Токсичность и химико-токсикологическое определение НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

Содержание

1. Общая характеристика нестероидных противовоспалительных средств.
1.1. Химическая природа, физико-химические свойства, применение
1.2. Токсичность нестероидных противовоспалительных средств, класс токсичности, токсикометрические параметры. Клинические параметры при отравлении, стадии отравления НПВС и методы детоксикации.
2. Токсикодинамические характеристики нестероидных противовоспалительных средств.
2.1 Молекулярные механизмы формирования токсического эффекта. Влияние на токсичность физико-химических свойств. Возможность комбинированной токсичности и сочетания с воздействием других факторов
2.2. Количественные характеристики токсичности, влияние сочетания разных факторов
3. Токсикокинетические характеристики. Основные характеристики при оценке токсичности, моделипри оценке токсичности
4. Вопросы аналитической токсикологии. Изолирование ксенобиотка, методы идентификации
Список использованной литературы

Токсичность и химико-токсикологическое определение НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

-, орувель);
-
-
напроксен (напросин)
натриевая соль напроксена (апранакс)
кетопрофен (кнавон, профенид
флурбипрофен (флугалин)
фенопрофен (фенопрон)
Как видно из данных таблицы 1, в настоящее время в каждой подгруппе с одной химической основой создан ряд препаратов. Они различаются по химическому составу, технологии синтеза и форме выпуска. По степени воздействия НПВС подразделяют на две группы. В первую группу НПВС с выраженной противовоспалительной активностью относятся:
- салицилаты (аспирин, салицилат натрия);
- пиразолидины (бутадион);
- производные индолуксусной кислоты (индометацин);
- производные фенилуксусной кислоты (ортофен, вольтарен диклофенак натрия и калия);
- производные пропионовой кислоты (бруфен, нурофен).
Вторая группа НПВС включает средства со слабой противовоспалительной активностью:
- производные антраниловой кислоты (фенаматы);
- пиразолоны (анальгин, амидопирин, пропифеназон)
- производные параминофенола (фенацетин и парацетамол);
- производные гетероарилуксусной кислоты.
Препараты второй группы не рекомендованы для практического применения из-за возможного токсического их действия на организм.
Как уже было сказано выше, нестероидные препараты обладают высоким противоспалительным эффектом близким к эффекту стероидных препаратов. НПВС рекомендуют применять для лечения следующих заболеваний:
- острые ревматические заболевания (подагра; псевдоподагра; обострение остеоартроза);
- острые неревматические заболевания, том числе травмы, боль в спине, послеоперационные боли, мигрень);
-  хронические ревматические заболевания (ревматоидный артрит, остеоартроз идр.);
- поражения суставов при неревматических заболеваниях (болезни легких, болезни сердечно-сосудистой системы, нервные болезни);
- другие заболевания (плеврит, перикардит, узловатая эритема);
- в качестве профилактики при тромбозах, болезни Альцгеймера)
Нестероидные противовоспалительные препараты не устраняют причину лихорадки. Под действием этих препаратов уменьшается продукция простагландинов и понижается возбудимость центра терморегуляции, кроме того происходит усиление теплоотдачи вследствие расширения сосудов кожи и обильного выделения пота. Повышение концентрации простагландинов в очаге воспаления способствует повреждению тканей, повышению проницаемости капилляров и раздражению болевых рецепторов. Т.е. можно говорить определенно, что противовоспалительный процесс, жаропонижающий и анальгезирующий эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов обусловлен способностью препаратов тормозить синтез (или освобождение) медиаторов воспаления: брадикинина, серотинина, гистамина, простагландинов и др.
Механизм действия препаратов нестероидных противовоспалительных препаратов на медиаторные процессы воспалительной реакции сложен и еще недостаточно изучен. Торможение синтеза простагландинов объясняют ингибированием фермента циклооксигеназы. Уменьшение проницаемости капилляров происходит также в результате ингибирования ферментов глюкуронидазы и фосфодиэстеразы. Характерным для действия рассматриваемых препаратов является их стабилизирующее влияние на клеточные мембраны, особенно мембраны лизосом. Считают также, что в механизме действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных веществ определенную роль играет иммунодепрессивный эффект. Кроме того салицилаты и ряд других препаратов этой группы обладают антиагрегантной и фибринолитической активностью.
1.2. Токсичность нестероидных противовоспалительных средств, класс токсичности, токсикометрические параметры. Клинические параметры при отравлении, стадии отравления НПВС и методы детоксикации
НПВС по индексу токсичности относят к малотоксичным лекарственным средствам, их индекс безопасности (ИБ), котрый рассчитывают как отношение расчетного безопасного курса применения препарата к продолжительности клинического курса, больше 5.
Но, в тоже время, наблюдения специалистов показали, что применение различных схем лечения может приводить к значительным изменениям индекса безопасности, в том числе и в сторону повышения токсичности средства. Характерным является пример с диклофенаком натрия. Применение диклофенака натрия при лечении ревматизма в течение от 2 до 7 месяцев сопровождается реальным риском ульцерогенного действия. Аналогично действуют и ряд других лекарственных средств из группы НПВС, например, аспирин. Ульцерогенное действие представляет собой побочное действие, которое выражается в образовании дефектов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
Способность лекарственных средств вызывать осложнения в процессе фармакотерапии, либо даже после этого процесса, определяется токсичностью препарата. Токсичность является параметром токсикометрии, представляющей систему принципов и методов в оценке потенциальной и реальной опасности химических соединений, в том числе лекарственных средств для человека. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, имеет значение также то, что они не обладают спазмогенным действием.
Однако, НПВС характеризуется определенной токсичностью, которая не имеет таких серьезных последствий, как при применении стероидных препаратов. Но все-таки известны побочные эффекты при лечении этими препаратами.
Параметры токсикометрии являются количественными показателями взаимодействия вещества и организма и определяют токсичность вещества. Предварительно токсичность вещества оценивают по его структурной формуле и по физико-химическим свойствам4. По температуре плавления, молекулярной массе, растворимости и электронной структуре, химической активности НПВС не относятся к токсичным веществам. Определение токсичности по структурной формуле проводят только для наркотических веществ. Параметрами острой токсичности, которые оценивают экспериментально на животных, являются
- средняя смертельная доза (вызывает гибель 50% животных),
- средняя смертельная концентрация (концентрация вещества, вызывающая гибель 50% животных),
- порог острого действия (минимальная концентрация вещества, вызывающая гибель 50% животных).
Кроме того токсикометрическим параметром является порог хронического токсического действия, который рассчитывается как минимальная доза или концентрация вещества, вызывающая отклонение изучаемых показателей жизнедеятельности организма от физиологической нормы при длительном воздействии.
Нестероидные противовоспалительные средства являются довольно безопасными препаратами, но для них характерны побочные эффекты, связанные с пищеварительным трактом и почками. Это было обнаружено после достаточно длительного этапа широкого применения анальгина, аспирина, пирамидона и амидопирина. При изучении токсичности НПВС было установлено, что побочные эффекты являются дозозависимыми. Они характерны при лечении в течение длительного времени препаратами НПВС, например, при лечении остеохондрозов. Такая реакция связана с тем, что НПВС предыдущего поколения являлись все-таки кислотами, хотя и слабыми или, например, как бутадион, обладали кислыми свойствами за счет подвижности водорода . Кислотность препаратов и оказывали прямое раздражающее действие на слизистую желудка.
Токсичность НПВС проявляется в поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, при этом образуются язвы и кровотечения. Проявлениями токсического эффекта являются тошнота, диспепсия, язвенная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, диарея.
Ряд НПВС (индометацин, бутадион, напроксен, ибупрофен) ингибируют трансформацию лимфоцитов, вызываемую различными антигенами, в связи. с чем проявляется их некоторое иммунодепрессивное действие. Вторичное иммунодепрессивное действие определяется также:
- уменьшением капиллярной проницаемости, затрудняющей контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и антител с субстратом;
- стабилизацией лизосомальных мембран в макрофагах, что ограничивает расщепление плохо растворимых антигенов, необходимое для развития следующих этапов иммунной реакции.
Установлено, что десенсибилизирующее действие развивается вследствие уменьшения содержания простагландина ПГ-Е2 и лейкоцитов в очаге воспаления, что угнетает хемотаксис моноцитов, а также угнетения образования гидрогептанотреновой кислоты, уменьшающей хемотаксис Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления.
Для детоксикации при использовании салицилатов и ряда других НПВС следует применять следующие меры детоксикации: промывание желудка, обильное питье в виде молока или соков, введение активированного угля (до 15 г). Кроме того следует применять внутривенное введение полиионных растворов, например, состава хлорид натрия 0,9% и глюкоза 10% в соотношении 1:2. Введение бикарбоната натрия возможно только после определения рН крови. Рекомендовано также внутривенное введение хлорида калия, гемосорбция. Гемосорбцию проводят с помощью детоксикатора, снабженного насосом для перекачивания крови. В колонках детоксикатора находится сорбент – активированный уголь. Кровь, проходя через колонки с сорбентом, освобождается от токсиканта.
Антидотовую терапию проводят для обезвреживания токсических веществ, имеющихся в желудке. В качестве антидота также рекомендуется использовать активированный уголь.
2. Токсикодинамические характеристики нестероидных противовоспалительных средств
2.1 Молекулярные механизмы формирования токсического эффекта. Влияние на токсичность физико-химических свойств. Возможность комбинированной токсичности и сочетания с воздействием других факторов
Токсикодинамика является разделом токсикологии, изучающим равновесные процессы с участием ксенобиотиков, протекающие при формировании токсического эффекта в организме. Токсикодинамические характеристики изучаются на системном, органном, тканевом, клеточном, субклеточном, молекулярном, субмолекулярном уровнях. Для описания механизма формирования токсического эффекта принято использовать основополагающие положения естествознания, Это 2-е начало термодинамики и закон действия масс для состояния равновесия.
Под механизмом токсического действия понимается взаимодействие токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе токсического процесса, который обусловлен растворением токсиканта в среде клеток и тканей организма. Это сопровождается изменением физико-химических свойств среды – рН, вязкости, электропроводности, межмолекулярных взаимодействий. Рецепторы (мишени) токсикантов до настоящего времени изучены еще недостаточно.
Нестероидные противовоспалительные средства ингибируют два фермента циклооксигеназы ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые в организме влияют на проявление воспалительных реакций. Ферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 являются изомерными формами и оба эти фермента участвуют в выработке простагландинов, физиологически активных веществ с характерной для них 20-ти членной углеродной цепью и являющихся медиаторами. Функции этих ферментов различны.
Фермент ЦОГ-1 ответственен за выработку простагландинов, функциями которых является защита слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, регулировании функции тромбоцитов и почечного кровотока. Фермент ЦОГ-2 не присутствует в здоровых тканях, этот фермент участвует в синтезе простагландинов при воспалительных процессах. Терапевтический эффект нестероидных противовоспалительных средств обусловлен реакциями, тормозящими выработку фермента ЦОГ-2. Так называемые, побочные (токсические) эффекты в кишечно-желудочном тракте, почках и кроветворении, напротив, появляются в случае ингибирования фермента циклооксигеназы ЦОГ-1, т.е. когда активен фермент ЦОГ-2
Препараты НПВС, как установлено в последнее время, по-разному взаимодействуют с ферментами циклооксигеназы. На фермент ЦОГ-1 наиболее активно действуют следующие препараты – аспирин, индометацин, пироксикам. Ибупрофен, диклофенак натрия и напроксен меньшей степени воздействуют на фермент ЦОГ-1, ингибирование которого приводит к появлению побочных действий НПВС. Исследования старейших препаратов НПВС и новых разработок позволили вычислять индекс селективности препаратов по отношению циклооксигеназе, который вычисляют как отношение степени ингибирования ЦОГ-1 к степени ингибирования ЦОГ-2.
При изучении механизмов формирования токсического эффекта рассматривают процессы доставки токсиканта и взаимодействия токсиканта с эндогенными молекулами, являющимися мишенями воздействия токсиканта. В результате доставки и взаимодействия в организме происходит изменение свойств эндогенных биологически активных веществ и нарушается структура и функционирование клеток организма. Одновременно на молекулярном, субклеточном, клеточном и тканевом (органном) уровнях инициируются восстановительные механизмы. Поэтому формирование токсического эффекта подразделяют на 4 стадии:
- доставка токсиканта к мишени;
- взаимодействие с эндогенными молекулами мишенями и другими рецепторами токсичости;
- инициирование нарушений в структуре и схеме функционирования клеток;
- восстановительные процессы на молекулярном, клеточном и др. уровнях. В том случае, если процессы нарушения преобладают над восстановительными, то проявляется токсичность препаратов.
На токсичность препаратов оказывают влияние процессы биотрансформации. Биотрансформация может происходить с образованием токсических продуктов, т.е. метаболическая активация ксенобиотка происходит. Метаболизм может сопровождаться также снижением содержания токсиканта в организме и происходить детоксикация препарата.
Рассмотрение токсичности на молекулярном уровне позволяет рассматривать взаимодействия молекул токсиканта с молекулами мишени. Химическое взаимодействие токсиканта с белком обеспечивают межмолекулярные силы, т.е. могут образовываться новые водородные связи, образовываться системы, в которых связи обусловлены Ван-дер-Ваальсовыми силами. Центрами образования водородных связей и связей за счет Ван-дер-Ваальсовых сил в препаратах НПВС являются атомы кислорода, азота, характеризующиеся относительно высокой электроотрицательностью и избыточными отрицательными зарядами. Пример с фенилбутазоном.
Механизм действия токсиканта обусловлен также физико-химическими характеристиками биологической среды: растворимостью в биологических средах, кислотноосновными функциями препарата, рН биосреды. Все эти факторы определяют пути распределения препарата между биологическим средами и возможность их извлечения растворителями при подготовке к проведению аналитической идентификации.
При рассмотрении влияния среды также используют закон действующих масс для равновесия. Так между рН и константами кислотной ионизации существует связь, описываемая уравнением РКа = 14 – РКб
Для кислот рН рассчитывается следующим образом:
рН = РКа + log [ионизированной формы]/[неионизированной формы].
Препараты НПВС являются слабыми кислотами и ионизация их происходит в соответствии с уравнением НА ↔ Н+ +А- .
Для препаратов НПВС установлены константы кислотной ионизации:
РКа салициловой кислоты = 3,0; РКа ибупрофена = 4,4и 5,2. В соответствии с установленными характеристиками построены диаграммы областей устойчивости молекулярной и ионной форм НПВС при разных значениях рН, которые называют рН-диаграмами.
Рис. рН- диаграмма.
Пользуясь диаграммой для препаратов НПВС, установили, что в желудке, рН которого 1,5-1,8 должна быть незаряженная форма препаратов. В крови, рН которой 7,35-7,45 препараты НПВС подвергаются ионизации с образованием анионной формы. Аналогично в моче, рН которой обычно 4,8-7,8, также может находиться анионная форма препарата.
Положения, разработанные на основании закона действующих масс, подтверждены множественными экспериментальными исследованиями. Установлено, что в крови содержание препаратов типа слабых карбоновых кислот выше, чем в желудке. Транспорт же вещества из крови в мочу протекает в направлении увеличения доли ионизованных форм А- препарата, а искусственное повышение рН мочи повышает их почечную экскрецию. Накопление НВПС возможно в результате транспорта незаряженных форм препарата через липидный слой клеточных мембран.
В группу нестероидных противоспалительных средств к настоящему времени входит около 100 препаратов, которые различаются по своим физико-химическим характеристикам, определяющим характер побочных эффектов при приеме НПВС. Общим для них является то, что практически все они являются кислыми соединениями, растворимыми в липидах. В связи с тем, что они растворимы в липидах, препараты НПВС способны преодолевать гематоэнцефалический барьер и вызывать побочные эффекты, связанные с центральной нервной системой. Преодоление гематоэнцефалического барьера (барьера между кровью и нервной тканью), т.е. физиологического фильтра, регулирующего обмен веществ между кровью и тканями мозга, приводит к проникновению в нервную систему токсических веществ переносимых кровью.
Слабокислотная природа препаратов этой группы обуславливает их влияние на синовиальные ткани воспаленных суставов, на желудок и почки.
2.2. Количественные характеристики токсичности, влияние сочетания разных факторов
Между структурой препаратов и его токсичностью существует корреляционная зависимость. Для оценки токсичности препаратов введены топологические индексы. Существует несколько методов , учитывающих количественные корреляции структуры и активности (ККСА или QSAR). Они позволяют прогнозировать показатель биологической активности, что особенно важно при создании новых препаратов, отличающихся от ранее разработанных меньшей токсичностью, их аллергенностью. В настоящее время уже предложено более 1000 различных видов структурного описания (дескрипторов) для химических соединений (дескрипторов), лежащих в основе лекарственных средств. Это стало возможным в связи с возможностью постановки задач многофакторных исследований, результаты которых обрабатывают, применяя математические методы обработки результатов экспериментов и современную вычислительную технику. Сейчас в качестве топологических индексов используют индексы Винера, индексы Балабана и индексы обхода. Величина индексов рассчитывается отдельно для всех связей, возможных в лекарственных препаратах: С-С; С=С; Саромат.-С; Саромат.-N; C-N; C=N; C-O; C=O; N-N; N=N; C-F; C-Cl; CBr и др5.
По топологическим индексам препараты НПВС подразделили на три типа структур: моноциклические, бициклические и трициклические. К моноциклическим относятся ацетилсалициловая кислота, ибупрофен; к бициклическим относятся напроксен, мефеналованая кислота, набуметон, кетопрофен, диклофенак, флюрбипрофен, пиразофен. К трициклическим структурам относятся фенилбутазон, кеторолан, индометацин, сулинда, пироксикам, мелоксикам. Экспериментально полученные зависимости между максимальной суточной дозой и индексом Винера показали, что максимальная суточная доза у НПВС с моноциклической структурой, меньшая суточная доза не вызывающая токсического действия у препаратов с бициклической структурой. Суточная доза препаратов с трициклической структурой наименьшая, но для этих препаратов не т корреляционной зависимости дозы от индекса. Это говорит о другом, более механизме воздействия препаратов.
В связи с тем, что НПВС не являются опасными токсикантами и их токсичность связана с дозой и длительностью применения токсикодинамические зависимости определены не для всех препаратов. Установлены зависимости не для всех препаратов этой группы. Так известны дозы и симптомы острого отравления детей аспирином.
3. Токсикокинетические характеристики. Основные характеристики при оценке токсичности, модели при оценке токсичности