Молекулярные механизмы мутаций

Молекулярные механизмы мутаций ...

Введение
Изменения последовательности нуклеотидов
как структурная основа мутаций
Молекулярные механизмы действия некоторых мутагенов
Заключение
Литература

Точная работа всех матричных биосинтезов - репликации, транскрипции и трансляции - обеспечивает копирование генома и воспроизведение фенотипических характеристик организма в ряду поколений. Однако наряду с наследственностью имеет место и изменчивость. Геномы постоянно претерпевают разнообразные изменения, в том числе за счет возникновения мутаций.
Мутация, по определению одного из основоположников генетики Хуго де Фриза, представляет собой стойкое преобразование генотипа, происходящее под влиянием внешней или внутренней среды. Процесс возникновения мутаций получил название мутагенеза.
Исследование мутаций и мутагенеза имеет большое прикладное значение, поскольку целый ряд мутаций могут проявляться в фенотипе потомства как наследственная болезнь. Выяснение строения генов и расшифровка их ф ункций в жизни клеток позволили установить общие закономерности молекулярных событий, лежащих в основе появления как спонтанных, так и индуцированных мутаций.
Целью настоящей работы является краткое изложение современных представлений о молекулярных механизмах мутаций.

В зависимости от того, какой из терминирующих кодонов возникает при нонсенс-мутации, они получили разные условные названия: амбер-мутации (кодон УАГ), охра-мутации (кодон УАА) и опал-мутации (кодон УГА).Миссенс-мутации встречаются значительно чаще нонсенс-мутаций. Поскольку миссенс-мутация приводит к замене только одной аминокислоты в синтезируемой полипептидной цепи, такие мутации обычно менее глубоко изменяют свойства белка, чем нонсенс-мутации, но многое зависит от того, где и какая замена произошла.\sРис.3. Схема молекулярного механизма миссенс-мутацииТак, замена валина на лейцин, глицина на аланин или тирозина на фенилаланин мало отражается на функциях полипептида, поскольку в каждой из этих пар аминокислоты, химически сходны между собой; это так называемые консервативные замены.Другие замены отдельных аминокислот могут приводить к более значительным изменениям функциональной активности полипептида. Например, замены лейцина на аргинин или аспарагиновой кислоты на валин изменяют суммарный заряд полипептидной цепи. Замена цистеина (единственной аминокислоты, которая содержит серу) другими аминокислотами часто приводит к изменению третичной или четвертичной структуры белковой молекулы, которая во многом обусловлена образованием дисульфидных связей между остатками цистеина.Особенно сильные фенотипические изменения могут быть вызваны миссенс-мутациями, затрагивающими в генах транспортных РНК участки, кодирующие антикодоны последних. Образующиеся в результате подобных мутаций измененные тРНК станут причиной включения ошибочной аминокислоты не в одну точку одного какого-нибудь белка, а во множество точек всех белков, синтезируемых при участии этой тРНК.Например, транспортная РНК, содержащая антикодон УГГ, присоединяет к себе аминокислоту триптофан и обеспечивает включение триптофана в нужные места синтезируемой полипептидной цепи. Но если вследствие миссенс-мутации соответствующего гена антикодон этой тРНКтри превратится в УГЦ, то она будет включать триптофан в точки, где должен был бы находиться цистеин, конкурируя при этом с тРНКцис.Наиболее глубокие повреждения белков вызывают миссенс-мутации, изменяющие кодоны тРНК тех двух аминокислот (метионина и триптофана), которым соответствуют кодоны только одного вида (см. таблицу).Таблица генетического кодаЗамена основания в терминирующем триплете может превратить его в кодон, определяющий включение в полипептид какой-нибудь аминокислоты. Тогда два полипептида, кодируемых этими, генами, окажутся связанными в одну длинную полипептидную цепь, что неизбежно исказит их нормальное функционирование.Не всякие замены оснований в молекулах нуклеиновых кислот проявляются в виде мутаций. Из-за вырожденности генетического кода все аминокислоты, кроме метионина и триптофана, кодируются двумя или несколькими кодонами каждая (см. таблицу). Иногда замена основания может привести к превращению одного кодона в другой, который кодирует ту же аминокислоту. Например, если в мРНК произойдет замена третьего основания в кодоне ЦЦА, кодирующем пролин, этот кодон превратится либо в ЦЦУ, либо в ЦЦЦ, либо в ЦЦГ, которые все также кодируют пролин. Такие замены оснований, сохраняющие «смысл» кодона, не влияют на свойства полипептида, синтезируемого под контролем гена, в котором произошла подобная замена, но могут замедлять скорость его синтеза, потому что клетка обычно содержит неодинаковое количество разных изоакцепторных тРНК. Так, если подавляющее большинство присутствующих в клетке молекул тРНКпро принадлежит к способным узнавать кодон ЦЦА, а способные узнавать кодон ЦЦУ представлены в меньшинстве, то транзиция, превращающая кодон ЦЦА в ЦЦУ, будет заметно снижать скорость синтеза полипептида, хотя и не вызовет изменения его первичной структуры.Разрывы углеводно-фосфатного скелета молекул нуклеиновых кислот (без воссоединения оборванных концов или с их воссоединением в новых сочетаниях) могут быть причиной различных хромосомных перестроек хромосом — делеций, дупликаций, инверсий, транслокаций, транспозиций.Молекулярные механизмы действия некоторых мутагеновЛучше всего изучены молекулярные механизмы мутагенного действия аномальных азотистых оснований (5-бромурацила, 2-аминопурина) и азотистой кислоты. Действие аномальных оснований проявляется в образовании таутомерных форм азотистых оснований в результате перемещения атомов водорода в новое положение. Это может приводить к возникновению водородных связей между необычными парами оснований двух нитей молекулы ДНК. Такие таутомерные формы иногда возникают и без воздействия мутагенов (спонтанно) в результате случайных тепловых колебаний атомов в молекуле. Так, аденин в своем обычном наиболее вероятном состоянии (так называемой аминной форме) спаривается с тимином соседней нити той же молекулы ДНК. Однако в редких, но постоянно встречающихся с определенной частотой случаях аденин в результате таутомеризации переходит в иминную форму и тогда он спаривается не с тимином, а с цитозином. Точно так же тимин в своей обычной кетоформе спаривается с аденином, но при таутомеризации переходит в энольную форму, предпочтительно спаривающуюся с гуанином.Аномальные аналоги азотистых оснований нуклеиновых кислот таутомеризуются гораздо чаще, чем их обычные азотистые основания, а таутомеризация приводит к возникновению генных мутаций. Механизмы подобных процессов хорошо изучены на примере 5-бромурацила (сокращенно обозначаемого 5БУ), структурно очень близкого к тимину.Введенный в клетку 5БУ в своей более частой кетоформе включается в синтезируемую нить ДНК на место тимина. Если при последующей репликации 5БУ перейдет в энольную форму, то во вновь образуемую комплементарную нить ДНК напротив 5БУ встроится не аденин, а гуанин, с которым энольная форма 5БУ будет предпочтительно взаимодействовать. При следующей репликации на нити, содержащей в этом месте гуанин, будет синтезироваться новая нить, в которой напротив гуанина встроится цитозин. Это означает, что возникла мутантная молекула ДНК, в которой пара А-Т исходной молекулы заменена парой Г-Ц.