Рекомендуемая категория для самостоятельной подготовки:
Дипломная работа*
| Код |
563016 |
| Дата создания |
2020 |
| Страниц |
53
|
Мы сможем обработать ваш заказ (!) 5 ноября в 12:00 [мск] Файлы будут доступны для скачивания только после обработки заказа.
|
Содержание
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 5
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7
1.1. Механизмы болезни Альцгеймера 7
1.1.1. Амилоидная каскадная гипотеза о происхождении БА 8
1.1.2. Метаболизм APP – белок предшественник β-амилоида 9
1.1.2. Физиологические функции β-амилоида.Ошибка! Закладка не определена.
1.2. Процессы нейрогенеза в головном мозге. 11
1.2.1. Нейрогенез при болезни Альцгеймера 13
1.2.2. Нейрогенез и стволовые клетки 16
1.3. Стратегии лечения БА в соответствии с рядом существующих гипотез. 18 1.3.1. Холинергическая гипотеза 18
1.3.2. Дендритная гипотеза 20
1.3.3 Метаболическая гипотеза 22
Влияние МКПК на нейрогенез в гиппокампе старых крыс. 24
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 26
2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 26
2.1. Иммунофлуоресцентное окрашивание 28
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 29
3.1. Экспрессия маркера нейрональных стволовых и прогениторных клеток (нестин) в гиппокампе мышей с моделью болезни Альцгеймера 29
3.2. Экспрессия нестина и в зубчатой извилине на девятые сутки после трансплантации МКПК, экспрессирующих EGFP и GDNF. 30
3.3. Экспрессия нестина и в зубчатой извилине на сорок восьмые сутки после трансплантации МКПК, экспрессирующих EGFP и GDNF. 33
3.4. Экспрессия нестина и в СА1 зоне гиппокампа на девятые сутки после трансплантации МКПК, экспрессирующих EGFP и GDNF. 36
3.5. Экспрессия нестина и в СА1 зоне гиппокампа на сорок восьмые сутки после трансплантации МКПК, экспрессирующих EGFP и GDNF. 39
3.6. Экспрессия нестина и в СА3 зоне гиппокампа на девятые и сорок восьмые сутки после трансплантации МКПК, экспрессирующих EGFP и GDNF 42
3.7. Количество нестин-позитивных клеток в зубчатой извилине на 9 и 48 сутки после трансплантации МКПК 45
ВЫВОДЫ 47
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 48
Фрагмент работы для ознакомления
ВВЕДЕНИЕ
Болезнь Альцгеймера – это нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, в первую очередь, памяти, развитием поведенческих расстройств и приводит к смерти в течение от 3 до 9 лет после установления диагноза.
Болезнь Альцгеймера – четвертая по значимости ведущая причина смерти в развитых странах. Это самая частая причина развития деменции и одно из самых распространенных заболеваний пожилого возраста. Ежегодно на медицинское обслуживание пациентов с болезнью Альцгеймера затрачивается от 40 до 78 миллиардов долларов [Alzheimer's A., 2013].
Наиболее перспективным направлением для лечения заболевания является применение генно-клеточных технологий. В качестве носителей терапевтических генов нами использованы мононуклеарные клетки пуповинной крови (МКПК) человека. Аденовирусный вектор, примененный для трансфекции стволовых клеток, безопасен по своим репликативным, инфекционным, иммуногенным и онкогенным свойствам.
...
1.1.1. Амилоидная каскадная гипотеза о происхождении БА
Согласно этой гипотезе, основополагающим событием, ведущим к БА является образование белка – β-амилоида. Сама по себе эта молекула очень мала, и не является болезнетворной, при условии, что она химически неактивна. Аβ-пептид обладает особым свойством – способностью к самоагрегации сначала в олигомеры, а затем в амилоидные бляшки. Внутри такой бляшки огромное количество β-амилоида, и каждая отдельная молекула химически активна, т.к. она содержит в себе металл переменной валентности (т.е. она может как принимать, так и отдавать электрон). Еще одно свойство – устойчивость к разрушающему действию ферментов легко расщепляющих неамилоидные структуры [Kubo et al., 2002].
Нейроны могут быть очень большими, простираясь вместе с аксонами и дендритами на расстояние в десятки сантиметров. По микротрубочкам внутри нейронов транспортируются питательные вещества и клеточные регуляторы.
...
1.1.2. Метаболизм APP – белок предшественник β-амилоида
Аβ-пептид – это низкомолекулярный белок, компонент амилоидных отложений, известных как внеклеточные сенильные бляшки, которые вызывают медленную дегенерацию нейронов в мозге при БА [Robakis, 1994; Shoji et al., 1992].
β-Амилоид – это обычный компонент здорового организма, который в низких концентрациях оказывает нейропротекторное действие. Однако, при БА происходит нарушение метаболизма β-амилоида, приводящее к его чрезмерному накоплению и образованию цитотоксичных фибрилл [Kubo et al., 2002].
APP – это высокомолекулярный трансмембранный гликопротеид типа 1, белок, полипептидная цепь которого пересекает мембрану 1 раз. Ген, который кодирует APP, располагается на 21 хромосоме.
...
1.2. Процессы нейрогенеза в головном мозге.
Нейрогенез – это многоэтапный регулируемый процесс, начинающийся с трансформации нейрональных предшественников, нейробластов, проходит стадии пролиферации, миграции, дифференцировки генерируемых структур и заканчивается включением интегрированного в нейрональную сеть «зрелого» нейрона [Гомазков, 2014].
Нейрогенерация проходит в несколько этапов. Образовавшаяся после асимметричного деления стволовых предшественников прогениторная клетка начинает делиться c образованием нейробластов, которые, выстраиваясь в цепочки, тангенциально мигрируют в направлении ольфакторной зоны. Достигнув обонятельной луковицы, нейробласты трансферируются уже радиально к месту конечного назначения [Гомазков, 2014].
Образование новых нервных клеток, олигодендроцитов, астроцитов в результате трансформации эндогенных стволовых клеток происходит в течение всей жизни. Этот процесс служит основой обеспечения пластической функции мозга и регулируется многими факторами.
...
1.2.1. Нейрогенез при болезни Альцгеймера
Нейродегенеративные процессы при болезни Альцгеймера начинаются с повреждения синапсов и аксонов в результате аккумуляции токсических продуктов Аβ в экстра- и интрацеллюлярном пространстве клеток [Wallace T. L et al., 2013].
В модели на трансгенных мышах фенотипа APP/PS1 установлено, что развитие заболевания ассоциируется с нарушением нейрогенеза. Результаты, полученные на этой модели, показали, что у мышей с многочисленными отложениями Аβ увеличена пролиферация прогениторных клеток гиппокампа. Число гиппокампальных BrdU-позитивных клеток, существенно увеличивалось у мышей с прогрессивной стадией заболевания [Yu Y et al., 2009].
Немало данных подтверждают, что АРР может существенно влиять на пролиферацию нейральных прогениторов и последующие этапы их трансформации. Эти процессы контролируются на уровне транскрипторной активности определенных генов.
...
1.2.2. Нейрогенез и стволовые клетки
Нейрогенез понимается как многоступенчатый регулируемый процесс, который начинается с трансформации нейрональных предшественников, нейробластов, проходит стадии пролиферации, миграции, дифференцировки генерируемых структур и заканчивается включением интегрированного в нейрональную сеть «зрелого» нейрона [Smith, 1997].
Нейрогенез, т.е. образование новых нейронов, олигодендроцитов, астроцитов в результате трансформации эндогенных стволовых клеток происходит в течение всей жизни. Этот процесс служит основой обеспечения пластической функции мозга и регулируется многими факторами [Mu Y et al.,2011].
Одним из перспективных направлений исследования – это влияния на нейрогенез фармакологическими или трансплантационными приемами для лечения нейральных и психических заболеваний.
Для этих целей мы предлагаем использование модифицированных мононуклеарных клеток пуповинной крови, сверхэкспрессирующих ростовые и трофические факторы GDNF.
...
1.3.2. Дендритная гипотеза
Дендритные аномалии появляются на относительно ранних стадиях БА. Дистрофические невриты, дендритные потери позвоночника - это основа молекулярных изменений, которые происходят в постсинаптических окончаниях и в дендритах [Cochran J et al., 2014].
Некоторые данные свидетельствуют о том, что растворимые олигомеры Аβ являются основными нейротоксическими видами, ответственными за дендритные патологии. Аβ олигомеры могут быть причиной отклонений в рецепторах N-метил-D-аспартата (NMDAR), например, активацию постсинаптическим путем комплексов с белком и клеточной поверхности приона (PrPc). PrPC имеет нейронные постсинаптические плотности, где происходит взаимодействие с Финтирозинкиназой-метаботропным рецептором комплекса (Фин-mGluR5). Активация происходит, когда Aβ связан с комплексом PrPC-Фюн-mGluR5. Активация, может привести к фосфорилированию тирозина NR2B субъединицы NMDAR. Это приводит к потере клеточной поверхности NMDARs .
...
1.3.3 Метаболическая гипотеза
Клинические исследования показывают, что диабет является основным фактором риска, который вносит свой вклад в паталогию БА. Результаты опубликованных исследований свидетельствуют о том, что существует тесная связь между инсулин-зависимым диабетом и церебральным амилоидозом [De Felice F et al 2013].
Нарушение периферической и центральной сигнализации инсулина, вероятно, присутствует в обоих заболеваниях. В результате был разработана гипотеза БА "3 тип диабета", которая пытается предупредить наблюдаемые метаболические фенотипы, присутствующие при диабете и БА в согласованные рамки. Инсулин - гормон, который играет центральную роль этой гипотезе [Lourenco M. et al., 2015].
...
Влияние МКПК на нейрогенез в гиппокампе старых крыс.
Существуют данные, что МКПК человека старым крысам может способствовать улучшению нейрогенного пространство мозга взрослого человека и побудить эндогенные стволовые клетки / клетки- предшественники к образованию новых нейронов. По результатам стереологических анализов даблкортина и бромдезоксиуридина установлено, что однократная инъекция МКПК стимулирует образование нервных клеток. Тот факт, что введение МКПК повысило количество клеток, образованных в течение суток вскоре после лечения, указывает на то, что повышение нейрогенеза, может являться скорее следствием разрастания клеток, чем изменениями в их дифференцировке или выживаемостью новообразованных клеток [Imbimbo B et al., 2013].
В продолжение этой гипотезы было выявлено, что МКПК могли повысить производство клеток у взрослых крыс как минимум на 15 дней. Это позволяет сделать вывод о том, что МКПК могут оказывать положительный эффект на микросреду взрослого мозга.
...
2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Заготовку пуповинной крови человека проводили после получения информированного согласия у беременной и дородового скрининга на наличие противопоказаний к донорству пуповинных клеток. Кровь собирали в пластиковые контейнеры CPDA-1 250 GG (Terumo) и доставляли в Банк стволовых клеток Казанского государственного медицинского университета (КГМУ), где из неё выделяли мононуклеарную фракцию с помощью центрифугирования в градиенте плотности фиколла. Полученные клетки ресуспензировали в среде DMEM, к которой были добавлены сыворотка крови плодов коровы (10%), L-глутамин (2 мМ), смесь антибиотиков пенициллина и стрептомицина (1%) (Sigma, США). Для генетической модификации клетки трансдуцировали рекомбинантными аденовирусами, экспрессирующими ген EGFP или GDNF (10 бляшко-образующих единиц на клетку). UCBMC культивировали 14-16 часов в 10 см культуральных чашках при 37 °С в условиях термостатирования с поддержанием 5% уровня СО2 во влажной атмосфере.
...
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Экспрессия маркера нейрональных стволовых и прогениторных клеток (нестин) в гиппокампе мышей с моделью болезни Альцгеймера.
Для оценки процессов нейрогенеза исследовали характер и интенсивность экспрессии нестина, маркера нейрональных стволовых и прогениторных клеток, в гиппокампе мышей с моделью БА на девятые и сорок восьмые сутки после трансплантации МКПК, экспрессирующих EGFP (группа «Alz-EGFP») и GDNF (группа «Alz-GDNF»). Изучались следующие зоны гиппокампа: зубчатая извилина, CA1 и CA3. Полученные результаты сравнивали с показателями мышей дикого типа (группа «WT») и мышей c моделью БА, не получивших лечения (группа «Alz»).
Нестин – маркер прогениторных клеток, находящихся на стадии пролиферации.
...
3.2. Экспрессия нестина и в зубчатой извилине на девятые сутки после трансплантации МКПК, экспрессирующих EGFP и GDNF.
В зубчатой извилине гиппокампа у мышей с моделью БА средняя плотность свечения нестина была достоверно ниже, чем у мышей дикого типа того же возраста. В группе «Alz-EGFP» средняя плотность свечения нестина была достоверно выше чем у группы «Alz». В группе «Alz-GDNF» средняя плотность свечения не отличалась от мышей с БА, не получивших лечения (Рисунок 1).
Иммунореактивность к нестину в группе «WT» была наибольшей в субгранулярной зоне, при этом отмечались длинные нестин-позитивные отростки, которые углублялись в гранулярный слой. В группе мышей с моделью БА нестин-позитивные клетки были локализованы субранулярном и гранулярном слое, здесь отмечались клетки обоих типов.
У групп «Alz-EGFP» и «Alz-GDNF» нестин-позитивные клетки были сконцентрированны в субгранулярной зоне и хилусе зубчатой извилины.
...
Список литературы
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1) Гомазков, О.А. Нейрогенез как адаптивная функция мозга [Текст] / М. : МЕДпресс-информ, 2014 3-е изд. - С. 52-58.
2) Каминский, Ю. Г. Популярно и не очень о болезни Альцгеймера [Текст, Изоматериал] / Ю. Г. Каминский, Е. А. Косенко - М. : Книжный дом «ЛИБКОМ», 2009. – 136с. - ISBN 978-5-397-00194-6.
3) Левин, О. С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике [Текст] / М. : МЕДпресс-информ, 2012. 3-е изд. 256с. - ISBN 978-5- 98322-818-4.
4) Мухамедьяров, М. А. Влияние бета-амилоидного пептида на функции возбудимых тканей: физиологические и патологические аспекты [Текст]
/ М. А. Мухамедьяров, А. Л. Зефиров // Успехи физиологических наук. - 2013. – Т. 44. № 1. - С. 55-71.
5) Ризванов, А.А. Генно-клеточная терапия бокового амиотрофического склероза мононуклеарными клетками пуповиной крови человека, сверхэкспессирующими гены нейронной молекулы адгезии L1cam и сосудистого эндотелиального фактора роста vegf [Текст] / А.А. Ризванов, Д.С. Гусева // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2010.
6) К.Н. Ярыгин, В. Н. Ярыгин. Нейрогенез в центральной нервной системе и перспективы регенеративной неврологии. [Текст] Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2012. Том 112, N 1. С. 4 - 13.
7) Aiello, L. P. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders [Text] / L. P. Aiello // N Engl J Med. - 1994. - V. 331(22). - P. 1480-7.
8) Akiyama, H. Inflammation and Alzheimer's disease [Text] / H. Akiyama, S. Barger, S. Barnum, et al. // Neurobiol Aging. - 2000. - V. 21. - P. 383-421.
9) Alzheimer's A. Alzheimer's disease facts and figures [Text] / Alzheimer's Association. // Alzheimers Dement. - 2013. - V. 9. - P. 208-45.
10) Broxmeyer, H. E. Human umbilical cord blood as a potential source of transplantable hematopoietic stem progenitor cells [Text] / H. E. Broxmeyer.
// Proc Natl Acad Sci U S A. - 1989. - V. 86(10). - P. 3828-32.
11) Chen, J. Intravenous administration of human umbilical cord blood reduces behavioral deficits after stroke in rats [Text] / J. Chen. // Stroke. - 2001. - V. 32(11). - P. 2682-8.
12) Cirton, M. Evidence that Ab42 and Ab40 are generated from the b-amyloid precursor protein by different protease activities [Text] / M. Cirton, T.S. Diehl, et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1993. - P. 13170–13175.
13) Cook, D. G. Reduced hippocampal insulin-degrading enzyme in late-onset Alzheimer's disease is associated with the apolipoprotein E-epsilon4 allele [Text] / D. G. Cook, J. B. Leverenz, P. J. McMillan, et al. // Am J Pathol. - 2003. - V. 162. - P. 313-319.
14) Craft, S. Cerebrospinal fluid and plasma insulin levels in Alzheimer's disease: relationship to severity of dementia and apolipoprotein E genotype [Text] / S. Craft, E. Peskind, M. W. Schwartz, et al. // Neurology. - 1998. - V. 50. - P. 164-168.
15) Garbuzova-Davis, S. Intravenous administration of human umbilical cord blood cells in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis: distribution, migration, and differentiation [Text] / S. Garbuzova-Davis // J Hematother Stem Cell Res. - 2003. - V. 12(3). - P. 255-70.
16) Giuffrida, M. L. Beta-amyloid monomers are neuroprotective [Text] / M. L. Giuffrida, F. Caraci, B. Pignataro // J. Neuroscience. - 2009. - V. 29. № 34. - P. 10582–7.
17) Gluckman, E. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi's anemia by means of umbilical-cord blood from an HLA-identical sibling [Text] / E. Gluckman // N Engl J Med. - 1989. - V. 321(17). - P. 1174-8.
18) Gomez-Isla, T. Neuronal loss correlates with but exceeds neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease [Text] / T. Gomez-Isla, R. Hollister, H. West // Ann Neurol. - 1997. - V. 41. - P. 17-24.
19) Hachinski, V. National Institute of Neurological Disorders and Stroke- Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards [Text] / V. Hachinski, C. Iadecola, R. C. Petersen, et al. // Stroke. - 2006. - V. 37. - P. 2220-2241.
20) Hardy, J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics [Text] / J. Hardy, D. J. Selkoe // Science.
- 2002. - V.297. - P. 353-356.
21) Hauptmann, S. Mitochondrial dysfunction in sporadic and genetic Alzheimer's disease [Text] / S. Hauptmann, U. Keil, et al. // Exp Gerontol. - 2006. - V. 41. - P. 668-673.
22) Iqbal, K. Tau pathology in Alzheimer disease and other tauopathies [Text] /
K. Iqbal, C. Alonso Adel, et al. // Biochim Biophys Acta. - 2005. - V. 1739. - P. 198-210.
23) Kamenetz, F. APP processing and synaptic function [Text] / F. Kamenetz, T. Tomita, H. Hsieh, et al. // Neuron. - 2003. - V. 37. - P. 925-937.
24) Kaneko, I. Suppression of mitochondrial succinate dehydrogenase, a primary target of beta-amyloid, and its derivative racemized at Ser residue [Text] / I. Kaneko, N. Yamada, et al. // J Neurochem. - 1995. - V. 65. - P. 2585–2593.
25) Kang, J. The precursor of Alzheimer’s disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor [Text] / J. Kang, H. G. Lemaire, et al. // Nature. - 1987.
- V. 325. - P. 733-736.
26) Kayed, R. Common structure of soluble amyloid oligomers implies common mechanism of pathogenesis [Text] / R. Kayed, E. Head, J. L. Thompson, et al.
// Science. - 2003. - V. 300. - P. 486-489.
27) Keller, J. N. 4-Hydroxynonenal, an aldehydic product of membrane lipid peroxidation, impairs glutamate transport and mitochondrial function in
synaptosomes [Text] / J. N. Keller, R. J. Mark // Neuroscience. - 1997. - V. 80. - P. 685-696.
28) Kubo, T. In vivo conversion of racemized beta-amyloid ([D-Ser 26]A beta 1-
40) to truncated and toxic fragments ([D-Ser 26]A beta 25-35/40) and fragment presence in the brains of Alzheimer's patients [Text] / T. Kubo, S. Nishimura, et al. // J Neurosci Res. - 2002. - V. 70. - P. 474-483.
29) LaFerla, F. M. Calcium dyshomeostasis and intracellular signalling in Alzheimer's disease [Text] / F. M. LaFerla // Nat Rev Neurosci. - 2002. - V. 3.
- P. 862-872.
30) Larson, J. Alterations in synaptic transmission and long-term potentiation in hippocampal slices from young and aged PDAPP mice [Text] / J. Larson, G. Lynch, et al. // Brain Res. - 1999. - V. 840. - P. 23-35.
31) Levi Montalcini, R. The nerve growth factor 35 years later [Text] / R. Levi Montalcini // Science. - 1987. - V. 237. - P. 1154-1162.
32) Ling, Y. Amyloid precursor protein (APP) and the biology of proteolytic processing: relevance to Alzheimer's disease [Text] / Y. Ling, K. Morgan, et al. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2003. - V. 35. - P. 1505-1535.
33) Lopez Salon, M. Defective ubiquitination of cerebral proteins in Alzheimer’s disease [Text] / M. Lopez Salon, L. Morelli, E. M. Castano, et al. // J Neurosci Res. - 2000. - V. 62. - P. 302-10.
34) Lopez-Perez, E. Proprotein convertase activity contributes to the processing of the Alzheimer's beta-amyloid precursor protein in human cells: evidence for a role of the prohormone convertase PC7 in the constitutive alpha- secretase pathway [Text] / E. Lopez-Perez, N. G. Seidah, et al. // J. Neurochem. - 1999. - V. 73. - P. 2056-2062.
35) Mark, R. J. Amyloid beta-peptide impairs glucose transport in hippocampal and cortical neurons: involvement of membrane lipid peroxidation [Text] / R. J. Mark, Z. Pang, et al. // J Neurosci. - 1997. - V. 17. - P. 1046-1054.
36) Markina, N. V. Behavioral screening of two mouse lines selected for different brain weight [Text] / N. V. Markina, R. M. Salimov, et al. // Prog.
Neuro-Psychopharmacology and Biol. Psychiatry. - 2001. - V. 25. - P. 1083- 1109.
37) Matsumoto, K. Interleukin 10 and interleukin 13 synergize to inhibit vascular permeability factor release by peripheral blood mononuclear cells from patients with lipoid nephrosis [Text] / K. Matsumoto // Nephron. - 1997. - V. 77(2). - P. 212-8.
38) Messier, C. The role of insulin, insulin growth factor, and insulin-degrading enzyme in brain aging and Alzheimer's disease [Text] / C. Messier, K. Teutenberg // Neural Plast. - 2005. - V. 12. - P. 311-328.
39) Miller, D. L. Peptide compositions of the cerebrovascular and senile plaque core amyloid deposits of Alzheimer's disease [Text] / D. L. Miller, et al. // Arch Biochem Biophys. - 1993. - V. 301. - P. 41-52.
40) Morgan, D. Aβ peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer's disease [Text] / D. Morgan, D. M. Diamond, et al. // Nature. - 2000. - V. 408. - P. 982–985.
41) Mungarro-Menchaca, X. beta-Amyloid peptide induces ultrastructural changes in synaptosomes and potentiates mitochondrial dysfunction in the presence of ryanodine [Text] / X. Mungarro-Menchaca, P. Ferrera, et al. // J Neurosci Res. - 2002. - V. 68. - P. 89-96.
42) Nagahara, A. H. Neuroprotective effects of brain-derived neurotrophic factor in rodent and primate models of Alzheimer's disease [Text] / A. H. Nagahara, D. A. Merrill, et al. // Nat Med. - 2009. - V. 15. - P. 331-337.
43) Nakahata, T. Hemopoietic colony-forming cells in umbilical cord blood with extensive capability to generate mono- and multipotential hemopoietic progenitors [Text] / T. Nakahata, M. Ogawa // J Clin Invest. - 1982. - V. 70(6). - P. 1324-8.
44) Paris, D. Impaired angiogenesis in a transgenic mouse model of cerebral amyloidosis [Text] / D. Paris, N. Patel, et al. // Neurosci Lett. - 2004. - V. 366. - P. 80-85.
45) Pearson, H. A. Physiological roles for amyloid beta peptides [Text] / H. A. Pearson, C. Peers // J. Physiology. - 2006. - V. 575. - P. 5–10.
46) Roberson, E. D. Reducing endogenous tau ameliorates amyloid beta-induced deficits in an Alzheimer's disease mouse model [Text] / E. D. Roberson, K. Scearce-Levie, et al. // Science. - 2007. - V. 316. - P. 750-754.
47) Robert, M. J. T-maze alternation in the rodent [Text] / M.J. Robert, Nicholas et al. // Nature protocols. - 2006. - V. 1. - P. 7-12.
48) Rogaeva, E. The Genetic Profile of Alzheimer's Disease [Text] / E. Rogaeva
// Geriatrics and Aging. - 2008. - V. 1. - P. 577-581.
49) Roher, A. E. Atherosclerosis of cerebral arteries in Alzheimer disease [Text]
/ A. E. Roher, C. Esh, et al. // Stroke. - 2004. - V. 35. - P. 2623-2627.
50) Salimov, R. M. Performanse in the cross-maze and slip funnel tests of four pairs of rat lines selectively bred for divergent alcohol drinking behavior [Text] / R. M. Salimov, W. J. McBride, et al. // Addict. Biol. - 1996. - V. 1. - P. 273-280.
51) Selkoe, D. J. Amyloid beta-protein and the genetics of Alzheimer’s disease [Text] / D. J. Selkoe // J. Biol. Chem. - 1996. - V. 271. № 31. - P. 18295–8.
52) Smith, M. A. Widespread peroxynitrite-mediated damage in Alzheimer's disease [Text] / M. A. Smith, P. L. Richey Harris, et al. // J Neurosci. - 1997. - V. 17. - P. 2653-2657.
53) Walsh, D. M. Certain inhibitors of synthetic amyloid beta-peptide (Abeta) fibrillogenesis block oligomerization of natural Abeta and thereby rescue long-term potentiation [Text] / D. M. Walsh, M. Townsend, et al. // J Neurosci. - 2005. - V. 25. - P. 2455-2462.
54) Yang, S. P. Co-accumulation of vascular endothelial growth factor with β- amyloid in the brain of patients with Alzheimer’s disease [Text] / S. P. Yang,
D. G. Bae, et al. // Neurobiology of Aging. - 2004. - V. 25. - P. 283–290.
55) Yu Y. Increased hippocampal neurogenesis in the progressive stage of Alzheimer's disease phenotype in an APP/PS1 double transgenic mouse
model. Hippocampus. [Text] / D He J, Zhang Y et al. // J Neurosci Res. - 2009; 19(12):1247-5.
Пожалуйста, внимательно изучайте содержание и фрагменты работы. Деньги за приобретённые готовые работы по причине несоответствия данной работы вашим требованиям или её уникальности не возвращаются.
* Категория работы носит оценочный характер в соответствии с качественными и количественными параметрами предоставляемого материала. Данный материал ни целиком, ни любая из его частей не является готовым научным трудом, выпускной квалификационной работой, научным докладом или иной работой, предусмотренной государственной системой научной аттестации или необходимой для прохождения промежуточной или итоговой аттестации. Данный материал представляет собой субъективный результат обработки, структурирования и форматирования собранной его автором информации и предназначен, прежде всего, для использования в качестве источника для самостоятельной подготовки работы указанной тематики.
bmt: 0.00465