Разработка состава и технологии дерматологического геля с гипоксеном

..... ...

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………….5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………...……...7
1.1. Гели и мази как лекарственная форма………………………..…………….7
1.2. Вспомогательные вещества, используемые при изготовлении мазей и гелей………………………………………………………………….…….…….16
1.3. Применение гипоксена в медицине………………………………….…….20
Выводы по главе 1……………………………………………………...............23
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………24
2.1.Материалы исследования…………………………………………...............24
2.2. Методы исследования……………………………………………................25
ГЛАВА 3. ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОГО СОСТАВА ДЕРМАТОЛОГИ-ЧЕСКОГО ГЕЛЯ С ГИПОКСЕНОМ………………………………………….30
3.1. Разработка составов мазей с гипоксеном………………………………...30
3.2. Биофармацевтические исследования геля с гипоксеном методом
in vitro……………………………………………………………………………35
Выводы по главе 3……………………………………………………………..37
ГЛАВА 4. ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕЛЯ
С ГИПОКСЕНОМ……………………………………………………………….38
4.1. Исследование стабильности геля с гипоксеном…………………............38
Выводы по главе 4……………………………………………………………….41
ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА НОРМ КАЧЕСТВА ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКОГО ГЕЛЯ С ГИПОКСЕНОМ……………………………………………………...42
5.1. Качественный анализ геля с гипоксеном…………………..……………42
5.2. Определение рН геля с гипоксеном……………………………………...42
5.3. Количественное определение гипоксена в геле………………………….43
5.4. Определение микробиологической чистоты геля с гипоксеном……....47
Выводы по главе 5………………………………………………………………47
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ…………………………………………………………....48
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………49
ПРИЛОЖЕНИЕ. Статистическая обработка результатов исследования........53

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования. Одной из важнейших задач фармацевтической науки является создание новых лекарственных средств и лекарственных форм.
На сегодняшний день существует множество лекарственных препаратов, направленных на улучшение снабжения различных тканей и органов кислородом, это различные антиоксиданты и антигипоксанты. В то время как раневые и, особенно, ожоговые поверхности, нуждаются в средствах, улучшающих транспорт кислорода, а также с противовоспалительным и ранозаживляющим эффектами.
При различных поражениях кожи, особенно при ожогах, применение антигипоксических и антиоксидантных лекарственных средств является целесообразным, так как они улучшают утилизацию организмом кислорода и снижают потребность в нем (повышают устойчивость к гипоксии) тканей. Среди мно жества антигипоксантов и антиоксидантов можно выделить такие, как гипоксен, мексидол, милдронат, фенибут, мефебут и другие. Большинство из них выпускается в таблетках, капсулах или растворах для инъекций, что не всегда удобно при местном применении.
Классическим средством для местного применения являются мази. Но эта лекарственная форма имеет ряд недостатков: некоторые мази имеют ограниченный спектр фармакологической активности (однонаправленное лечебное действие, например, только противовоспалительное); отдельные составы мазей на гидрофобных основах обусловливают выраженный «парниковый» эффект, что ограничивает их применение в медицинской практике; некоторые мази оказывают раздражающее действие на кожу. По сравнению с мазями, гели являются крайне перспективной лекарственной формой, так как имеют pH близкий к pH кожи, быстро изготавливаются, не закупоривают поры кожи, быстро и равномерно распределяются, в гели можно ввести гидрофильные лекарственные вещества, можно изготовить суспензионные гели.[1]
По данным Государственного реестра лекарственных средств РФ лекарственные гели с антиоксидантами и антигипоксантами не зарегистрированы. [9]
Поэтому целью исследования явилось изучение литературы и ассортимента, разработка состава, технологии и норм качества противоожогового геля с антиоксидантом и антигипоксантом натрия поли(дигидроксифенилен)-тиосульфонатом (гипоксеном).
Для выполнения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Изучить ассортимент наружных лекарственных форм с антигипоксантами и антиоксидантами, а также провести обзор литературы;
2.Провести биофармацевтические исследования in vitro по выбору оптимальной композиции вспомогательных веществ;
3. Предложить рациональную технологию производства противоожогового геля, провести её валидацию;
4.Исследовать стабильность геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом методом долгосрочных испытаний и выбрать рациональную упаковку для лекарственной формы;
5.Провести стандартизацию разработанного геля с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом.

•оказывает иммуно- и гемостимулирующие эффекты, повышает резистентность организма к действию неблагоприятных факторов. •стимулирует противовирусную активность моноцитов, угнетает процесс первичной фиксации вируса на мембране клетки. •связывает некоторые токсические соединения, в частности ускоряет элиминацию этанола и снижает токсический эффект его метаболитов.[5]Показания к применению:•комплексное лечение острых и хронических заболеваний легких (пневмоний, хронического обструктивного бронхита, бронхиальной астмы, саркоидоза легких, легочной формы туберкулеза). •комплексное лечение ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, гипертонической болезни. •комплексное лечение заболеваний вирусной этиологии (вирусных гепатитов, рецидивирующего герпеса, гриппа, ОРВИ). •комплексное лечение ишемических повреждении ЦНС (динамической ишемии головного мозга), черепно-мозговых травм, эпилепсии. •комплексное лечение различных видов анемий. •реабилитация после тяжелых травм, операций, радиационных воздействий, кровопотери. •комплексное лечение заболеваний поджелудочной железы. •устранение гипоксии, развивающейся в экстремальных условиях: гипертермия, гиповентиляция легких, высокогорье, подводные работы. •длительная напряженная умственная деятельность, синдром хронической усталости, иммунодефицитные состояния, сокращение восстановительного периода после перенесенных чрезмерных физических нагрузок. •интоксикация гипоксическими ядами, в том числе алкогольная.Выводы по главе 1.Установлено, что на фармацевтическом рынке лекарственные мази являются довольно распространенной ЛФ и очень удобной для применения.Выявлено, что в технологии изготовления лекарственных мазей применяются различные вспомогательные вещества, разрешенные в медицинской практике.Выяснено, что расширение спектра лекарственных форм антигипоксантов и антиоксидантов, в частности гипоксена, учитывая многопрофильность его фармакотерапевтического действия, рационально и перспективно, особенно для наружных лекарственных форм. ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1. Материалы исследованияВ работе использовались объекты исследования и вспомогательные вещества, которые соответствовали по качественным показателям и количественному содержанию требованиям нормативной документации (НД): ГФ СССР X и XI изд., отдельных фармакопейных статей, ГОСТ, ОСТ и ТУ.Гипоксен – субстанция, отвечает требованиям ФСП 42-3453-08 от 23.07.2008 г. Гипоксен (поли(дигидроксифенилен)тиосульфонат натрия). Производство – ЗАО «Корпорация Олифен», Россия.Вода бидистиллированная, отвечающая требованиям ФС 42-2619-97.Натрий карбоксиметилеллюлоза (Mikro-TechnikGmbH& Co.KG, Германия.)Глицерин.Полиэтиленоксид – 400.Полиэтилеонксид – 1500.Воск.Вазелин.Масло касторовое.Лецитин.Оливковое масло.Полиэтиленгликоль – 1500.Полиэтиленгликоль – 400.Эмульгатор Т2.Нипагин.Полиэтиленоксид – 4000.Пропиленгликоль.Аэросил.Оборудование: Тест-штаммы культур из международной коллекции штаммов.Модель биологической мембраны, изготовлена согласно патенту № 2202835.Установка медицинская типа УРСК-7н с волноводом-концентратором.рН-метр Seven Multi Mettler Toledo.Роторная лопастная мешалка ERWEKA DT 700.Спектрофотометр СФ 2000-02.Лабораторные животные: крысы-самцы массой 180-220 г линии «Вистар».2.2. Методы исследования1.Химические, физические и физико-химические методы. В работе были использованы определение рН, УФ-спектрофотомерия.Определение рНВеличина рН (водородный показатель) характеризует кислотность или основность растворов.рН растворов измеряли при помощи рН-метра Seven Multi Mettler Toledo. [10]УФ-спектрофотометрияСпектрофотометрия – анализ на основе измерения монохроматического излучения как в видимой, так и в примыкающих к ней ультрафиолетовой и инфракрасных областях спектра. [17]Хотя спектрофотометрические измерения могут быть проведены для веществ, находящихся в парообразном, жидком, твердом или растворенном состоянии, подавляющее большинство таких измерений проводится для растворов. Образец анализируемого вещества при спектрофотометрических определениях обычно растворяют в соответствующем растворителе, например, воде, спиртах, хлороформе, низких углеводородах, эфирах, разведенных растворах аммиака, едкого натра, серной кислоты. Эти растворители не должны содержать примесей, поглощающих в данной спектральной области. Для снижения величины ошибки при определении оптической плотности, концентрация раствора и толщина слоя его подбираются такими, чтобы оптическая плотность в исследуемой спектральной области находилась в пределах от 0,2 до 0,7. В зависимости от способности вещества к поглощению это обычно достигается при использовании концентрации от 0,01 до 0,00001% (кюветы с толщиной слоя 10 мм). [4, 6, 13]При количественных определениях целесообразно использовать такие полосы поглощения, которые отвечают следующим условиям:1.данная полоса должна быть по возможности свободна от наложения полос поглощения других компонентов анализируемой системы;2.выбранная полоса должна обладать достаточно высоким показателем поглощения для индивидуального соединения. [12, 27]В абсорбционной спектрофотомерии спектральная область распространяется от коротковолновой ультрафиолетовой области до видимой части спектра. Для удобства сравнения эту область можно рассматривать как состоящую из двух частей - ультрафиолетовой (190-380 нм) и видимой (380-780 нм). [17]Вещество обладает свойством поглощать свет благодаря наличию в своей структуре хромофорных ауксохромных группировок.[14]В начале исследования любого вещества измеряют его спектр поглощения. Спектром поглощения называется кривая зависимости оптической плотности от длины волны (рисунок 1).Рисунок 1. Кривая зависимости оптической плотности от длины волны.Спектральные кривые вещества характеризуются положением максимумов и минимумов. В последнее время в большинстве фармакопейных статей на органические лекарственные вещества спектры поглощения измеряются для доказательства подлинности вещества.Хромофоры – функциональные группы, которые поглощают электромагнитное излучение независимо от того, возникает при этом окраска или нет. Так, карбонильная группа —C=O является хромофором, поглощающим в области 280 нм, в то же время кетоны, содержащие группу —С=О – бесцветные вещества. [3, 28] В таблице 1 приведены примеры органических хромофоров, которые встречаются во многих соединениях. Использование УФ-спектрофотометрии для исследования фармакологических субстанций в значительной степени обусловлено наличием в их молекулах некоторых из этих хромофорных групп.[4, 18]Хромофоры – группировки атомов, содержащие - электроны или свободные электронные пары гетероатомов, которые дают свои характеристические линии поглощения в УФ-области спектра (таблица 1). Ауксохромы – это функциональные группы, например, – ОН, – ОR, –NH2, и другие, которые, вступая в сопряжение с хромофором за счет своих неподеленных электронов, становятся частью нового, более протяженного хромофора. В этих случаях полоса может сдвигаться как в длинноволновую, так и в коротковолновую область. Согласно старой номенклатуре различают:а) Батохромный сдвиг (или красный сдвиг) – в сторону длинных волн. Такой сдвиг могут вызывать, например, алкильные группы, расположенные по соседству с хромофором;б) Гипсохромный сдвиг (или синий) – в сторону коротких волн;в) Гиперхромный эффект – повышение интенсивности поглощения;г) Гипохромный эффект – понижение интенсивности поглощения. [16, 34]Таблица 1. Типичные хромофоры и их характеристики.ХромофорДлина волныКоэффициент молярной экстинкции (мах) и интенсивность полосы поглощенияВозбуждение17518514 000 сильная8 000 сильная-электронов17519522310 000 сильная2 000 сильная150 слабая-электронов16018528018 000 сильная5 000 сильная15 слабая-электронов21720 000 сильная-*18420025560 000 сильная4 400 средняя204 слабая-*n-*185Полоса средней силыСвободной электронной пары кислорода215Полоса средней силыСвободной электронной пары азота340-370Слабая полосаСвободных эл. пар азотаТаким образом, применение в данной работе УФ-спектрофотометрии для качественного и количественного анализа гипоксена является целесообразным.Биофармацевтический метод диализа in vitro. Диализ через полупроницаемую мембрану. С целью моделирования высвобождения гипоксена из ЛФ был использован биофармацевтический метод диализа, основанный на диализе через мембрану, имитирующую поверхность кожи. [2, 15] Для этого были использованы диализаторы, состоящие из ёмкости для диализата, и трубки с мембраной, куда помещался исследуемый образец. Ёмкость для диализата имеет отверстие для забора проб. Данный метод позволяет наблюдать динамическую картину процесса высвобождения гипоксена из мази и диализа через полупроницаемую мембрану. [8, 39] Диализ ведётся в термостате с соблюдением определённого температурного режима. Отбор проб диализата производится пипеткой через некоторые промежутки времени. При этом объём отобранный пробы возмещается тем же объёмом жидкости используемой для диализа. Жидкость для этой цели находится в термостате вместе с диализатором, для поддержания температуры эксперимента. [31, 33]Микробиологические методы. Микробиологические исследования проводились с использованием тест-штаммов культур из международной коллекции штаммов: Candidaalbicans, Escherichiacoli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. [11, 12, 23]ГЛАВА 3. ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОГО СОСТАВА ДЕРМАТОЛОГИ-ЧЕСКОГО ГЕЛЯ С ГИПОКСЕНОМРазработка составов геля с гипоксеномДля разработки оптимального состава лекарственного геля или мази с гипоксеном с содержанием 2,5% ЛВ было сконструировано 9 составов: Вода очищенная, глицерин, натрий карбоксиметилцеллюлоза.Полиэтиленоксид – 400, полиэтиленоксид – 1500.Воск, вазелин, масло касторовое, лецитин.Масло оливковое, полиэтиленгликоль – 1500, полиэтиленгликоль – 400, эмульгатор Т2, нипагин.Полиэтиленоксид – 4000, полиэтиленоксид – 400, пропиленгликоль, вода очищенная.Вазелин, эмульгатор Т2, вода очищенная.Глицерин, натрий карбоксиметилцеллюлоза, вода очищенная.Вода очищенная, аэросил.Вода очищенная, натрий карбоксиметилцеллюлоза.Составы под номерами 2, 3, 4, 5, 6 являются по своей природе мазями, а составы 1, 7, 8, 9 – гелями. Мази или гели готовили согласно технологической схеме производства мазей. Вспомогательные работы включают в себя подготовку персонала, оборудования, технологической одежды, воздуха, подготовку тары, приготовление воды очищенной и взвешивание необходимых ингредиентов. Далее идет непосредственно приготовление геля с гипоксеном. Для этого предварительно готовили гель натрий карбоксиметилцеллюлозы: подогревали необходимое количество воды очищенной, распыляли сверху отвешенное количество натрий карбоксиметилцеллюлозы, оставляли для набухания на 10 минут. Далее гель перемешивали, добавляли отвешенное количество глицерина и гипоксена. Гель помещали в тару – либо металлическую (алюминий), либо стеклянную. Критические точки: отвешивание ингредиентов, фильтрование раствора гипоксена, фильтрование гелевой основы, стерилизация готового геля. [29, 41] Критические точки производства геля с гипоксеном: измельчение ЛВ, изготовления 6% геля карбосиметилцеллюлозы, дозирование, гомогенизация, стерилизация ультразвуком в первичной упаковке. Так как гипоксен растворим только в кипящей воде, для лучшего его растворения и гомогенизации смеси, а также для обеспечения микробиологической чистоты геля применяли обработку смеси ультразвуком при помощи установки медицинской УРСК-7н (частота 25 кГц), снабжённой волноводом-концентратором, в течение 30 секунд. Гомогенизацию проводили непосредственно в таре для хранения геля – металлической (алюминиевая туба) и стеклянной (баночка темного стекла с полипропиленовой крышкой объемом 50 мл)Нами разработана технологическая схема производства 2,5% лекарственного геля с гипоксеном, представленная на рисунке 2.ВР 1.1 Санитарная обработка производственных помещенийВР 1.2 Санитарная обработка оборудованияВР 1.3 Санитарная подготовка технологической одеждыТП 5.1 Приготовление воды очищеннойВР 4.1 Отмеривание и отвешивание ингредиентовТП 5.6 Стандартизация геляТП 6.1 Фасовка продуктаОтходыПотериВР 4.2 Отвешивание гипоксенаНа складВР 1.4 Подготовка воздухаВР 3.1 Мойка туб и крышекТП 5.2 Растворение Na-КМЦ в воде очищеннойТП 5.3 Смешивание компонентов ТП 5.4 Обработка геля ультразвукомТП 6.2 Упаковка продуктаУМО 6. Фасовка и упаковка готовой продукцииТП 5. Приготовление геля с гипоксеномВР 4. Подготовка сырьяВР 2. Получение воды очищеннойВР 1. Санитарная подготовка производстваГотовая продукцияВР 3. Подготовка тарыВР 3.2 Сушка туб и крышекРисунок 2. Технологическая схема производства геля с гипоксеном.Для лучшего растворения гипоксена в основе и гомогенизации компонентов смеси, а также для обеспечения микробиологической чистоты мазей и гелей применяли обработку смесей ультразвуком при помощи установки медицинской УРСК-7н (частота 25 кГц), снабжённой волноводом-концентратором, в течение 30 секунд. Ультразвук – упругие колебания и волны, частота которых превышает 15-20 кГц. Нижняя граница области ультразвуковых частот, отделяющая ее от области слышимого звука, определяется субъективными свойствами человеческого слуха и является условной, поскольку верхняя граница звукового восприятия имеет значительный разброс для различных индивидуумов. Ультразвуковые волны могут распространяться лишь в упругой среде, то есть при условии, что длина волны значительно больше длины свободного пробега молекул в газах или межатомных расстояний в жидкостях и в твердых телах. Поэтому верхнюю границу частот ультразвука определяют из условия приблизительного равенства длины звуковой волны и длины свободного пробега молекул в газах или равенства межатомным расстояниям для жидкостей и твердых тел. Расчеты показывают, что верхняя граница ультразвука для газов составляет приблизительно 10 ГГц, для жидкостей и твердых тел – 10000 – 100000 ГГц. [19, 25]В зависимости от длины волны и частоты ультразвук обладает специфическими особенностями излучения, приема, распространения и применения, поэтому область ультразвуковых частот подразделяют на три подобласти: низкие ультразвуковые волны (15 – 100 кГц), средние (100 – 1000 кГц) и высокие (1000 – 100000 кГц). Упругие волны с частотами выше 109 Гц принято называть гиперзвуком. [20, 36]Распространение ультразвука подчиняется основным законам, общим для акустических волн любого диапазона частот. К основным законам распространения относятся законы отражения звука и преломления звука на границах различных сред, дифракции звука и рассеяния звука при наличии препятствий и неровностей на границах, законы волноводного распространения в ограниченных участках среды. Существенную роль при этом играет соотношение между длиной волны ультразвука и размером препятствия или неоднородности на пути звуковой волны, поперечным сечением волновода и т.п. Уменьшение амплитуды и интенсивности ультразвуковой волны по мере ее распространения в заданном направлении обусловлено расхождением фронта волны с удалением от источника, рассеянием и поглощением звука, то есть переходом звуковой энергии в другие формы, и в первую очередь в тепловую. [18, 32]Еще одна весьма важная особенность ультразвука – возможность получения высоких значений интенсивности при относительно небольших амплитудах колебательного смещения, так как при данной амплитуде интенсивность прямо пропорциональна квадрату частоты. Существенно нарастает с частотой и роль нелинейных эффектов. Важнейшим нелинейным эффектом в ультразвуковом поле является кавитация – проникновение в жидкости массы пульсирующих пузырьков, заполненных паром, газом или смесью. Сложное движение пузырьков, их захлопывание, слияние друг с другом и т.д. порождают в жидкости микроударные волны и микропотоки, вызывают локальное нагревание среды, ионизацию. Эти явления оказывают влияние на вещество: происходит разрушение находящихся в жидкости твердых тел, возникает перемешивание жидкости, инициируются или ускоряются различные физические и химические процессы. [24, 30]Низкочастотные ультразвуковые колебания в результате кавитации обуславливают процессы окисления и восстановления, распада и синтеза органических соединений, внутримолекулярные перегруппировки, полимеризацию и деполимеризацию. [19, 32] В данной работе низкочастотный ультразвук использовался с целью максимального растворения гипоксена в мази и распределения его по всему объему лекарственной формы, а также для обеспечения микробиологической чистоты мази. Облучение ЛФ проводили при помощи установки медицинской УРСК-7н с волноводом-концентратором на частоте 25 кГц в течение 30 секунд. Амплитуда колебаний частичек облучаемой среды на кончике волновода-концентратора достигает при этом до 7 мкм. В обычной ультразвуковой волне амплитуда колебаний составляет сотые доли мкм. Нами экспериментально доказано, что именно такой режим обработки мази ультразвуком является оптимальным, так как не влияет на количественное содержание гипоксена в мази и позволяет за непродолжительный период времени получить гомогенную и микробиологически чистую ЛФ за счёт разрушения мембран микробной флоры. Серия геля и основы была помещена в металлическую тару (алюминиевая туба), а другая серия в стеклянную тару (стеклянная баночка темного стекла с полипропиленовой крышкой). Стерилизацию ультразвуком проводили в таре, погружая наконечник сначала в основу без гипоксена, потом в гель. Далее проводили стандартизацию свежеприготовленной ЛФ по следующим показателям: описание, рН, количественное содержание гипоксена в геле, микробиологическая чистота ЛФ. Далее составы откладывали на хранение в течение 12 месяцев и по истечении 3-х, 6-ти, 9-ти и 12-ти месяцев анализировали по тем же показателям. Также со свежеприготовленными составами и составами, хранившимися в течение 12 месяцев, проводили биофармацевтические исследования in vitro.Составы под номерами 1,2,3,4,5,6,8,9 оказались нестабильными: после хранения их в течение 3-х недель наблюдали изменение консистенции с гелеобразной или мазеобразной до порошкообразной вследствие потери влаги. Биофармацевтические исследования геля с гипоксеном методом in vitroБиофармацевтические исследования проводили методом диализа in vitro для оптимального 7 состава с применением модели биологической мембраны, изготовленной по патенту № 2202835. Для количественного определения ЛВ в диализате использовали УФ-спектрофотометрию в диапазоне волн 200-380 нм (плечо 303-306 нм). Параллельно проводили контрольный опыт, для чего готовили гель на карбоксиметилцеллюлозе без ЛВ. [37, 38, 40]Навеску геля в количестве 1,0 г наносили на мембрану и помещали в 50,0 мл диализной среды. Диализная среда – вода очищенная. Диализ проводили в термостате при температуре 37º С ± 0,5º С. Отбор проб по 3,0 мл осуществляли через 1 час; 2 часа; 3; 8 и 24 часа. Измеряли оптическую плотность пробы диализата, используя в качестве раствора сравнения воду очищенную. Параллельно измеряли оптическую плотность контрольного образца (гель без гипоксена). Содержание гипоксена в диализате рассчитывали с учётом разведения РСО по следующей формуле 1:Х= (Dгеля- Dосновы)×0,05×2,0×1,0×50DРСО×100×50×3,0, гдеХ – содержание гипоксена в 50.0 мл диализата;D сиропа – средняя оптическая плотность геля;D основы – средняя оптическая плотность основы;D РСО – оптическая плотность раствора стандартного образца.Далее рассчитывали процентное содержание гипоксенав 50.0 мл диализата (таблица 2).Таблица 2. Результаты биофармацевтического исследования свежеприготовленного состава геля с гипоксеном после стерилизации его в различных видах упаковки.Вид тары Количественное содержание гипоксена (%) в диализате через:1 час2 часа8 часов24 часаМеталлическая туба (алюминий)6,64%13,36%47%97,2%Стеклянная тара6,5%13,4%46%98,2%Таким образом, результаты, представленные в таблице 2, свидетельствуют об отсутствии достоверных различий в характере высвобождения гипоксена из лекарственной формы в различных видах упаковки.