Вход

Биологическое время и его моделирование в квазихимическом пространстве

Реферат по социологии
Дата добавления: 23 января 2002
Язык реферата: Русский
Word, rtf, 916 кб
Реферат можно скачать бесплатно
Скачать
Данная работа не подходит - план Б:
Создаете заказ
Выбираете исполнителя
Готовый результат
Исполнители предлагают свои условия
Автор работает
Заказать
Не подходит данная работа?
Вы можете заказать написание любой учебной работы на любую тему.
Заказать новую работу
Биологическое в ремя и его моделирование в квазихимическом пространс тве. Методология построе ния теории времени естественных объектов , дет ально изложена [1, 2]. В данной работе рассмотрены компоненты этой теории на примере клеточ ной популяции. 1. Структура клеточной популяции . ( O -компонент теории , object ). Первая проблема состоит в выборе составных частей (элементов , таксонов , униструкт ур ) объекта и определении их пространственных границ [3, 4]. Принципиальная трудность состоит в том , что строгий критерий членения объекта на части отсутствует . Выделение объектов природы – и деализация , связанная , главным об разом , с особенностями информационных взаимодейст вий живых организмов со средой [5]. Объективным критерием членения объекта мо жет служить принцип энергетической дифференциров ки [6], который можно записать в виде : Е j+1 << Е j , где Е j , Е j+1 — прочность связи между элемент ами уровня j и между элементами более высо кого уровня j+1 (схема 1). Для клеточной популяции порядок элементов с усложнением уровня (цифры - номера j уровн ей ) можно представить в виде : 1 молекулы (t m )I 2 о рганеллы (t o ) I 3 клетки (t c ) I 4 популя ция (t p ) I 5 экосистема (t e ) (1) Каждый уровень j разбивается на подмножест ва элементов (схема 1). Схема 1. Иерархия подсистем естественных объектов В качестве высшего уровня в данной иерархии определена экосистема . В случае кл еточной монокультуры экосистема состоит из дв ух частей : клеточной популяции и культур альной среды . Соответственно , в описание струк туры объекта необходимо вводить описание стру ктуры среды . В частности химическая структура среды включает набор питательных веществ (субстратов ) и химических агентов : M s = (M s1 , M s2 , ... M se ) X s = (X s1 , X 2s , ... X se ) (2) (3) где M s , X s - векторы (наборы ) субст ратов (M s1 , M se ) и химических агентов (X s1 ,X se ) для биологического вида S. Многомерность структуры (1-3) создает слишком большие сложности не только для количестве нной , но и для ка чественной идентифика ции модели . Поэтому целесообразно исследовать агрегированные модели . В случае клеточной мон окультуры весьма информативной оказывается струк тура (1) из трех уровней : (3) клетки I (4) популяция I (5) экосистема (4) Описательная модель клеточного цикла [7], начиная с митоза C m , может быть представлена в виде раз ветвленной цепи : (5a) или в более сжатом варианте : C m ® f C 1® C 2® C 3® C m (5b) Здесь C 1 - молод ая клетка непосредственно после деления , f - коэ ффициент размножения , который в общем случае может отличаться от , С m - фазы развития каждой из f клеток C 1 . Фазы C 1 , C 2 , C 3 , C m соответс твуют стадиям клеточного цикла G 1 , S, G 2 , M (клетки четырех возрастов ) и являются подмножествами 4-го уровня иерархии (4) - популяции . Популяция с наборами химических агентов (2) и (3) формирует 5-й уровень моде ли (4). 2. Пространство допустимых состояний популяц ии ( S-компонент те ории , states ). Состояние системы отображается набором эл ементов (универсумов ) всех типов (схема 1). В полной модели (2) состояние клеточной монокультуры задается числами всех типов моно меро в , полимеров , органелл , клеток , химических и физических агентов среды . Размерность пространс тва состояний даже для культуры прокариотов составляет весьма большую величину . Ограничения на достижимые состояния опред еляются условиями положительности числ а к омпонентов и физической емкости среды. В модели (4) состояние задается числами всех типов клеток , химических и физических агентов среды . Уменьшение размерности модели достигается путем аггрегирования разных элемен тов одного уровня по тому или иному п риз наку . Например , в рассматриваемой ниже двухстад ийной модели фазы C 1 , C 2 , C 3 объединяются в одну по признаку их большой длительности и отсутст вия деления на этих стадиях цикла . Разветв ленный циклический граф , отображающий эту дву хстадийную модель , имеет ви д : (5c) 3. Изменение состояний популяции , «предвремя» ( C -компонент теории , change). Разбиение множества особей на возрастные подмножества зависит от критериев , заложенны х в основу членения объекта по данному признаку , от разрешающей способности эксперимен тальной методики и других факторов . Это об стоятельство хорошо иллюстрируется общепринятым членением клеточной популяции на четыре стадии (фазы ) развития клеток C 1 , С 2 , С 3 , С m (G 1 , S, G 2 , M). Мало в ероятно , что в природе существуют хотя бы две клетки , идентичных по наборам элемент ов всех уровней . Поэтому отнесение данной клетки к той или иной стадии провод ится по степени соответствия индивидуальных х арактеристик этой клетки и усредненных характ еристик стадий. В результате метаболизма данная клетка практически непрерывно меняет набор элементов (1) и движется по своей индивидуальной траектории в определенном выше пространст ве состояний (S-компонент теории ). Эта траектори я описывает все стадии развития данной кл етки (движение в фазовом пространстве ) от деления до деления . Последовательность точек этой фазовой траектории , отображенная н а числовую ось , определяет предвремя и ндивидуальной клетки. Траектории всех клеток популяции образуют в фазовом пространстве пучок . Отображение этого пучка на множество усредненных харак теристик дает усредненную фазовую траекторию популяции . Последовательн ость точек этой траектории , отображенная на числовую ось , опре деляет предвремя популяции. Дальнейшая редукция модели приводит к цепи последовательных стадий (5b), представляющей собой разветвленный циклический граф . 4. Часы и параметрическое время популяц ии (T-компонент теории , time). Проблема выбора временных границ существо вания объекта тесно связана с C-компонентом теории , с определением масштабов предвремени , границ в пространстве. Событие (момент времени ) – переход объекта из одного состояния в друг ое . Тип события определяется уровне м , на котором оно происходит [2]. Предвремя природного объекта – отношение порядка (refl+trans) на множестве событ ий в этом объекте . Отображением этого поря дка на числовой ряд получают числовое выр ажение предвремени . Время – интервал между двумя наблюдаемыми событиями одного типа . Изм еряется время числом событий между этими двумя событиями . С биологической точки зрения возраст особи соответствует некоторой стадии индивидуаль ного развития , начиная от зарождения . Стад ия развития биологического объекта – синоним его возраста или биологического вр емени В общем случае возраст однозначно н е связан с физическим временем . Исходя из этого и вводят понятие биологического вр емени . Экспликацию понятия “биологическое время” целе сообразно дать на примере клеточны х популяций . Возраст популяции t p опред еляется средним числом делений N d первичных клеток посева или , что то же самое , числом циклов в цепи (5): t p порядка t c N d , где t c - среднее время клеточного цикла. Каждую из биохимич еских реакций м ожно трактовать как замену одних молекул другими на молекулярном уровне структурной ие рархии (1). Такая замена осуществляется в резуль тате атомно-молекулярных взаимодействий . Поэтому е стественным эталоном времени на молекулярном уровне явля ю тся атомные часы . Соот ветственно временные интервалы между «химическим и» событиями измеряются в шкале физического времени . Характерное время t m молекулярного уровня определяется скоростями ферментативных реакций . Интервалы между событиями на молекулярном у ровне имеют значения порядка секунд. «Химические» события предопределяют события на всех более высоких уровнях популяции . Поэтому временные интервалы на этих уров нях обычно также измеряются в шкале физич еского времени . Органеллы собираются из большого чис ла молекул . Сборка органелл осуществляетс я в результате молекулярных и , в том ч исле , ферментативных взаимодействий . Временные инт ервалы органелл t o имеют значения порядка 10 2 с. Клетки формируются в результате образован ия наборов органелл и молекул и их тр ансформации . Временные интервалы клеток t c имеют значения по рядка 10 4 с . Популяция развивается в результате измене ния наборов клеток в разных фазах развити я . Взаимодействия между клетками носят диффуз ионно-обменный и контактный характер . Временные интерва лы популяции t p порядка 10 5 с . Динамика экосистемы зависит от запаса ресурсов , емкости , открытости а также от характера взаимодействия популяции со средой . Временные интервалы экосистемы t e имеют значения порядка t p . Таким образом , для описания движения на всех уровнях популяции может ис пользоваться единая физическая шкала времени. 5. Закон об общенного движения популяции (L- компонент теории , law) . Для вывода закона обобщенного движения популяции в пространстве состояний предлагаетс я использовать единый « квазихимический» я зык для описания событий на всех уровнях популяции . При этом все взаимодействия от ображаются квазихимическими уравнениями [5, 8, 9]. Пространс тво состояний при таком описании можно на звать квазихимическим . Отобразим с помощью квазихимич еских уравнений события , определяющие рост популяц ии на клеточном уровне трехуровневой модели (5). Популяция развивается в результате усвоен ия субстратов . Это развитие описывается систе мой квазихимических реакций (индекс s опускается ): C 1 +(M 1 ,M e ) ® C 2 (p 11 ), C 2 +(M 1 ,M e ) ® C 3 (p 21 ) ........................................... (6) C n +(M 1 ,M e ) ® f C 1 (p ne (b)) , Набор кинетических констант (p 11 , p ne ) определяет кинетический вектор рост а. Действие токсикантов Х i , может проявляться на любой стад ии роста и описывается сходным образом : C 1 +X 1® (C 1 X 1 ) (d 11 ) C 2 +X 2® (C 2 X 1 ) (d 12 ) ......................................... (7) C n +X t® (C n X t ) (d nt ) X 1 ,X t® EE (r x1 ,r xt ) Здесь (C k X l ) – дезакт ивированные клетки разных стадий , (X 1 ,X t ) – вектор токсикантов ; d ij – матрица коэффициентов ингиб ирования , (r x1 , r xt ) - вектор скоростей при тока токсикантов из среды . Кроме того , следует учесть клеточные в заимодействия (автоингибирование ). Например , зрелые особи C i переводят в неактивное состояние молодых C ak : C i +C 1® C a1 +C i (a i1 ) C i +C 2® C a2 +C i (a i2 ) ....................................... (8) C i +C m® C am +C i (a im ) Взаимодействия клеток описываются кинетическим вектором автоингибировния (a i1 ,… , a im ). В открытых системах учитывается взаимодей ствие экосистемы со средой ЕЕ : EЕ <----> C 1 w 1 EЕ <----> C 2 w 2 -------- (9) EЕ <----> C n w n где (w 1 ,… , w n ) - вектор скоростей притока особей С 1 ,… , С n из среды. Система псевдохимических реакций (6)-(9) описывает ся стандартным образом [10-12] системой кинетиче ских уравнений , представляющих собой закон обобщенного движения популяции в пространстве состояний : d C /dt = S KC - S ACC - S DCX + S R + S W (10) Здесь C = (c 1 , c 2 , c 3 , c m ) вектор количества клеток в разных фазах , K , A , D , R , W – м атрицы кинетических параметров. С помощью различных приближений [11] система уравнений четвертого порядка может быть редуцирована до второго . Такая система достат очно информативн а и позволяет качественно , а во многих случаях и количественно , описать развитие популяций различных видов. Рассмотрим редуцированную модель (1) из двух стадий – роста и деления , дополненных стадией самоингибирования : C 1 +M 1® C m (p) C m +M 2® fC 1 (b) C 1® C d (g) C 1 +C m® C a +C 1 (a) (11) C 1« EE (w 1 ) C 1 +X 1« (C 1 X 11 ) (d 11 ) C 1 +X 2« (C 1 X 12 ) (d 12 ) C m +X 1« (C m X 21 ) (d 21 ) C m +X 2« (C m X 22 ) (d 22 ) Здесь использованы те же обоз начения , что и в системах (6) – (9) (индексы опущены ): С 1 – множество клеток разного воз раста до митоза , С m – ми тотические клетки ; C a – клетки в анабиозе ; (C k X l ) – ингибированные клетки разных стадий ; M 1 , M 2 – субстраты. Следует отметить , что двухстадийный цикл (фазы S и M) наблюдается на ранних стадиях развития зародышей пойкилотермных животн ых [15, 16]. На этом основании в этот период в качестве единичного интервала времени можно использовать длительность t c клеточного цикла («детлаф» ). В предположении постоянства концентраций субстратов М 1 , М 2 кинетика цепного роста популяции , состоящей из особей С 1 и С m , описывается системой : dc 1 /dt = – p x c 1 + f b c m + w 1 ( 12.1 ) dc m /dt = p c 1 – b x c m – a c 1 c m ( 12.2 ) Здесь c 1 , c m – количества раст ущих и митотические клеток ; a, b, p – коэффициенты автоингибирования , рождения и роста популяции в отсут ствии ингибиторов . В коэффициенты р и b включены постоянные количества субс тратов М 1 и М 2 . f - коэффициент разм ножения . Коэффициенты b x и p x – функции количества ингибиторов x 1 и x 2 : p x = p+d 1 ; b x = b + d 2 , где d 1 = d 11 x 1 + d 12 x 2 ; d 2 = d 21 x 1 + d 22 x 2 . (13) Система уравнений (12) представляет собой закон обобщенного движения двухстадийной популяции в пространстве состояний . Преобразованная в виде : dc 1 = (-p x c 1 + f b c m + w 1 ) dt, dc m =(p c 1 - b x c m - a c 1 c m ) dt, ( 12 а ) система (12) определяет соо тноше ние между интервалами биологического dc i и физического dt времени. В приближении квазистационарности для мит отических клеток С m система (12.1-12.2) сводится к одному уравнению : dc 1 /dt=p x c 1 (K 1 – c 1 )/(K 2 + c 1 ) + w 1 (14) Здесь K 1 =c 1 ``=(f b p - p x b x )/(a p x ); K 2 =b x /a. (15) Динамику численности популяции с 1 (t) в общем случае нельзя выразить в виде явной функции от вре мени t. Поэтому используют обратную функцию t(c 1 ), получаемую интегриров анием (14) по с 1 : t(c 1 )=ln (c 1 /c 0 )[(K 1 -c 0 )/(K 1 -c 1 )] (1+n) /(np x ), где n= K 1 /K 2 . (16) Уравнение (16) в явном виде отображает фи зическое время на множество состояний популяц ии . 6. Интерпретация модели (I-к омпонент теории , interpretation). На рис .1 приведены экспериментальные точки и графики функции (16), описывающи е дрож жевых клеток в присутствии солей хрома и никеля [13]. При расчете графиков брали знач ения a, b, р , f, определенные по экспериментальным д анным [17]. В пределах точности измерений расчетн ые кривые согласуются с экспериментом при измененении численно с ти примерно н а шесть порядков . Хорошее согласие теории с экспериментом получено и для других биологических объе ктов [8, 9]. Поэтому интересно провести верификацию квазихимической модели по характеристикам , связ анным с проблемами биологического времени. Рис .1. Экс периментальные точки и графики функции (16), опис ывающие рост пивных дрожж ей при разны х концентрациях (ммоль /л ) солей хрома и никеля [13]: (1) c(Ni) = c(Cr) = 0.0, (2) c(Ni) = 0.5, (3) c(Cr) = 0.5, and (4) c(Ni) + c(Cr) = 0.5 + 0.5. Коэффициенты : a=1.25.10 -7 мл /ч , b=0.8ч -1 , р =0.32 ч -1 , f =2. Уравнения (12a) можно представи ть в в иде : dc 1 = K c1 dt, dc m = K cm dt, ( 17) где величины K c1 =(-p x c 1 +f b c m +w 1 ) и K cm = (p c 1 -b x c m -a c 1 c m ) представляют собой калибровочные коэффиц иенты для перехода от интервала физического времени dt к интервалам биологического времени dc j . На осно ве (17) получают соотношение м ежду конечными временными интервалами : D c 1 = c1 dt, D c m =ИНТЕГРАЛ ( K cm dt ). ( 17а ) Калибровочные соотношения (17) обладают следующи ми свойствами : 1. Коэффициенты K c1 и K cm завися т от кинетических констант , характеризующих в нутри - и внесистемные взаимодействия . Это опре деляет специфику биологического вр емени д анного объекта. 2. Коэффициенты K c1 и K cm завися т от наблюдаемого состояния объекта , то ес ть изменяются при движении по фазовой тра ектории . 3. Коэффициенты K c1 и K cm неодинако вы для однотипных элементов данного уровня иерархии . Это означает , что со бственное время «течет» с разной скоростью не только на разных уровнях биологической систем ы , но и в различных элементах одного у ровня. Приращение суммарной массы dm p или численности dN p популяции определяют ин тервал биологического времени популяции в цел о м . Для двухстадийной популяции dN p = V(с 1 +с m ), гд е V – объем системы . Связь между популяцио нным и физическим временем согласно (17) определ яется соотношением : dN p = V( K c1 + K cm )dt . ( 18) Через длительность клеточного цикла t c в физической шкале (в «д етлафах» ) эта величина выразится в виде : dN pd = V( K c1 + K cm )dt / t c . (19) Длительность клеточного цикла t c в физической шкале рас считывают либо по экпериментальным значениям прироста массы или численности клеток , либо по экпериментальным значениям па раметров b и p модели (12). Приращение численности популяции D с 12 =c 2 -c 1 в еди нице обьема наблюдается за время D t 12 =t 2 -t 1 , согласно (16) равное : D t 12 =ln (c 2 /c 1 )[(K 1 -c 1 )/(K 1 -c 2 )] (1+n) /(np x ), (20) где c 1 , c 2 – численности в моменты t 1 , t 2 . Среднее ч исло делений n 12 каждой из c 1 клеток за это время равно : n 12 = log(c 2 /c 1 )/log2 (21) Следователъно , t c можно оценить по формуле : t c = D t 12 / n 12 (22) Другую оценку значения t c можно сделать по кинетическим коэффициентам b и p модели (12): t c =1/b +1/p . (23) Расчет по по формулам (22) и (23) для дро жжей S. cerevisae (данные рис .1) дает близкие значения величины t c ( 3,7 и 4,4 ч ). Формула (23) предлагаемой модели клеточной д инамики позволяет количественно интерпретировать температурную зависимость дли тельности клето чного цикла t c , хор ошо известную из работ [14-16]. Зависимость коэффиц иентов b и p от температуры можно аппроксимирова ть формулой Аррениуса . Тогда согласно (23) темпер атурная зависимость t c выражается в виде : t c = b +p = a b e E b /T +a p e E p /T , (24) где E b , E p – энергии активации скоростей деления и роста , a b , a b – соответствующие предэкспоненциальные мн ожители , T – абсолютная температура. На рис . 2а приведена кривая зависимост и t c , рассчитанная по уравнению (24) с помощью эмпирических парам етров a b , a b и E b , E p . М одельная кривая качественно правильно описывает наблюдаемую закономерность [14- 16]. Подставляя аррениусовские выражения коэффици ентов b и p в уравнение (20) получают формулу дл я расчета зависимости времени роста D t 12 популяции д о разных ступеней развития (разные c 2 /c 1 ). На рис . 2б приведены кривые зависимост и D t 12 , рассчитанные по уравнению (20) с помощью эмпирических парам етров a b , a b и E b , E p . Модельны е кривые качественно правильно описывают эксп ериментально наблюдаемые з ависимости [14-16]. а ) б ) Рис . 2. Кривые температурной зависимости дли тельн ости развития элементов разных уровн ей : а ) длительность клеточного цикла , рассчитан ная по уравнению (24); б ) длительности разных стадий развития популяции , рассчитанные по ур авнению (20). Модель (12) дает возможность проверить для популяции применимость функции Бакмана [14]: LogH = k log 2 T, (25) где H – скорость роста популяции , T – время роста , k < 0 – нормировочная постоянная. В аналитическом виде функцию Бакмана можно получить , подставляя в (25) выражения H и T, равные , соответственно , правым частям ура внений (14) (при w 1 =0) и (16). При этом получают зависимость (25) как явн ую функцию роста , выражаемого переменной вели чиной c 1 при заданно м начальном значении c 0 . На рис . 4 приведен соответствующий график . Со гласно (25), логарифм скорости роста должен быть пропорционален квадрату логарифма времени роста . Однако , как следует из рис . 4, такая зависимость для двухстадийной популяции не наблюдается . Рис . 3. Фу нкция роста Бакмана (25), построенная на основе двухстадийной модели (16) динамики популяции. ЛИТЕРАТУРА 1. Акчурин И.А . Единство ес тественнонаучного знания . М ., 1974. 2. Левич А.П. // Конструкции времени в естествознании . М ., 1996. С . 9-27, 235-288. 3. Шаров А.А. // Конструкции времени в естествознании . М ., 1996. С . 96-111. 4. Мейен С.В. // Системность и эволюция . М ., 1984. С . 7-32. 5. Ершов Ю.А .// Ж . Физ . химии . 1999. Т .73. № 10, с . 1817 – 1823. 6. Ершов Ю.А .// Ж . Физ . Химии , 2000, т . 74, № 6, с . 1087-1093. 7. Ершов Ю.А . Термодинамика квазиравновесий в биологических си стемах . М ., ВИНИТИ , 1983. 140 с . 8. Гудвин Б . Аналитическая физиология клеток и развивающихся организмов . М .:Мир ,1979,288 с. 9. Ершов Ю.А .// Докл . РАН . 1997. Т .72. № 5. с . 627-629. 10. Ершов Ю.А .// Ж . Физ . химии . 1998. Т . 352. № 3. с .553-559. 11. Ершов Ю.А . и др. Кинетика и термодинамика биохимических и физиологических процессов . М ., Медицина ,1990, 155с. 12. Р омановский ю . м ., Степанова Н.В ., Чернавский Д.С . Математическая биофизика . М . Наука . 1984. - 304 с . 13. Математические проблемы химической кинети ки . Сб . Ред . К.И . Замараев , Г.С . Яблонский . Новосибирск : Наука ,1989, 335с .
© Рефератбанк, 2002 - 2018