Роль тромбоцитов в системе иммунитета (по зарубежным научным источникам)

Хорошо известно, что тромбоциты играют важную роль в гемостазе и тромбообразовании. Недавние исследования показали множество новых функций тромбоцитов, таких как участие в иммунных, воспалительных реакциях, метастазировании, ангиогенезе, и других. Эти новые данные изменили понимание механизмов функционирования этих клеток. Тромбоциты содержат много иммунологически активных молекул, играющих роль во врожденном и приобретенном иммунитете, что закрепляет за тромбоцитами название иммунных клеток. Учитывая их обилие в крови, тромбоциты могут выступать в качестве «дозорных» для идентификации вторжения патогенных микроорганизмов в организм [3]. Участие в воспалительных реакциях меняет представление о физиологии тромбоцитов и открывает новые области для исследования. Например, изучение взаимодейс ...

Введение 2
Взаимодействие тромбоцитов с инфекционными агентами 4
Биологически активные вещества гранул тромбоцитов 5
Влияние тромбоцитов на систему врожденного иммунитета 7
Влияние тромбоцитов на систему приобретенного иммунитета 10
Заключение 11
Список литературы 12

Введение
Тромбоциты – небольшие по размеру (от 1,5 до 3,5 мкм) безъядерные клетки, образующиеся в миелоидной ткани красного костного мозга из цитоплазмы и оболочек мегакариоцитов. Они присутствуют в организме человека в большом количестве (180 до 320 тыс/мкл). В крови есть пять видов различных по строению тромбоцитов: а) юные; б) зрелые; в) старые; г) дегенеративные; д) гигантские. Продолжительность жизни тромбоцитов равна 5-10 суткам, после чего они фагоцитируются макрофагами (в основном в селезенке и легких). В крови в норме циркулирует 2/3 всех тромбоцитов, остальные депонированы в красной пульпе селезенки. Также некоторое количество тромбоцитов может выходить в ткани (тканевые тромбоциты).
Традиционное представление об их физиологической роли, как правило, включает следующие функции:
1 . Участие в свертывании крови и процессе гемостаза. Активация тромбоцитов происходит за счет АДФ из поврежденной сосудистой стенки и адреналина, коллагена и ряд медиаторов гранулоцитов, эндотелиоцитов, моноцитов, тучных клеток, под действием которых они быстро набухают, приобретают мешотчатую форму, образуют много нитчатых и древовидных отростков-псевдоподий, которыми они слипаются друг с другом. Образуется белый тромб. Далее тромбоциты выделяют факторы, которые превращают протромбин в тромбин, под влиянием которого происходит превращение фибриногена в фибрин. В итоге вокруг белого тромба образуются нити фибрина, составляющие основу конгломерата. В нитях фибрина задерживаются эритроциты, в результате чего происходит формирование красного тромба. Под влиянием серотонина тромбоцитов происходит сужение просвета сосуда. Кроме того, тромбостенин – сократимый белок стимулирует взаимодействие актиновых и миозиновых филаментов, в результате чего тромбоциты сближаются, тромб уменьшается в размерах, происходит его ретракция – он становится непроницаемым для крови.
2. Стимуляция регенерации поврежденных тканей одновременно с образованием тромба.
3. Обеспечение нормального функционирования сосудистой стенки, в первую очередь, сосудистого эндотелия [1].
Роль тромбоцитов в качестве эффекторных клеток воспалительной реакции и иммунного ответа, как врожденного, так и приобретенного, является более поздней концепцией, которая в настоящее время быстро развивается. Ряд исследований показал, что тромбоциты включены в различные воспалительные процессы от атеросклероза до инфекционных заболеваний, что делает их самым многочисленным циркулирующим типом клеток, несущим иммунную функцию [6].
Тромбоциты взаимодействуют с лейкоцитами и клетками эндотелия сосудов как непосредственно, так и через механизмы секреции медиаторов. По этой причине иммунные эффекты тромбоцитов отмечаются как локально в зоне их активации и осаждения, или системно на участках, удаленных от места активации тромбоцитов. Вероятно, противовоспалительные функции тромбоцитов развились в качестве дополнительной защиты для ограничения инфекции. Например, при нарушении целостности кожи тромбоциты локально фокусируются на гемостатической и иммунной реакции против потенциальных инфекционных агентов для предотвращения вторжения патогена. В то же время продолжительное или хронические взаимодействие тромбоцитов с лейкоцитами или эндотелиальными клетками может приводить к неблагоприятным последствиям от чрезмерной стимуляции иммунной системы [7]. Элементы иммунной системы, например, антитела, цитокины, иммунные клетки могут быть направлены на тромбоциты, что может привести к иммуноопосредованным заболеваниям, таким как аутоиммунная тромбоцитопения, инфекционно-ассоциированная тромбоцитопения плода и новорожденных, аллоиммунная тромбоцитопении [4].

В то же время, бактерии, которые активны в кровотоке, в том числе Staphylococcus epidermidis и Streptococcus pneumoniae, не вызывают необратимую агрегацию тромбоцитов. Таким образом, форма взаимодействия бактерий с тромбоцитами сказывается на защитной системе организма, помимо непосредственной вирулентности патогена.Биологически активные вещества гранул тромбоцитовБезьядерность тромбоцитов и невозможность репликации, не препятствует их способности эффективно реагировать на внешние раздражители. Тромбоциты содержат гранулы с синтезированными белками, которые могут секретируются во внеклеточную среду или экспрессируются на поверхность тромбоцитов после их активации. Некоторые белки, такие как тромбоцитарный фактор 4 (PF4) синтезируются в гранулах мегакариоцитов и достаются тромбоцитам «по наследству», а такие белки как иммуноглобулины (IgG) попадают в клетки из плазмы путем эндоцитоза [4]. В структуре тромбоцитов выделяют 3 типа гранул: α-гранулы, плотные гранулы и лизосомные гранулы (γ-гранулы). Также недавно был описан новый тип гранул, названный Т-гранулами. α-гранулы являются наиболее многочисленными (50-60 в клетке) и крупными (200-400 нм). Они содержат большое количество разнообразных белков, например, один из протеомных анализов обнаружил 284 белка в α-гранулах. Они включают белки, которые обеспечивают адгезию, агрегацию и коагуляцию необходимые для гемостаза и функции тромбообразования, среди них стоит отметить фибриноген, фактор Виллебранда (VWF), витронектин, фибронектин, тромбоспондин, фактор V, фактор VIII, и молекулы клеточной адгезии (интегрины αIIbβ3 (GPIIb/IIIa) и αvβ3). Также α-гранулы содержат белки и пептиды, которые локализуют или активируют иммунные клетки и, таким образом, модулируют воспалительный ответ или иммунную функцию. Плотные гранулы при электронной микроскопии представляют тельца высокой плотности в связи с повышенным содержанием кальция и фосфата. Их почти в 10 раз меньше, чем α-гранул и они меньше по размеру (около 150 нм в диаметре). Содержимое этих гранул также выделяется во внеклеточную среду при активации тромбоцитов. Эти гранулы содержат небольшие молекулы, такие как серотонин, гистамин, нуклеотиды (АТФ и АДФ) и другие. АТФ может модулировать воспалительные процессы путем активации дендритных клеток, в то время как АДФ обеспечивает механизм обратной связи, который активирует тромбоциты. Серотонин влияет на сосудистый тонус, а также на концентрирование нейтрофилов в участках воспаления. Другие компоненты, такие как катионы кальция и магния, могут поддерживать процессы трансдукции сигнала.Лизосомные гранулы (200-250 нм) немногочисленны и содержат лизосомально-ассоциированные мембранные белки, LAMP1, LAMP2 и LAMP-3 (CD63). CD63 является трасмембранным тетраспамином, который перемещается на поверхность тромбоцитов в результате стимуляции сильными раздражителями и отвечает за привлечение лейкоцитов. Лизосомы включают такие протеазы, как карбоксилпептидазы, катепсин D и Е, ответственные за воспалительный потенциал тромбоцитов, а так же ферменты, которые реконструируют внеклеточный матрикс.При стимуляции тромбоцитов, гранулы подвергаются экзоцитозу и освобождают содержимое во внеклеточную среду, или молекулы, находящиеся на внутренней мембране гранулы перемещаются на внешнюю поверхность. Экзоцитоз гранул облегчает перекрестное взаимодействие тромбоцитов с различными типами клеток, в том числе иммунными и эндотелиальными, и, таким образом, влиять на широкий спектр физиологических функций организма [6].Влияние тромбоцитов на систему врожденного иммунитетаТромбоциты включены в функцию врожденного иммунитета различными способами. Они обладают элементарной антибактериальной и фагоцитарной активностью для взаимодействия с бактериями, вирусами и паразитами. Взаимодействие бактерий с тромбоцитами вызывает активацию тромбоцитов и секрецию антимикробных пептидов.Тромбоциты содержат провоспалительные цитокины (например, IL-1), которые модулируют воспалительный/иммунный ответ. Тромбоцитарный IL-1α запускает цереброваскулярные воспаление за счет активации эндотелиальных клеток головного мозга и повышения экскреции хемокина CXCL1. Также тромбоцитарный IL-1 стимулирует продукцию цитокинов (например, IL-6 и IL-8) клетками гладких мышц сосудов.Тромбоциты экспрессируют несколько функциональных Toll-подобных рецепторов (TLR), таких как TLR-2, TLR-4 и TLR-9. Взаимодействие TLR-4 тромбоцитов с липополисахаридами грамотрицательных бактерий активирует тромбоциты и индуцирует тромбоцит-нейтрофильное взаимодействие, что приводит к дегрануляции нейтрофилов и высвобождению ферментов, приводящих к гибели бактерий. Липополисахаридная активация вызывает агрегацию тромбоцитов и образование тромба, тем самым связывая врожденный иммунитет с тромбообразованием. Недавнее открытие показало, что во время малярийной инфекции, тромбоциты могут прикрепляться к эритроцитам, инфицированным малярийным плазмодием и секреторно индуцировать апоптоз этих внутриклеточных паразитов. Установлено, что больные с первичной хронической аутоиммунной тромбоцитопенией подвержены с более высокиму риском инфекции. Таким образом, можно заключить, что тромбоциты несут противовоспалительную функцию и являются важной частью врожденного иммунитета.Тромбоциты содержат несколько противовоспалительных цитокинов, например, TGF-β, который является мощным иммуносупрессивным фактором. Метастазирующие опухолевые клетки индуцируют секрецию TGF-β тромбоцитами, что снижает противоопухолевую активность естественных киллеров (NK-клетки), а нейтрализация TGF-β приводила к восстановлению противоопухолевой активности NK-клеток. Остается неизвестным, могут ли злокачественные опухолевые клетки управлять выделением TGF-β тромбоцитами для ингибирования функции других противоопухолевых лимфоцитов (помимо NK-клеток) для того, чтобы избежать иммунного ответа. Кроме того, тромбоциты помогают опухолевым клеткам уклоняться от действия иммунных клеток за счет передачи главного комплекса гистосовместимости (MHC) I от тромбоцитов к опухолевым клеткам. Тромбоциты содержат большое количество тромбоспондин-1 (TSP-1), который составляет около 25% содержимого α-гранул. Он не только активирует противовоспалительный цитокин TGF-β1, но и ингибирует фагоцитарную способность макрофагов. TSP-1-дефицитные мыши лучше защищены от смертности из-за сепсиса, поскольку дефицит TSP-1 в макрофагах увеличивает фагоцитарную функцию. Экспрессия TSP-1 на поверхности тромбоцитов значительно повышается при сепсисе, полиморфизм TSP-1 связывается с развитием сепсиса при органной недостаточности. Таким образом, тромбоциты, вероятно, являются модуляторами, которые ответственны за воспаление и иммунные реакций, поскольку могут как стимулировать, так и ингибировать воспаление за счет содержания про- и противовоспалительных цитокинов.