Комплексное изучение, оценка фармакологической активности и технологии лекарственных форм, препаратов группы сердечных гликозидов пример: наперстянка крупноцветковая, либо наперстянка шерстистая, наперстянка пурпурная

Содержание
Введение
1. 1 Причины развития сердечной недостаточности
1.2 Клинические проявления
1.3 Диагностика
1.4 Лечение
2.1 Сердечные гликозиды
История изучения
Химические и физические свойства
Классификация гликозидов
Образование гликозидов в растениях и их роль
Выделение гликозидов из растений
Качественные реакции гликозидов
Методы количественного определения гликозидов
2. 2 Сердечная недостаточность : фармакокинетика сердечных гликозидов
2. 3 Сердечная недостаточность : механизм действия сердечных гликозидов.
2.4 Сердечная недостаточность : использование сердечных гликозидов при сердечной недостаточности.
2. 5 Сердечная недостаточность: лечение при интоксикации препаратами наперстянки
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
3.1. Строение
3 .2 Фармакокинетика
3.3 Фармакодинамика
3.4 Показания к применению сердечных гликозидов
3. 5 Интоксикация сердечными гликозидами
4. Наперстянка крупноцветковая
5. НАПЕРСТЯНКА КРУПНОЦВЕТКОВАЯ Digitalis grandiflora Mill
6. НАПЕРСТЯНКА ШЕРСТИСТАЯ (Digitalis lanata Ehrh.)
7. НАПЕРСТЯНКА ПУРПУРОВАЯ (Digitalis purpurea L.)
Литература

Комплексное изучение, оценка фармакологической активности и технологии лекарственных форм, препаратов группы сердечных гликозидов пример: наперстянка крупноцветковая, либо наперстянка шерстистая, наперстянка пурпурная

В печени дигитоксин подвергается биотрансформации. В результате образуется до 24 различных метаболитов, в том числе 7 активных. Элиминирует препарат очень медленно - около 8-10% в течение суток, следовательно обладает огромной способностью к кумуляции. Это связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения препарата из организма (период полувыведения равен 160 часов). Поэтому выраженное действие препарата отмечается в течение 1-3 дней, а длительность терапевтического эффекта после прекращения назначения поддерживающих доз равна 14-21 дню. Это самый медленно и длительно действующий сердечный гликозид.
Показания к применению:
1. При хронической сердечной недостаточности, особенно при склонности к тахикардии, но на фоне внутривенного введения строфантина !
2. Дигитоксинможно назначать с целью профилактики развития сердечной недостаточности больным с компенсированными пороками сердца перед предстоящей плановой обширной хирургической операцией, родами.
При назначении дигитоксина, как и всех сердечных гликозидов, надо помнить о возможности взаимодействия препаратов этой группы с другими средствами. При этом ряд средств (фенобарбитал, противоэпилептические средства, бутадион), являясь индукторами микросомальных ферментов печени, могут снижать лечебное действие дигитоксина. Так же действуют и рифампицин, изониазид, этамбутол.
Повышению эффективности действия сердечных гликозидов способствуют хинидин, НПВС, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты (в результате вытеснения гликозидов из связи с белками плазмы).
В практике используют не только высокоочищенные препараты сердечных гликозидов, но и галеновые, и неогаленовые препараты (порошки, настои, настойки, экстракты) из растений, содержащих гликозиды. Таким образом используют порошок из листьев наперстянки пурпурной или крупноцветковой.
При определении активности лекарственного сырья и многих препаратов сердечных гликозидов используют биологическую стандартизацию. Наиболее часто активность сердечных гликозидов выражают в лягушачьих единицах действия (ЛЕД) и кошачьих единицах действия (КЕД). Одна ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца у большинства подопытных лягушек, кошек, голубей. Так, размельченный порошок листьев наперстянки по активности соответствует такой пропорции : один грамм порошка листьев равен 50-66 ЛЕД или 10-13 КЕД. В процессе хранения активность листьев уменьшается. Один грамм дигитоксина равен около 5000 КЕД.
Основным гликозидом наперстянки шерстистой (D. lanata) является ДИГОКСИН (Digoxinum; таб. по 0, 25 мг, амп. по 1 мл 0, 025% раствора, "Гедеон Рихтер", Венгрия). По действию на кровообращение препарат близок к другим сердечным гликозидам, но имеет и своифармакологические особенности:
1. Препарат слабее, чем дигитоксин связывается с белками плазмы. Являясь относительно полярным сердечным гликозидом, он на 10-30% (в среднем, на 25%) связан с альбуминами крови;
2. При приеме внутрь дигоксин всасывается в кишечнике на 50-80%. У этого препарата более короткий, чем у дигитоксина латентный период. При приеме внутрь он составляет 1, 5-2 часа, при внутривенном введении - 5-30 минут. Максимальный эффект развивается при приеме внутрь через 6-8 часов, а при внутривенном введении - через 1-5 часов. По скорости эффекта, особенно при внутривенном введении, препарат приближается к строфантину.
3. По сравнению с дигитоксином, дигоксин быстрее выводится из организма (период полувыведения равен 34-46 часов) и обладает меньшей способностью к кумуляции в организме. Полное выведение из организма наблюдается через 2-7 дней.
Показания к применению:
1. Хроническая сердечная недостаточность (таблетки).
2. Профилактика сердечной недостаточности у больных с компенсированными пороками сердца при обширных хирургических вмешательствах, родах и т. д. (в таблетках).
3. Острая сердечная недостаточность (препарат вводят внутривенно).
4. Тахиаритмическая форма мерцания предсердий, пароксизмальная мерцательная аритмия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (таблетки).
В целом дигоксин - препарат средней скорости и средней продолжительности действия.
ЦЕЛАНИД (синоним: изоланид) - очень близкий к дигоксину препарат, также получаемый из листьев наперстянки шерстистой. Выпускается целанид в таблетках по 0, 00025 и ампулах по 1 мл 0, 02% раствора. Активность одного грамма препарата составляет 3200-3800 КЕД. Каких-либо принципиальных отличий нет.
1.3 Фармакодинамика
  К числу основных лечебных эффектов названных препаратов следует отнести: положительный инотропный (увеличение силы сердечных сокращений) и отрицательный хронотропный (урежение частоты сердечных сокращений).
Сердечные гликозиды взаимодействуют с сарколёммной Na + , К + -АТФазой, являющейся рецептором для эндогенных дигиталисоподобных веществ — кар-диодигинов. Кардиодигины — олигопептиды, вырабатывающиеся в гипоталамусе, их структура и функция сейчас интенсивно изучается. Положительный инотропный эффект гликозидов обусловлен угнетением Na + , К + -АТФазы примерно на 35%. Следует подчеркнуть, что у детей сродство рецепторов к сердечным гликозидам меньше, чем у взрослых.
Существует ряд представлений о возможном механизме ингибирования Na *, К + -АТФазы сердечными гликозидами:
1) прямое влияние, например, за счет нарушения связывания АТФ с молекулой фермента; 2) аллостерическое влияние, например, гликозид может связаться с. фосфолипидами мембраны непосредственно вблизи от активных центров фермента и этим изменить его конформацию и подвижность.
Торможение Na + , К + -насоса приводит к увеличению внутриклеточного Na + и в связи с этим Са 2+ , за счет активности Na + , Са 2+ обменного механизма. В концентрации более 10~ 6 М в цитоплазме Са 2+ устраняет тропомиозиновую депрессию актомиозина, активирует АТФазу миозина, следствием чего и является увеличение силы сокращений миофибрилл. При уменьшении тормозящего влияния сердечных гликозидов — эффект исчезает, а при угнетении активности фермента более чем на 60% появляется токсический эффект.
Сердечные гликозиды увеличивают поступление Са 2+ в кардиомиоциты также за счет других механизмов:
1. Гликозиды вызывают конформационные изменения компонентов клеточной . мембраны, нарушая этим удержание Са 2+ в мембранных пулах и делая мембрану более проницаемой для него.
2. Проникая внутрь клетки, сердечные гликозиды увеличивают мобилизацию внутриклеточного Са 2+ из саркоплазматического ретикула и митохондриальных мембран.
3. Сердечные гликозиды обеспечивают транспорт Са 2+ в клетку за счет образования с ним во внеклеточной среде хелатных комплексов.
Сердечные гликозиды влияют и на уровень внутриклеточного К + , играющего важную роль в синтезе макроэргов, сократительных белков, в поляризации клеточных мембран, ликвидации внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза.
Угнетая Na + , К + -АТФазу в миокарде и других тканях (в частности, в скелетных мышцах), они нарушают этим возврат К+ в клетку, что может привести к гипокалигистии, наблюдаемой от приема токсических доз. Снижая поступление К + в клетку, сердечные гликозиды увеличивают его внеклеточный уровень, приводя к гиперкалиемии.
Между тем терапевтические дозы сердечных гликозидов увеличивают содержание этого иона в клетке. Сказывается ликвидация сердечными гликозидами гиперадьдостеронемии, имеющей место при сердечной недостаточности.
Улучшение гемодинамики способствует метаболизму альдостерона в печени, снижению секреции ренина, активирующего ангиотензин — альдостероновую систему, а также за счет снижения реакции почек на минералокортикоиды (проявление антагонизма с этими гормонами). Нормализация уровня минера-локортикоида в организме устраняет чрезмерную экскрецию К + , что сопровождается возрастанием содержания данного иона в плазме крови и в тканях.
Существенное значение в фармакодинамике сердечных гликозидов имеет и их способность нарушать обратный захват катехоламинов пресинаптическими окончаниями адренергических нервных волокон и увеличивать их высвобождение из лабильного депо. Обнаружено, что гликозиды повышают активность и других медиаторов (см. ниже). Это нейротропное действие сказывается на деятельности сердечно-сосудистой и нервной систем.
Только что рассмотренные механизмы воздействия сердечных гликозидов на обмен Са 2+ , Na + , К + , энергетический баланс клеток и др. являются основой их кардиотонического действия.
Увеличивая силу сердечных сокращений, другими словами, ликвидируя ги-посистолию у больных с сердечной недостаточностью, сердечные гликозиды одновременно вызывают брадикардию, то есть отрицательный хронотропный эффект.
Урежение сокращений в основном связано со стимулирующим влиянием более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца, на барорецеп-торы дуги аорты и каротидного синуса, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва. Рефлексы с барорецепторов потенцируются ней-ротропными эффектами сердечных гликозидов. Они сенситизируют барорецеп-торный механизм в каротидном синусе и в афферентных волокнах, идущих от названных рецепторов, регистрируется учащение спонтанной импульсации. В результате активируется центр блуждающего нерва, возрастает импульсация по его эфферентным холинергическим волокнам, иннервирующим сердце. Параллельно сердечные гликозиды увеличивают освобождение ацетилхолина из окончаний и возникает вагомиметический эффект. В результате замедляется синусовый ритм и атриовентрикулярное проведение, подавляется автоматизм в эктопических очагах предсердий, укорачивается период рефрактерное™ мышечных клеток предсердий. Кроме того, сенситизация барорецепторов усиливает тормозящее влияние идущей от них импульсации на гипоталамические отделы, что уменьшает поток симпатических импульсов к сердцу. Это также способствует замедлению ритма, проводимости и понижению возбудимости.
По выраженности положительного инотропного и отрицательного хроно-тропного действия сердечные гликозиды отличаются друг от друга (см. табл. 34).
Допускают, что эти различия отчасти связаны с неодинаковым вмешательством сердечных гликозидов в функцию медиаторных систем. Например, у части больных с сердечно-сосудистой патологией нарушена функция блуждающего нерва; у них брадикардия выражена в меньшей степени или полностью отсутствует.
1.4 Показания к применению сердечных гликозидов
Сердечные гликозиды назначают: с лечебной целью при хронической систолической форме сердечной недостаточности; при острой сердечной недостаточности; профилактически для предотвращения развития сердечной недостаточности при пневмониях, токсикозах, некоторых отравлениях и т. п.; при суправентрикулярной (но не вент-рикулярной) тахикардии.
Синергисты сердечных гликозидов. Назначение вместе с сердечными глико-зидами их синергистов имеет смысл только в том случае, если получен эффект от назначения самих гликозидов. Нужно помнить, что синергисты гликозидов потенцируют их действие только тогда, когда либо нарушены процессы жизнедеятельности миокарда, на которые синергист способен оказать влияние, либо тогда, когда его содержание в организме снижено. Из приведенного ниже перечня синергистов одновременно с гликозидами назначают, как правило, не более 1-2. К этим препаратам относят витамины: В/ (кокарбоксилаза), В 3 , В 6 , , В с и Е, стероидные анаболизанты (неробол и др.), а также калия оротат, метилурацил, панангин/аспаркам, поляризующие смеси (калия хлорид, инсулин, глюкоза).
Противопоказания к назначению сердечных гликозидов. Относительные: резкая брадикардия, групповые экстрасистолы, значительная гипокалиемия и гипер-кальциемия, выраженное нарушение атриовентрикулярной проводимости. Абсолютные: интоксикация указанными препаратами. Гипертрофическая миокар-диопатия, в том числе у новорожденных от матерей, страдающих сахарным диабетом.
 Сердечные гликозиды нельзя назначать спонтанно. Это особый раздел лечения больных. Кумуляция препарата может привести к интоксикации сердечными гликозидами. Таким образом, для лечения больных хронической сердечной недостаточностью сердечные гликозиды применяют в дозах, обеспечивающих создание стабильной терапевтической концентрации препарата в крови.
При этом в первой фазе лечения ("насыщающей") у конкретного больного достигают компенсации сердечной деятельности. Для этого в начале лечения назначают такую дозу , которая позволяет достичь максимального терапевтического эффекта (доза насыщения, доза нагрузочная или полная доза дигитализации). По достижении дозы насыщения переходят ко второй фазе лечения ("поддерживающей"), когда препараты сердечных гликозидов назначают в малых дозах, достаточных для поддержания достигнутой компенсации. Для некоторых больных поддерживающая фаза может быть весьма длительной, иногда пожизненной. В первой фазе лечения препарат можно вводить парентерально либо перорально, а во второй - перорально. Доза насыщения для дигитоксина равна 0, 8 - 1, 2 мг, то есть, для достижения дозы насыщения необходимо назначить от 8 до 12 таблеток.
Поддерживающая доза компенсирует то количество препарата, которое подвергается элиминации. Поддерживающая доза подсчитывается по определенным формулам. Для дигитоксина поддерживающая доза равна 0, 05-0, 1 мг/сут, то есть необходимо назначить целую таблетку или ее половину в день. Согласно ВОЗ, существует три основных метода дигитализации (достижения дозы насыщения) :
1. Быстрая дигитализация.
При этом методе лечение назначают с дозы насыщения, которая достигается быстро, в течение первых 24-36 часов. Используют этот метод редко, только в условиях стационара, так как существует опасность передозировки препарата. Быстрая дигитализация используется у больных с тяжелой острой сердечной недостаточностью с большой осторожностью, так как у них снижена толерантность к сердечным гликозидам, поэтому препарат легко передозировать (строфантин назначают по 1/4 объема ампулы каждый час внутривенно медленно).
2. Умеренно быстрая дигитализация. Данный метод предусматривает применение средних доз с достижением эффекта через 2-5-7 дней. Препарат назначают дробно, постепенно подбирая дозу. Этот метод используется наиболее часто.
3. Медленная дигитализация.