Вход

Антигистаминные препараты различных групп.

Рекомендуемая категория для самостоятельной подготовки:
Курсовая работа*
Код 323457
Дата создания 08 июля 2013
Страниц 26
Мы сможем обработать ваш заказ (!) 29 марта в 12:00 [мск]
Файлы будут доступны для скачивания только после обработки заказа.
1 310руб.
КУПИТЬ

Содержание

Содержание
Введение
Современные антигистаминные препараты и их роль
в терапии различных заболеваний
Глава I Методы получения и свойства
антигистаминных лекарственных средств
Глава II. Получение и свойства антигистаминных препаратов II поколения.
Заключение
Литература

Введение

Антигистаминные препараты различных групп.

Фрагмент работы для ознакомления

Антигистаминовые препараты второго поколения имеют сходный профиль побочных эффектов. В основном их возникновение обусловлено тем обстоятельством, что при биотрансформации указанных препаратов возникают активные метаболиты, сохраняющие высокую активность , а также изменяется
метаболизм других лекарственных препаратов (если они используются одновременно с антигистаминными средствами второго поколения), которые также метаболизируются системой цитохрома Р450. В этих обстоятельствах возникает опасность передозировки любого из препаратов. Наибольшая опасность применения терфенадина и астемизола связана с тем , что эти препараты или их метаболиты могут вызвать аритмию.
3, Антигистаминовые препараты III поколения.
Промежуточным препаратом между вторым и третьим поколениям стал Акривастин.Акривастин
является активным метаболитом трипролидина - антигистаминного препарата первого поколения. Акривастин имеет короткий период полужизни, в силу чего при его использовании необходим более частый прием. Препарат практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Основным его побочным эффектом является влияние на проводимость в сердечной мышце, что может послужить причиной возникновения аритмии. Сонливость и снижение быстроты реакции при применении акривастина возникают редко.
Препаратами третьего поколения антигистаминных средств, в основном, являются активными метаболитами препаратов первого и второго поколений.
Представителями этой генерации являются цетиризин – продукт биотрансформации гидроксизина (препарат первого поколения) и фексофенадин – активный метаболит терфенадина (препарата второго поколения), они обладают высокой антигистаминовой активностью, практически не проникают через гематоэнцефалический барьер и обладают сходным профилем побочных эффектов. Препараты III поколения кроме значительной селективности в отношении периферических Н1-рецепторов, отсутствия седативного и кардиотоксического действия обладают дополнительными противоаллергическими эффектами: тормозят выделение медиаторов системного аллергического воспаления, включая цитокины и хемокины (триптаза, лейкотриен С 4, простагладин D2, интерлейкины 3,4 и8, фактор некроза опухолей и т.д.), [8].
Следует отметить, что активность метаболитов может быть в 2-4 раза выше по сравнению с исходным соединением (для метаболитов акривастина, эбастина и лоратадина) или же такой же) для метаболитов астемизола и кетотифена), а период полувыведения и продолжительность лечебного действия некоторых метаболитов гораздо выше, чем у препарата-предшественника (терфенадин и фексофенадин, эбастин и каребастин). Поэтому применение антигистаминных препаратов III поколения более оправдано при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний. Особенности фармакокинетики, хороший профиль безопасности и высокая клиническая эффективность делают препараты III поколения наиболее перспективными антигистаминными средствами в настоящее время. Однако все вышеуказанные преимущества не позволяют препаратам этой группы занять главенствующее положение на современном фармацевтическом рынке, что, по-видимому, связано с их довольно высокой себестоимостью отсутствием достаточных фактов безопасности их применения в клинике. Так, к настоящему времени на территории России разрешены к применению только два препарата этой группы – дезлоратадин и фексофенадин.


Методы получения и свойства
антигистаминных лекарственных средств
(Практическая часть)
Глава 1. Методы получения и свойства антигистаминных лекарственных средств I поколения
Одним из типичных представителей антигистаминных лекарственных средств I поколения является дифенгидрамин или Димедрол.
Димедрол (Dimedrolum) – β- Диметиламиноэтилового эфира бензгидрола гидрохлорид
Молекулярная формула: С17Н21NO х HCl
Структурная формула:
Димедрол: Белый мелкокристаллический порошок, без запаха, горького вкуса; вызывает на языке чувство онемения. Гигроскопичен. Легко растворим в воде и спирте, мало растворим в хлороформе, не растворим в эфире и бензоле, Тпл. 166-170°С.

Существует множество внедренных и запатентованных способов получения димедрола. Приведем методику получения этого соединения, разработанную в СССР и которая применяется на фармацевтических предприятиях в России Димедрол получают взаимодействием бензгидрола и β-диметиламиноэтилхлорида в спиртовом растворе алкоголята натрия или реакцией бензгидрола и гидрохлорида β-диметиламиноэтилхлорида в присутствии едкого натра с последующим превращением основания в гидрохлорид.
Схема процесса получения димедрола:
Методика получения димедрола [7]
1. Получение β- Диметиламиноэтилового эфира бензгидрола.
1 кг (5,43 моль)бензгидрола, 875 г )21,87 моль) измельченного едкого натра и 1,2 кг (8,41 моль) гидрохлорида β- диметиламиноэтилхлорида смешивают при 70-90° С в течение 40-50 минут. Реакционную массу перемешивают при 80°С4 часа, охлаждают до 30-40° С, добавляют 1 л воды и 1 л бензола, перемешивают и бензольный слой отделяют от водного, который экстрагируют 150 мл бензола. Соединенные бензольные экстракты обрабатывают 15% соляной кислотой при температуре не выше 20°С (300 мл) и промывают водой до нейтральной реакции. Воднокислый слой подщелачивают при охлаждении (20°С) до рН 10,0-11,0 40% раствором едкого натра и экстрагируют 300 мл бензола. Экстракт сушат сульфатом натрия, бензол отгоняют, остаток перегоняют под вакуумом, Ткип.150-156° С (5мм). Получают 1,08 кг (78% в пересчете на бензгидрол) основания димедрола в виде светло-желтой маслянистой жидкости со специфическим запахом амина.
2. Получение гидрохлорида β – Диметиламиноэтилового эфира бензгидрола – димедрола.
I вариант
К 1,08 кг основания димедрола при охлаждении и перемешивании прибавляют 673 мл 30% раствора хлористого водорода в безводном спирте до нейтральной реакции на лакмус. Затем прибавляют до полноты осаждения 1 л безводного эфира. Выделившийся димедрол отфильтровывают и промывают эфиром (≈ 1 л). Получают 1,16 кг (88%) димедрола. Тпл. -167-168°С.
II вариант
Раствор основания димедрола в хлорбензоле (1:2) обрабатывают раствором хлористого водорода в безводном спирте. Процесс выделения димедрола контролируют потенциометрически.
Для испытаний димедрола используют физико-химические и химические методы.
ИК-спектр димедрола, снятый в диске бромида калия в области 4000-400 см-1, должен полностью совпадать с рисунком спектров, прилагаемым к ФС, по положению и интенсивности полос.
Для испытания подлинности димедрола используют УФ-спектр 0,05% раствора в этаноле. Он имеет в области от 240 до 280 нм максимумы поглощения при 253, 258 и 264 нм и минимумы поглощения при 244, 255 и 263нм (во всех случаях допускаются отклонения ± 2 нм). Удельные показатели поглощения у них сравнительно небольшие (12-16), что не дает возможности выполнить прямое спектрофотометрическое определение с достаточной точностью.
Являясь третичным амином, димедрол дает положительные цветные реакции с реактивами Драгендорфа, Марки, Майера, Фреде, с пикриновой, фосфорновольфрамовой, кремневовольфрамовой кислотой. Под действием концентрированной серной кислоты димедрол образует оксониевую соль, окраска которой, из ярко-желтой постепенно переходит в коричневато-красную.
При добавлении воды окраска исчезает. С концентрированной азотной кислотой димедрол не образует. При добавлении смеси концентрированных серной и азотной кислот (1:9) появляется красное окрашивание, которое после прибавления по каплям (при перемешивании и охлаждении) воды переходит в коричневое, желтое, а затем в оранжевое. При последующем взбалтывании с хлороформом его слой приобретает фиолетовую окраску. С реактивом Фреде димедрол дает желтое, переходящее в при нагревании в красное окрашивание.
При добавлении к водному раствору димедрола 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты, 3% раствора сульфата меди и 2% раствора тиоцианата аммония появляется коричневый осадок.
При кипячении с разведенной хлористоводородной кислотой происходит процесс гидролиза, обратный процессу синтеза с образованием бензгидрола. Для идентификации проверяют температуру плавления полученного бензгидрола. Она должна составлять 65-67°С. Уравнение реакции:
C17H22NOCl +H2O = (C6H5)3OH + (CH3)3N x HCl
Для идентификации и проверки подлинности димедрола также могут быть использованы различные фталеиновые, сульфофталеиновые красители и азосоединения (метиловый красный, тимоловый синий, феноловый красный, тропеолины 0,00,000 и др.), образующие осадки и хлороформные экстракты различного цвета
Димедрол дает положительную реакцию на хлориды с раствором нитрата серебра. Уравнение реакции:
C17H22NOCl + AgNO3 = C17 H22 N2O4 + AgCl
Разработана унифицированная методика качественного и количественного определения димедрола методом газожидкостной хроматографии. Качественную оценку производят по относительным объемам удерживания и индексам удерживания Ковача. Определение может быть выполнено в присутствии продуктов деструкции и метаболитов в биологических жидкостях.
Количественное определение димедрола, подобно другим гидрохлоридам органических оснований, выполняют методом неводного титрования. Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде безводной уксусной кислоты после добавления ацетата ртути(II)
( индикатор кристаллический фиолетовый) по [8]
Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 5 мл раствора ацетата ртути(II) и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до зеленовато-голубого окрашивания (индикатор кристаллический фиолетовый).
Параллельно проводят холостой опыт.
1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,02918 г С17Н21NO x HCl , которого в препарате должно быть не менее 99,0%.
Схема реакции:

Количественное определение по этой реакции также можно выполнить методом потенциометрического титрования.
Димедрол также можно определить экстрационно-титриметрическим методом с использованием в качестве титранта 0,01 М раствор лаурилсульфата натрия.
Хранят димедрол в сухом, защищенном от света месте, при комнатной температуре. Следует учитывать, что димедрол постепенно слеживается.
Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,02. 0,03 и 0,05г; свечи по 0,005; 0,01; 0,015; и 0,02 г; палочки по 0,05г; ампулы и шприц-тюбики по 1 мл 1% раствора. Свечи с димедролом предназначены для применения в детской практике.
Глава II. Получение и свойства антигистаминных препаратов II поколения.
Начало 80-х годов прошлого века было ознаменовано появлением антигистаминных средств нового поколения (терфенадин, астемизол, лоратадин), по антиаллергической активности сопоставимых с препаратами первой генерации, но при этом лишенных седативного эффекта.
Рассмотрим свойства этой группы препаратов на примере лоратадина – одного из первых препаратов этой генерации, синтезированного и запатентованного F. Villani в 1981 г. [9]
Лоратадин – этиловый эфир 4-(хлор-5,6-дигидро)-11Р-бензо(циклогепта-1,2)-пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоновой кислоты.
Химическая формула – C22H23ClN2O2
Структурная формула:
Таким образом, лоратадин является представителем бензопиридингептадиеновым производным пиперидина

Список литературы


Литература
1.Биохимия. Учебник, под ред. Е.С. Северина, 2-е изд., испр, М., ГЭОТАР-МЕД, 2004., 784 стр. (Серия «ХХI век»)
2.Горячкина Л.А. Современные антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний. Российский медицинский журнал, Т.9,№21,2001г
3.Marone G. Milestones in the biology and pharmacology of H1-receptor antagonist/, Allergy, 2001. N52 (34 Supplement), P 7-13.
4.Anatomical Therapeutic Chemicals (ATC) classification index with defined Daily Doses (DDD`s)/ WHO collaboratiny Centre for Drugs Statistic Methodology, Oslo, Norway, January, 2004.
5.Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2-х ч., Учебное пособие \ В.Г. Беликов – 4-е изд., перераб. и доп. – М., МЕДпресс-информ, 2007., 624 с.
6.Anthnes J., Richards C., West R/ Functional characteristic of desloratadineand other anhystamines in human Y1 receptors, Allergy, 2000, 55 (Supplement 63) ,p 279-285/
7.Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник), М, «Медицина», 1971, 325 с.
8. Государственная Фармакопея СССР, Х издание, M., «Медицина», 1968, ст. 659
9.US Patent N 4282233, 1981
10.US Patent N 6084100,2001
11. Временная Фармакопейная Статья ВФС 42-3196-98
Очень похожие работы
Пожалуйста, внимательно изучайте содержание и фрагменты работы. Деньги за приобретённые готовые работы по причине несоответствия данной работы вашим требованиям или её уникальности не возвращаются.
* Категория работы носит оценочный характер в соответствии с качественными и количественными параметрами предоставляемого материала. Данный материал ни целиком, ни любая из его частей не является готовым научным трудом, выпускной квалификационной работой, научным докладом или иной работой, предусмотренной государственной системой научной аттестации или необходимой для прохождения промежуточной или итоговой аттестации. Данный материал представляет собой субъективный результат обработки, структурирования и форматирования собранной его автором информации и предназначен, прежде всего, для использования в качестве источника для самостоятельной подготовки работы указанной тематики.
bmt: 0.00484
© Рефератбанк, 2002 - 2024