диссертации: Разработка метода количественного определения и фармакокинетическое изучение воспроизведенных препаратов " капецитабина"

Содержание:
Введение
I. Формирование клинического подхода в медицине
1.1. Рождение «клиники» (М.Фуко)
1.2. История развития клинического мышления
II. Лечение рака молочной железы
2.1. Основные периоды развития препаратов от рака
2.2. Важность исследований количественного определения и фармакокинетического изучения воспроизведенных препаратов «капецитабина»
Заключение
Литература

диссертации: Разработка метода количественного определения и фармакокинетическое изучение воспроизведенных препаратов " капецитабина"

Пришло понимание того, что результатов единственного клинического исследования недостаточно. Испытания необходимо повторять, причем в различных клинических условиях, а окончательное заключение может потребовать проведения мета-анализа, включающего отдельные испытания.
Резюмируя все вышесказанное, отметим, что клиническое мышление возникло в 19 веке. Его появление было частью общей эпистемологической конфигурации в центре которой был дискурс о человеке. Клиническое мышление прошло несколько этапов развития. В итоге пришло осознание того, что в основе доказательной медицины лежит эмпирический подход, поскольку главный ее принцип состоит в непосредственном наблюдении за изменениями состояния группы больных на фоне того или иного вмешательства. Ключевым термином любой науки служит «научнообоснованный факт» (доказательство). Ученый может сказать, что имеются достаточно убедительные основания считать какую-либо теорию верной, если ее положения подтверждаются результатами экспериментальных исследований. В доказательной медицине данный термин имеет совершенно другой смысл, характеризуя лишь серию наблюдений. И важность количественного определения результатов исследований.
II. Лечение рака молочной железы
2.1. Основные периоды развития препаратов от рака
Активная борьба с раком молочной железы началась в 19 веке после того как была проведена первая мастэктомия (1882 г.). Однако применение терапевтических методов в этой области стало возможно только в 1950-х благодаря успехам, достигнутым в изучении механизмов возникновения и развития патологического процесса.
Родоначальником же экспериментальной онкологии считается ветеринарный врач М. А. Новинский, который в 1876 г. впервые в мире осуществил перевивку злокачественных опухолей от взрослых собак щенкам. В дальнейшем трансплантацией опухолей занимались многие исследователи, как в России, так и за рубежом. При этом были получены очень важные знания, касающиеся автономности опухолей. На перевивных новообразованиях были изучены многие морфологические особенности опухолей. Эти опухоли служили материалом для испытания новых способов лечения. В настоящее время ученые-онкологи широко используют в своей практике методики экспериментальной онкологии, заложенные ее родоначальниками.
Во всех современных руководствах и учебниках по онкологии приводятся наблюдения английского хирурга П. Потта, который в 1775 г. описал случай профессионального рака. Это наблюдение легло в основу начала исследований по канцерогенезу. Им был описан рак кожи мошонки у трубочистов, который явился результатом длительного загрязнения продуктами перегонки каменного угля, сажей. Дальнейшие исследования позволили установить, что действующим канцерогенным началом являются полициклические ароматические углеводороды. 13
В 1932 г. А. Лакассань доказал, что некоторые опухоли могут быть экспериментально вызваны большими количествами эстрогенных гормонов. Важным этапом в развитии онкологии явилось открытие Раусом (1910, 1911) вирусной природы некоторых сарком кур. Эти работы легли в основу вирусной теории рака, а многочисленные опыты на животных показали, что канцерогенным действием могут обладать также рентгеновские и ультрафио­летовые лучи, радий и радиоактивные вещества.
В 1970-х гг. усилиями онкологов, рентгенологов и других специалистов, был разработан подход к лечению больных с инвазивной опухолью молочной железы. Подход заключался в проведении неоадъювантной химиотерапии, благодаря которой опухоль уменьшалась до операбельных размеров, последующем ее удалении и назначении лучевой и химиотерапии. Применение метода «сэндвича» значительно повысило число излеченных больных в последние 30 лет. Даже те, у кого на момент диагностирования имеются метастазы, получили шанс прожить достаточно долго.14
Другое направление в лечении — гормонотерапия. Она эффективна по крайней мере в тех случаях, когда опухоль реагирует на эстроген или прогестерон. Гормонотерапию начали применять в 1890-х гг., когда было замечено обратное развитие опухолей молочной железы на поздних стадиях после удаления яичников женщинам в пременопаузе. В 1966 г. в различных тканях были идентифицированы рецепторы гормонов. Как показали дальнейшие исследования, до 75% опухолей молочной железы содержали эстрогеновые или прогестероновые рецепторы либо рецепторы обоих типов. Скоро они стали мишенью для химиотерапевтических препаратов.
В 1977 г. впервые для этой цели был использовано новое лекарственное средство — тамоксифен. Оно связывалось с рецепторами эстрогена и предназначалось для лечения пациенток в постменопаузе с опухолью молочной железы, реагирующей на данный гормон. Сегодня его применяют как в лечебных целях, так и для профилактики среди пациентов группы риска. Для женщин в постменопаузе еще более эффективными оказались ингибиторы фермента ароматазы, подавляющие выработку эстрогена в организме.
Самым же значимым событием в онкологии в «постгормональную» эру стало обнаружение генов (сегодня их называют онкогенами), изменения в которых запускают раковый процесс. Онкогенные мутации, например небольшие изменения в нуклеотидной последовательности в ДНК, могут вывести из строя ген-протектор или активировать онкоген. Иногда клеточная ДНК утрачивает целые гены, а какие-то гены напротив многократно дуплицируются.
Опухоли можно классифицировать в соответствии с тем, какие гены в их клетках становятся излишне активными или подавленными, и как изменяется поведение кодируемых этими генами белков (становится их больше или меньше, приобретают они новые функции или утрачивают старые и т.д.). Измененные гены могут быть неодинаковыми для разных опухолей.
Такая гетерогенность лежит в основе различий в поведении опухолей молочной железы у разных больных. Одни опухоли обладают ограниченной инвазивностью и почти не дают метастазов, другие быстро разрастаются и образуют очаг и роста в разных частях тела. Определив молекулярный профиль конкретной опухоли, можно направленно воздействовать на те механизмы, которые играют основную роль в развитии патологического процесса, выбрав из широкого спектра препаратов ограниченный набор, оптимальный для данного больного.
Эффективность такого подхода иллюстрируют успехи, достигнутые в результате использования трастузумаба и других лекарств, мишень которых — белок HER2. (В начале 1980-х гг. исследователи из Массачусетсского технологического института обнаружили мутантную форму гена, кодирующего HER2).
Лабораторные исследования подтвердили наблюдение, что введение нескольких копий HER2-гена в нормальную клетку часто приводит к ее раковой трансформации, т.е. данный ген относится к категории онкогенов. Обнаружилось, что примерно 20% опухолей молочной железы продуцируют белок HER2 в избыточном количестве. В конце 1980-х гг. исследователи из фирмы Genentech, работая над получением моноклональных антител, которые связываются с рецептором HER2 и блокируют его активацию, создали препарат трастузумаб. Как показали клинические испытания, он увеличивал продолжительность жизни больных с опухолью молочной железы как на начальных, так и на поздних стадиях.
Развивалась также прицельная химиотерапия, учитывающей молекулярные особенности конкретной опухоли, впечатляют, однако не следует забывать и о вкладе в увеличении продолжительности жизни больных раком молочной железы традиционных методов диагностики и лечения. Так, усовершенствование техники сканирования позволяет выявлять болезнь на более ранних стадиях, чем раньше. Это крайне важно, поскольку рак молочной железы относится к числу онкологических заболеваний, хорошо поддающихся лечению в самом начале развития патологического процесса. В последнее время широкое распространение получила цифровая маммография, гораздо более чувствительная, чем обычная.
Хирургическая практика также претерпела серьезные изменения: вместо полного удаления молочной железы даже при поражении небольшой ее части сегодня стараются ограничиваться в подобных случаях лучевой и химиотерапией. Облучение при этом носит строго направленный характер, что позволяет избежать поражения здоровых тканей и органов (прежде всего — легких и сердца).
Более изощренной стала и системная терапия, используемая как адъювантное (вспомогательное) средство. Теперь в арсенале онкологов имеются разнообразные современные препараты, обладающие меньшим побочным действием. Целью адъювантной терапии служит уничтожение раковых клеток, уцелевших после операции или облучения. Как правило, ее применение совершенно необходимо, поскольку даже опухоли небольших размеров дают микроскопические метастазы в разных частях тела. Атакуя невидимые точки опухолевого роста, адъювантная терапия продлевает жизнь больного. Ее широко применяют и в тех случаях, когда болезнь вышла за рамки начальной стадии.
Другой многообещающий подход — комбинирование препаратов, один из которых нацелен на саму опухоль, а другие — на ее окружение. Опухоль секретирует разнообразные факторы роста, которые привлекают к ней эндотелиальные клетки, участвующие в создании сети кровеносных сосудов. Избыточное образование таких важных сигнальных молекул, как фактор роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ), делает опухоль более агрессивной и повышает ее инвазивность. Компания Genentech разработала препарат бевацизумаб (авастин).
Не прекращаются также и фундаментальные биологические исследования канцерогенеза, которые позволят обнаружить новые уязвимые места в опухолях. Тэруми Кови-Сигэмацу (Terumi Kohwi-Shigematsu) из Национальной лаборатории Лоуренса в Беркли идентифицировала ген SATB1, который служит «главным регулятором» активности более 1 тыс. генов, влияющих на образование метастазов при опухолях молочной железы. Как показала Кови-Сигэмацу, наличие белка SATB1 — необходимое и достаточное условие запуска процесса метастазирования. Возглавляемая ею группа уже занимается созданием ингибитора этого белка; его клинические испытания начнутся в ближайшие годы.
Прогресс в области прицельной и персонифицированной терапии во многом зависит от того, насколько успешными будут работы по созданию методов определения молекулярного профиля опухолей. Хорошими инструментами прогнозирования станут составление карты активности генов, а также тесты на способность организма пациентки метаболизировать лекарственные вещества. Особенно остро стоит эта проблема для тамоксифена, который должен перейти в активную форму уже после введения больной. Известны случаи, когда пациентка является носителем мутаций, замедляющих данный процесс.
Испытания различных комбинаций лекарственных препаратов также не утратил и своей актуальности. По их результатам можно будет судить об эффективности применения многоцелевой терапии в тех или иных случаях.
2.2. Важность исследований количественного определения и фармакокинетического изучения воспроизведенных препаратов «капецитабина»
«Капецитабин» (Кселода; «Ф. Хоффманн - Ля Рош Лтд.») -новый, перорально назначаемый фторпиримидина карбамат, используемый для лечения РМЖ и колоректального рака.
Капецитабин был одобрен в 1998 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в качестве монотерапии метастатического РМЖ, резистентного к паклитакселу и антрациклинам, а также для лечения больных РМЖ, резистентным к паклитакселу, которым противопоказано назначение антрациклинов.
«Капецитабин» также одобрен в качестве комбинированной терапии с доцетакселом для лечения больных с метастатическим РМЖ, у которых предшествующая антрациклинсодержащая терапия оказалась неэффективной.
«Капецитабин» – это препарат, включенный а в перечень жизненно важных лекарств для лечения онкологических пациентов в России. Кселода входит в стандарты лечения онкологических пациентов в странах Евросоюза и России для лечения РЖД. Эффективность препарата доказана в многочисленных клинических исследованиях, как на ранних стадиях заболевания (после операции), так при распространенном процессе (как основная терапия). Кселода производится швейцарской компанией Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. Препарат зарегистрирован более чем в 100 странах мира, включая страны Евросоюза, США, Россию, Японию, Австралию и Канаду.15
Исследования препарата продолжаются. Современный период борьбы с РЖМ характеризуется развитием прицельной противораковой терапии. Уже сейчас на животных и больных раком проводятся испытания целого ряда новых препаратов, мишенью которых являются разнообразные молекулы опухоли, играющие определенную роль в ее появлении и росте. Также продолжаются многочисленные исследования комбинирования различных препаратов, исследования по определению их фармококинетического эффекта.
Например, для повышения эффективности нацеленной на HER2 терапии имеет смысл использовать комбинацию таких препаратов, как трастузумаб и один из ингибиторов тирозинкиназы, например лапатиниб. Как показывают опыты с использованием культуры клеток опухоли молочной железы, при этом сдерживается пролиферация и повышается частота гибели раковых клеток. Даже те клеточные мишени, в которых после длительной инкубации с трастузумабом возникал а резистентность к нему, были по-прежнему чувствительны к лапатинибу. Недавно закончилась III фаза масштабных клинических испытаний на пациентках с HER2-гиперпродуцирующей опухолью, давшей многочисленные метастазы и резистентной к трастузумабу.
Показано, что комбинация лапатиниб/капецитабин приостанавливает процесс на срок вдвое больший, чем один только капецитабин. Учитывая это, FDA в 2007 г. выдало разрешение на применение данной комбинации для лечения пациенток с метастазирующей опухолью молочной железы. В настоящее время проверяется возможность использования лапатиниба в качестве адъюванта при других состояниях опухоли. 16
В целом эффективность монотерапии Кселодой у больных РМЖ показана еще в 1999—2002 гг. в четырех исследованиях с участием более 500 пациенток, ранее получавших таксаны.17 Большинство из этих больных также получали антраци-клины. Общая эффективность Кселоды в указанных исследованиях составляла от 15 до 28 % при длительности эффекта от 3,0 до 4,6 месяца.
Также были проведены исследования Talbot D. и соавт. с участием 42 больных метастатическим РМЖ, резистентных к антрациклинам, эффективность монотерапии Кселодой была оценена в сравнении с паклитаксе-лом. В этой работе была продемонстрирована более высокая эффективность Кселоды (36 против 26 %).18
НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова также изучают эффективность и токсического профиля нового перорального фторпиримидина -препарата кселоды (капецитабина) - селективно активизирующегося в опухоли в 5-фторурацил - у больных диссеминированным РМЖ, резистентных к антрациклинам или антрациклинам и доцетакселу.19
И вышеперечисленные исследования представляют лишь малую часть20 проводимых в нашей стране и за рубежом.

Заключение
Клиническое мышление возникло в 19 веке. Его появление было частью общей эпистемологической конфигурации в центре которой был дискурс о человеке. Клиническое мышление прошло несколько этапов развития. В итоге пришло осознание того, что в основе доказательной медицины лежит эмпирический подход, поскольку главный ее принцип состоит в непосредственном наблюдении за изменениями состояния группы больных на фоне того или иного вмешательства. Стало понятно, что вывод о преимуществе одного метода лечения перед другим должен не основываться только на умозрительном заключении, но вытекать из результатов, полученных в процессе непосредственного наблюдения достаточного количества больных, получавших лечение по сравниваемым методикам
Интересное событие произошло в 1839 г., когда молодой датский врач предложил использовать количественный метод проведения научных исследований, его старший коллега написал письмо редактору Датского медицинского журнала. В нем он обвинил автора в том, что он ставит во главу угла «количество», а не «качество», игнорируя индивидуальные характеристики больных и опыт врачей.
Подобные упреки в адрес доказательной медицины можно услышать и в наши дни. Отметать их было бы неверно. Ни одно клиническое испытание или мета-анализ не могут научить врача, как ему лечить конкретного больного. Дело специалиста определить, подходят ли результаты, полученные в том или ином исследовании, к ситуации, с которой он столкнулся. При этом, если сочтет, что его случай не относится к «средним», он должен четко обосновать свое решение. Тем не менее без качественных клинических испытаний невозможно развитие препаратов для лечения РМЖ.
Благодаря своевременному обнаружению опухолей молочной железы и появлению целевых противоопухолевых препаратов продолжительность жизни больных этим смертельным недугом в развитых странах неуклонно возрастает. Многие новые препараты имеют строго направленное действие, что позволяет подбирать схему лечения в соответствии с молекулярными особенностями опухоли.
Новообразования в молочной железе стали первыми солидными опухолями, для борьбы с которыми были применены препараты направленного действия. Достигнутые успехи вселяют надежду на то, что подобный подход можно будет использовать и в случае опухолей другой локализации.