депрессивные расстро йства полностью купировались . Влечение к алко голю снижалось в среднем к 10-му дню . По шкале общего впечатления результаты оценивал и как значительное улучшение в рамк а х депрессии и как умеренные - относите льно влечения к алкоголю и гепатотропного действия (тенденция к положительной динамике функции печени и уменьшение ее размеров ). Отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных явлений , осложнений и п ри в ыкания к нему . В инструкции по применению гептрала его рекомендуют н азначать при внутрипеченочных холестазах , индуцир ованных поражениями печени различного генеза , цирротических и прецирротических состояниях , энце фалопатиях вторичного генеза , депрессив н ых синдромах (включая вторичные ) и при абстинентном синдроме. Гептрал противопоказан при индивидуальной гиперчувствительности к нему , в первые два триместра беременности и период лактации . При цирротических и прецир ротических состояниях , ассоциированны х с гиперазотемией , пероральный прием гептрала с ледует проводить под врачебным наблюдением и контролем уровня азота . Гептрал не рекоме ндуется назначать детям без строгих показаний . Взаимодействий гептрала с другими лекарстве нными средствами не наблюдали и к линических случаев передозировки не отмеч ено. 2. Гептрал при опийной а бстиненции Под наблюдением находил ись 20 больных мужчин 17-38 лет с диагнозом "опи йная наркомания 2-й степени , абстинентный синдр ом " и с длительностью заболевания 1-22 года ; в 50% случаев течение наркомании усугублялось приемом димедрола (1-2 таблетки на инъекцию на ркотика ). Лечение состояло из назначения гептр ала внутривенно капельно по 800 или 1600 мг /сут в первые 14 дней и по 1600 мг /сут в таблетках в последующие 14 дней . Наблюд а ли улучшение функционального состояния пе чени и стимуляцию процессов микросомального о кисления , выразившуюся в увеличении клиренса и ускорении выведения маркерного препарата ан типирина . Отмечено также обратное развитие кл инических проявлений абстиненции и от четливый антидепрессивный эффект. Гептрал - гепатопротектор Большинство этиологических факторов внутрипе ченочного холестаза приводят к угнетению акти вности S-аденозилметил-синтетазы и к снижению п родукции S-адеметионина , что сопровождается нарушен и ем биохимических процессов в гепатоцитах - трансметилирования и транссульфидирования . В результате снижаются : содержание фосфолипидов , активность Na+K+-ATФазы и других белков-переносчиков , текучесть мембран , захват и выведение компо нентов желчи , клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона , таурина и др .), обладающих выраженным антиоксидантным действием и являющихся главными субстанциями в детокси кации эндо - и экзогенных ксенобиотиков . Дефици т этих продуктов приводит к цитолизу гепа тоцитов при холестаза х любого генез а. Клинические проявления холестаза довольно однотипны , это : 1. избыточное поступление элементов желчи в кровь ; 2. уменьшение количества ил и отсутствие желчи в кишечнике ; 3. воздействи е компонентов желчи на печеночные клетки и кан альцы. Регургитация же лчи в кровь индуцирует кожный зуд , желтуху , ксантомы , ксантелазмы , потемнение мочи и системные поражения : · острую почечную недостаточность ; · развитие язв , эрозий и кровотечений в желудке ; · повышенный риск эндо токсемии и септич еских осложнений . В то же время дефицит же лчи в кишечнике чреват стеатореей и синдр омом мальабсорбции , дефицитом жирорастворимых вит аминов , нарушением минерализации костей . Избыточно е количество компонентов желчи приводит к некрозу гепатоцитов и каналь цев и к печеночно-клеточной недостаточности , а при д лительном холестазе формируется цирроз с разв итием асцита , отеков и печеночной энцефалопат ии . Зачастую холестаз (например , лекарственный ) протекает бессимптомно и его единственное про явление - результаты биохимических проб печени. Этиологическое воздействие на холестаз проблематично и большинству больных назначают патогенетическое и симптоматическое лечение . Гептрал является препаратом выбора в большин стве случаев при следующих механизмах и п ричинах хо л естаза : · Снижение текучести (проницаемости ) базол атеральной и /или каналикулярной мембраны гепа тоцитов при беременности , алкогольных и лекар ственных поражениях печени . · Ингибирование Na+K+-ATФазы и других мембранных белков-переносчиков при лекарственном и /или бактериальном пораже нии печени . · Разрушение цитоскелета гепатоцитов , нарушение везикулярного транспорта при вирусных , алкогольных и лекарственных гепатитах , циррозах , эндотоксемии , сепсисе , добро качественном возвратном холестазе . · Нарушение целос т ности канальцев (мембран , микрофиламентов , клеточны х соединений ) под действием лекарств , перораль ных контрацептивов , бактериальных инфекций , болезн и Бейлера . Клинические испытания : 1. В открытом клиническом испытании лечен ие гептралом алкогольных забо леваний пече ни (34 человека ) в течение 14 дней внутривенно капельно по 800 мг /сут , и в последующие 14 дней по 400 мг /сут 2 раза внутрь (таблетки ) привело к исчезновению признаков депрессии , у лучшению биохимических и физикальных (плотность печени ) показате л ей. 2. Лечение 23 бо льных хроническим гепатитом С интерфероном я 2 сопровожда лось развитием холестатического и депрессивного синдромов . Признаки холестаза проявлялись в первые 3 мес лечения и особенно отчетливо у больных с цирротической трансформацией пе чени . Включение гептрала в комплекс терапии помогло своевременно купировать депрес сивные и холестатические явления и провести полноценный курс противовирусной терапии инт ерфероном я 2 . 3. При лечении 8 больных с лекарственными п оражениями печени наблюда ли улучшение общ его состояния и нормализацию печеночных проб. 4. Гептрал назначали 32 больным с хроническим и диффузными заболеваниями печени и внутрипеч еночным холестазом , у 16 из которых был перв ичный биллиарный цирроз . В течение первых 16 дней I фазы лечения гептрал вводили внутривенно капельно по 800 мг /сут , а в последующие 16 дней - по 1600 мг /сут . У большин ства больных наблюдали выраженный положительный эффект - исчезали симптомы астении , кожного зуда , желтухи , а также статистически значима я нормал и зация биохимических показате лей . У больных с первичным биллиарным цирр озом отмечена тенденция к снижению холестерин а и билирубина в крови . При повторных курсах отмечали удовлетворительную переносимость гептрала и отсутствие резистентности к его положитель н ому действию. Гептрал - анальгетик Остеоартроз - дегенеративное заболевание суста вов , характеризующееся прогрессивными катаболическими потерями ("изнашиванием ") суставного хряща из-з а дисбаланса между синтезом и деградацией хрящевых протеогликанов , с последующими к остными разрастаниями по краям суставных пове рхностей . В основном развивается у пожилых людей , но может возникнуть в любом возр асте , особенно вследствие травм , хронических в оспалительных заболеваний и врожденных дефектов сустава . Чаще всег о поражаются дистальные и проксимальные межфаланговые суставы кистей , тазобедренные и коленные суставы , шейный и поясничный отделы позвоночника . Спон дилоартроз иногда приводит к сужению позвоноч ного канала (каудогенная перемежающаяся хромота ), болям в нога х и ягодицах при стоянии или ходьбе . Сопровождается сильными костными и мышечными болями. Цель терапии - облегчить боль и предотвратить инвалидизаци ю . Использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС ) способно дать кратковременное облегчен и е боли , но при длитель ном применении развиваются вредные побочные э ффекты (например , желудочные кровотечения ), а та кже усиливаются потери хрящевой ткани . Эмпири ческое применение гептрала при остеоартритах привело к сравнимому с НПВС обезболиванию при полн о м отсутствии побочных эффектов , а также к стимуляции синтеза пр отеогликанов и частичной регенерации хрящевой ткани. Заключение Возможност и гептрала , отдельно и в комбинациях с другими ЛС , в лечении депрессивных расстрой ств далеко не исчерпаны . Как уж е о тмечалось , в доступных базах данных сети И нтернет англоязычные публикации по лечению ге птралом абстинентного синдрома отсутствуют , а в случайной выборке из 18 отечественных статей в лечении артралгий использовались только нестероидные противовоспалител ь ные пре параты . Предстоит дальнейшее изучение эффективнос ти гептрала в терапии аффективных расстройств , ингибирования секреции пролактина и др . Абсолютно не изучена фармакокинетика , хотя вз аимосвязь антидепрессивной эффективности адеметионин а с его концент р ацией в крови и тканях явно или неявно фигурирует во многих исследованиях , что предполагает воз можность поиска оптимальных режимов лечения с реди существующих . Пока что удалось выяснить , что его транспорт через ворсинки препара тов человеческой плаценты про и сходил довольно медленно , подобно пассивной диффузи и L-глюкозы , и сопровождался неферментативным п ревращением до метаболита неустановленной структ уры . Транспорт мелатонина и его маркерного препарата антипирина протекал наиболее быстро , тогда как витамин Е диффундирова л в 10 раз медленнее L-глюкозы и адеметионина , но его нерацемические свободные формы - с ущественно быстрее . Измеримые концентрации адемет ионина после парентерального введения были об наружены в СМЖ у больных сенильной деменц ией , что позволяет н а деяться на новые возможности в лечении этого и др угих нейродегенеративных заболеваний с помощью гептрала. Литература : 1. Курпатов В.И ., Курпа това Н.П . Применение антидепрессантов в общеме дицинской практике . Terra Medica, 2000; 3: 23-5. 2. Britis h National Formulary. Number 35 (March 1998). 3. Lake J. Psychotropic medications from natural products: a review of promising research and recommendations. Altern Ther Health Med 2000 May; 6(3): 36, 39-45, 47-52. 4. Streator S.E. Identification of O ff-label Antidepressant Use and Costs in a Network Model HMO. Drug Benefit Trends, 1997; 9(9): 42, 48-56. Volz H.P. Controlled clinical trials of hypericum extracts in depressed patients - an overview. Pharmacopsychiatry 1997 Sep;30 (Suppl 2): 72-6. 5. Williams J.W., Mulrow C.D., Chicuette E., Noel P.H., Aguilar C., Cornell J. 6. A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary. Ann Intern Med 2000 May 2; 132(9): 743-56. 7. Муравьева Д . А . Фармаког нозия . М ., Мед ицина , 1991, стр .4567-458. 8. Туро ва А.Д ., Сапожникова Э.Н . Лекарственные растения СССР и их применение . М ., Медицина , 1983, ст р .155-7. 9. Hoelz J. Составные вещества и механизм дейст вия травы зверобоя . Phytotherapy, 1993; 14: 255-64. 10. Linde K, Mulrow CD. St John's wort for depression. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software. The Cochrane Library: http://www.cochrane.co.uk. 11. Volz HP, Laux P. Potential treatment for subthreshold and mild depression: a comparison of St. John's wort extracts and fluoxetine. Compr Psychiatry 2000 Mar-Apr; 41(2 Suppl 1): 133-7. 12. Harrer G, Schmidt U, Kuhn U, Biller A Comparison of equivalence between the St. John's wort extract LoHyp-57 and fluoxetine. Arzneimittelfors chung 1999 Apr; 49(4): 289-96. 13. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 30th Edition, p.378-3.