Теоретические основы клинической фармакологии гиполипидемических средств. Фармакологическая характеристика основных гиполипидемических средств. Комби

Отличная работа!!! Была выполнена на заказ, защищена на 5! Содержит рисунки, таблицы, практические материалы исследования, а также приложения. Очень выгодное предложение, остается только поменять название города или год. ...

Содержание

Введение........................................................................................................3
Глава 1. Теоретические основы клинической фармакологии гиполипидемических средств.................................................................................5
1.1 Понятие и сущность гиполипидемических средств.............................5
1.2 Классификация гиполипидемических средств.....................................7
Глава 2. Фармакологическая характеристика основных гиполипидемических средств..............................................................................11
2.1 Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы).....................................11
2.2 Никотиновая кислота ...........................................................................14
2.3Производные фиброевой кислоты (фибраты)....................................16
2.4 Пробукол................................................................................................17
Глава 3. Комбинированное применение гиполипидемических препаратов и примеры препаратов......................................................................19
3.1 Комбинированное применение гиполипидемических препаратов..19
3.2 Примеры препаратов...........................................................................20
Заключение.................................................................................................23
Список литературы...................................................................................25

Введение

Актуальность данной темы не вызывает сомнения, лидирующей причиной заболеваемости, инвалидности и смертности. Ежегодно в РФ от сердечно-сосудистых заболеваний умирает около 1 млн человек, — стандартизованный показатель смертности в 2000 г от болезней системы кровообращения составил 800,9 на 100 000 населения. Для сравнении во Франции этот показатель 182,8 (самый низкий в Европе), в Японии — 187,4. Д0казан0, чт0 снижение риска сердечн0-с0судистых заб0леваний в этих странах связан0 не ст0льк0 с качеств0м медицинск0й п0м0щи, ск0льк0 с 0браз0м жизни и 0с0бенн0стями питания.
Атер0склер0з0м называется заб0левание, при к0т0р0м пр0ис¬х0дит 0тл0жение жир0п0д0бных веществ в стенках артерий и раз¬растание с0единительн0й ткани в0круг п0раженных участк0в. При атер0склер0зе нередк0 в0зникают те или иные расстр0йства кр0¬в00бращения: закрытие пр0света с0суда в участке п0ражения или, на0б0р0т, резк0е ег0 расширение (аневризма), 0браз0вание тр0м¬б0в и т. д. Особенно опасны атеросклеротические поражения со¬судов сердца и мозга.
Иными сл0вами, атер0склер0з — эт0 пат0л0гическ0е с0ст0яние, при к0т0р0м пр0исх0дит 0тл0жение липид0в в стенке с0суд0в средних и б0льших размер0в, 0бразуются так называемые "атер0склер0тические бляшки", чт0 п0степенн0 прив0дит к сужению пр0света с0суда.
К0гда же х0лестерин0вые бляшки препятствуют т0ку кр0ви п0 с0судам, питающим сердечную мышцу (ми0кард), развивается ишемическая б0лезнь сердца. Приступ стен0кардии в0зникает, как правил0, на ф0не физическ0й или нервн0й нагрузки, к0гда сердце начинает раб0тать в усиленн0м режиме, требуя к себе прилива п0вышенн0г0 0бъема кр0ви. Однако суженный сосуд оказывается не в состоянии удовлетворить п0требн0сти ми0карда. В0зникают б0ли в загрудинн0й 0бласти, 0тдышка. С0судистая нед0стат0чн0сть м0жет привести к 0мертвению участка сердечн0й мышцы, иначе именуем0й инфаркт0м.
Причины развития атер0склер0за нед0стат0чн0 ясны. Иссле¬д0вания Н. Н. Аничк0ва п0казали, чт0 атер0склер0з м0жн0 рас¬сматривать как б0лезнь 0бмена веществ, главным 0браз0м х0лес¬терин0в0г0 0бмена. В наст0ящее время устан0влен0, чт0 х0лесте¬рин пр0никает в стенку с0суд0в в с0ставе лип0пр0теид0в.
Гип0липидемические средства - лекарственные средства, п0нижающие с0¬держание в кр0ви х0лестерина и лип0пр0теид0в, их исп0льзуют для пр0филактики и лечения атер0склер0за.
В с00тветствии с вышеизл0женным цель данн0й раб0ты рассм0треть клиническую фармак0л0гию гип0липидемических средств.
В с00тветствии с целью предп0лагается решить следующие задачи:
- рассм0треть п0нятие и сущн0сть гип0липидемических средств;
- выделить механизм действия данных средств;
- рассм0треть классификацию гип0липидемических средств;
- изучить фармак0кинетику гип0липидемических средств.

ХМ
Безафибрат
-
+
+
+
+
++
Безафибрат
-
Пробукол
-
-
+
+
+++
+
Пробукол
-
Гемфиброзил
+ -
+++
+
++
+
++
Гемфиброзил
+ -
Никотиновая кислота
-
+++
++
+
+
++
Никотиновая кислота
-
Ловастатин
-
+ +
++
++
+++
++
Ловастатин
-
Симвастатин
-
++
++
+
+++
++
Симвастатин
-
Флувастатин
-
++
++
+
+++
++
Флувастатин
-
Примечание: (+) — слабое действие; (++) — умеренное действие; (+++) — сильное действие; (+—) — непостоянный эффект; (-) — не влияет.
При первичных моногенных гиперлипидемиях монотерапия малоэффективна, поэтому обычно назначают комбинированную гиполипидемическую терапию.
Гиполипидемическая терапия показана больным с гиперлипопро-теинемией при концентрации ХС в крови выше 6,5 ммоль/л и ТГ выше 2,3 ммоль/л. Лечение гиполипидемическими средствами про­водят длительно (как правило, в течение нескольких лет)1.
Глава 2. Фармакологическая характеристика основных гиполипидемических средств
2.1 Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)
Статины — наиболее эффективная и изученная группа гиполи-пидемических препаратов.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Гиполипидемический эффект статинов основан на конкурентном ингибировании ключевого фермента синтеза ХС — З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы). При уг­нетении синтеза ХС и снижении его содержания в печени повыша­ется активность ЛПНП-рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП и, в меньшей степени, ЛПОНП и ЛПП. Это приводит к уменьшению в крови концентрации ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению уровня ЛПОНП и ТГ. При при­менении статинов отмечают также улучшение кровоснабжения мио­карда и уменьшение постнагрузки на сердце, что предположительно связано с улучшением структурно-функциональных свойств мемб­ран тромбоцитов на фоне уменьшения процессов ПОЛ. Они также вызывают регресс атеросклеротического процесса в сосудистой стенке1.
При терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут происходит снижение общего ХС на 8-10% и повышение ХС ЛПВП на 7%. Ловастатин так­же активирует фибринолитическую систему крови, угнетая актив­ность одного из ингибиторов плазминогена. Препарат как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов, а иногда приводит к его регресии.
Симвастатин по активности и переносимости аналогичен ловас-татину. При его приёме выявлено снижение смертности от коронар­ной недостаточности на 42% и общей смертности на 30%. При при­менении его в дозе 40 мгдля первичной профилактики ИБС выявлено.
Таблица 5. Показатели фармакокинетики статинов
мнн
Показатели фармакокинетики
метаболизм с участием CYP3A4
мнн
метаболизм с участием CYP3A4
мнн
Ловастатин
+
Ловастатин
+
Ловастатин
Симвастатин
+
Симвастатин
+
Симвастатин
Правастатин
-
Правастатин
-
Правастатин
Флувастатин
+
Флувастатин
+
Флувастатин
Аторвастатин
+
Аторвастатин
+
Аторвастатин
Примечание. (+) — наличие; (—) — отсутствие.
Показания и режим дозирования
Статины назначают при первичных и вторичных гиперлипидеми-ях, они неэффективны при гиперлипидемиях с нормальным содер­жанием ХС ЛПНП (например, V типа)1.
снижение ХС на 20%, ХС ЛПНП на 26% и уменьшение относитель­ного риска развития ИБС на 31%.
Флувастатин по гиполипидемическому эффекту несколько усту­пает другим статинам.
Аторвастатин оказывает более выраженный гиполипидемический эффект, чем другие статины, кроме того, он значительнее снижает уровень ТГ.
Фармакокинетика
Ловастатин — липофильное трициклиновое лактоновое соедине­ние, является пролекарством, преобретающим биологическую актив­ность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение в обеспечении селек­тивного воздействия на синтез ХС в печени. Максимальная концен­трация в крови ловастатина достигается через 2—4 ч после приёма, Т1/2 равен 3 ч, выводится преимущественно с жёлчью.
Симвастатин также является пролекарством.
Правастатин и флувастатин в исходном состоянии фармакологи­чески активны.
Основные фармакокинетические параметры статинов представле­ны в табл. 5.
Препараты назначают 1 раз в день во время ужина (угнетается син­тез ХС в ночное время, когда этот процесс наиболее активен). На­чальная доза ловастатина 20 мг, затем её при необходимости по­степенно повышают до 80 мг или снижают до 10 мг. Симвастатин назначают в дозе 5—40 мг, правастатин — 10-20 мг, флувастатин — 20—40 мг, аторвастатин — 10-40 мг1.
Побочные эффекты и противопоказания
Ловастатин относительно хорошо переносится пациентами. Иног­да он может вызвать диспептические расстройства, при применении в высших дозах — повышение активности трансаминаз. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань (миалгии, увеличение содержания креатинин фосфокиназы) выявлено менее чем у 0,2% больных.
Побочные эффекты гиполипидемических препаратов представле­ны в табл. 6.
Таблица 6. Побочные эффекты гиполипидемических препаратов
МНН
Побочные эффекты
Пробукол
Диарея, боли в животе
Гемфиброзил
Боли в животе, диарея, анемия, лейкопеия, эозинофилия
Никотиновая кислота
Покраснение лица, головокружение, диспептические расстройства, боли в животе снижение активности печёночных трансаминаз, сухость кожи, зуд, снижение аппетита
Ловастатин
Тошнота, диарея, запор, метеоризм, анорексия, головокружение, судороги, парестезии, крапивница, отёк Квинке, бессонница, иалгии, миопатии
Симвастатин
Повышение активности печёночных трансаминаз, рвота, мышечные боли, миопатия, отёк Квинке, тошнота
Флувастатин
Повышение активности печёночных трансаминаз, боли в животе, тошнота, расстройства сна, синуситы, гиперестезии
2.2 Никотиновая кислота
Никотиновая кислота — традиционное гиполипикемическое сред­ство; гиполипидемический эффект проявляется в дозах, превышаю­щих потребность в ней как в витамине.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Никотиновая кислота угнетает синтез ЛПОНП в печени, что в свою очередь снижает образование ЛПНП. Приём препарата приво­дит к снижению уровня ТГ (на 20-50%) и в меньшей степени ХС (на 10—25%) При приёме никотиновой кислоты повышается содержание ХС ЛПВП (на 15-30%), что предположительно связано с уменьше­нием катаболизма ЛПВП, особенно апопротеида AI, входящего в их состав. Препарат назначают при гиперлипопротеинемиях ПА, ПБ и IV типов1.
Фармакокинетика
Никотиновая кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на её всасывание. В печени она превращается в фармако­логически активный метаболит никотинамид, а затем — в неактив­ный метилникотинамид. Более 88% дозы никотиновой кислоты экскретируется почками. Т|/2 равен 45 мин. В плазме крови никотиновая кислота менее чем на 20% связана с белками. В дозах, применяемых в качестве гиполипидемического средства, никотиновая кислота в незначительной степени подвергается биотрасформации и почками выводится в основном в неизменённом виде. Клиренс никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У лиц пожило­го возраста отмечают кумуляцию препарата, что может сопровождать­ся развитием артериальной гипертензии.
Показания и режим дозирования
Обычно никотиновую кислоту назначают в дозах 1,5—3 г/сут, ре­же — до 6 г/сут. Для предупреждения побочных эффектов, связанных с сосудорасширяющим действием, к которому развивается толе­рантность, рекомендовано начинать лечение с 0,25 г 3 раза в сутки, затем в течение 3—4 нед повышать дозу до терапевтической. При пе­рерыве в приёме препарата на 1—2 дня чувствительность к нему вос­станавливается, и процесс постепенного наращивания доз начинают заново. Сосудорасширяющее действие никотиновой кислоты слабее при её приёме после еды, а также при сочетании с небольшими доза­ми ацетилсалициловой кислоты1.
Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (например, эндурацин) легче дозировать, они оказывают более сла­бое сосудорасширяющее действие. Однако безопасность пролонги­рованных форм изучена недостаточно.
Побочное эффекты и противопоказания
Кроме побочных эффектов, представленных в табл. 6, ни­котиновая кислота может также вызвать повышение содержания мочевой кислоты в крови (и обострение подагры), а также гинеко­мастию.
Противопоказания — язвенная болезнь желудка и двенадцатипер­стной кишки в стадии обострения, подагра (или бессимптомная ги-перурикемия), заболевания печени, сахарный диабет, беременность и кормление грудью.
Лекарственное взаимодействие
Никотиновая кислота может потенцировать действие гипотензив­ных препаратов, что может приводить к внезапному резкому сниже­нию АД.
2.3 Производные фиброевой кислоты (фибраты)
Фармакокинетика
Гемфиброзил хорошо абсорбируется из ЖКТ; биодоступность составляет 97% и не зависит от приёма пищи. Препарат образует че­тыре метаболита. Т1/2 равен 1,5 ч при регулярном применении. В плаз­ме крови гемфиброзил не связывается с белками, выводится почка­ми (70%) в виде конъюгатов и метаболитов, а также в неизменённом виде (2%). Кишечником выводится 6% дозы. При почечной недоста­точности и у пожилых лиц гемфиброзил может кумулироваться. При нарушений функций печени биотрансформация гемфиброзила ог­раничена2.
Фенофибрат представляет собой пролекарство, превращающееся в тканях в финофиброевую кислоту.
Ципрофибрат имеет самый большой Т1/2 (по разным данным 48-80—120 ч). Стационарная концентрация в крови достигается после 1 мес регулярного приёма. Выводится в основном почками в виде глю-куронида. Отмечена корреляция между концентрацией ципрофибрата в крови и гиполипидемическим эффектом. При почечной недоста­точности и у пожилых Т1/2 увеличивается.
Показания и режим дозирования
Фибраты — препараты выбора при гиполипопротеинемии III типа, а также IV типа с высоким содержанием ТГ; при гиполипопротеине­мии ПА и ПВ типов фибраты считают резервными. Гемфиброзил на­значают по 600 мг 2 раза в сутки, безафибрат — по 200 мг 3 раза в сутки, фенофибрат — по 200 мг 1 раз в сутки, ципрофибрат — по 100 мг 1 раз в сутки.
Побочные эффекты и противопоказания
Фибраты обычно хорошо переносятся (см. табл. 6). Противопоказания — почечная и печёночная недостаточность, кормление грудью.