Печеночный конгенитальный фиброз

Печеночный конгенитальный фиброз

Гипербилирубинемия связана с отсутствием УДП-глюкуронилтрансферазы печени. Ее активность по отношению к таким субстратам как ментол, кортикостероиды, салицилаты - нулевая.
Важным этапом в понимании болезни явилось выделе­ние в последнее время двух вариантов синдрома Крнглера-Найяра, исходя из того, меняется ли степень гипербилирубинемии в ответ на назначение фенобарбитала [1]. Тип I этого синдрома характеризуется возможным отсутст­вием билирубина в желчи, повышенной концентрацией би­лирубина в сыворотке до 200-350 мг/л, большой частотой ядерных поражений и передачей по аутосомно-рецессивному типу. Этот вариант по-видимому соответствует случаям, первоначально описанным Crigler и Najjar. Тип II синдро­ма Криглера-Найяра характеризуется почти нормальным содержанием билирубина в желчи, повышенным количест­вом в ней конъюгатов глюкуроновой кислоты, концентраци­ей билирубина сыворотки между 80 и 220 мг/л, чрезвычай­ной редкостью ядерных поражений, аутосомно-домпнантным типом передачи с различной пенетрантностыо. В обоих случаях активность УДП-гдюкуронилтрансферазы печени равна нулю. По атому признаку оба варианта при исполь­зовании современных методик ничем не различаются. На­против, введение фенобарбитала в дозе 5 мг/(кг·сут) при типе ІІ выбывает существенное уменьшение билирубинемии, по меньшей мере на 50 мг/л и течение 2 нед. У больных с синдромом I типа применение фенобарбитала не вызывает никаких изменений билирубинемии. Предполагается, что тип I может соответствовать полному отсутствию процесса глюкуронизации билирубина, тогда как при типе II имеет место неспособность присоединения второй молекулы глюкуроновой кислоты к моноглюкурониду билирубина[1].
Теперь немного подробнее о различных типах заболевания Криглера-Найяра.
Тип І
Синдром Криглера-Найяра типа І наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В печени отсут­ствует активность конъюгирующего фермента, в жёлчи - конъюгированный билирубин. В сыворот­ке не обнаруживаются глюкурониды билирубина. Поскольку уровень билирубина в сыворотке со временем стабилизируется, следует предполо­жить существование альтернативного пути мета­болизма билирубина.
На молекулярном уровне дефект локализуется в одном из пяти экзонов (IА-5) гена УДФГТ 1*1. При изучении мутаций, свойственных синдрому Криглера-Найяра типа I, на клетках линии СОS или на фибробластах не отмечено конъ­югации билирубина.
Обычно, хотя и не всегда, больные погибают в течение первого года жизни на фоне ядерной жел­тухи. Приём фенобарбитала неэффективен. Крово­пускания и плазмаферез, применявшиеся для сни­жения уровня билирубина в сыворотке, давали лишь временный эффект. При фототерапии уровень би­лирубина в сыворотке удается снизить почти на 50%; этот метод лечения можно применять амбулаторно. В течение первого или второго десятилетия жизни в любой момент может развиться энцефалопатия (ядерная желтуха). После трансплантации печени обмен билирубина нормализуется, гипербилирубинемия исчезает, прогноз улучшается. Трансплантацию следует проводить в молодом воз­расте, особенно если проведение фототерапии не­возможно.
У крыс Gunn, мутантной линии породы Вистар, у которых билирубин-УДФГТ отсутствует, разви­вается неконъюгированная гипербилирубинемия. Наследственный дефект соответствует синдрому Криглера-Найяра типа I и заключается в делении в гене, общем для всех УДФГТ, что приводит к преждевременному появлению стоп-кодонов и синтезу дефектных неактивных изоформ УДФГТ. У крыс при исследовании плацентарной ДНК удаётся проводить пренатальную диагностику недостаточности УДФГТ. Можно надеяться, что такой подход окажется полезным и для выявления синдрома Криглера-Найяра типа у человека, хотя характер мутаций делает его более сложным, чем у крыс. В эксперименте на крысах Gunn внутрибрюшинное введение изолированных гепатоцитов в микрокапсулах позволяло уменьшить гипербилирубинемию[4].
Тип 2
Синдром Криглера-Найяра типа ІІ также насле­дуется по аутосомно-рецессивиому типу. Актив­ность фермента, осуществляющего конъюгацию билирубина в печени, значительно снижается (до 10% от нормальной и менее) и не определяется обычными методами. Назначение фенобарбитала приводит к выраженному эффекту, и больные до­живают до взрослого возраста.
При анализе ДНК гена УДФГТ 1*1 выявлены мутации в экзонах 1А-5. Тем не менее, при изучении экспрессии этих мутантных генов выявлена остаточная активность фермента, и этим объясняются менее высокая, чем при син­дроме Криглера-Найяра типа І, билирубинемия, наличие глюкуронидов в моче и эффективность лечении фенобарбиталом.