Развитие активных методов лечения заболеваний почек в 1947-1960 г.г

Заключение
На всем протяжении изучения веществ, ответственных за проявления уремического синдрома, основная масса таких соединений, рассматриваемых в качестве уремических токсинов, представляет собой вещества, экскретируемые или метаболизируемые нормальными почками. Некоторые из них подвергаются определенной модификации в организме больных и после этого проявляют свое "токсическое" действие. В настоящее время считают, например, что образованию амилоидных фибрилл из ß2-МГ способствует его гликирование.
Неувядающий интерес к поиску новых уремических токсинов связан, в первую очередь с тем фактом, что наличием какого-то одного из них невозможно объяснить все проявления уремического синдрома. С другой стороны не все изученные симптомы можно связать с каким-либо известным уремическим токсином, ...

Содержание

Введение 3
Основные уремические токсины 4
История открытия уремических токсинов 9
Заключение 14
Список используемой литературы 15

Введение
Хроническая почечная недостаточность – состояние, которым заканчиваются многие заболевания как непосредственно почек, так и других внутренних органов, в том числе системные заболевания соединительной ткани. При этом функция почки по выведению различных продуктов метаболизма постепенно снижается, что приводит к клиническим проявлениям.
Одним из главных синдромов в далеко зашедших стадиях почечной недостаточности является уремия – аутоинтоксикационный процесс, развивающийся в результате нарушения выведения токсических агентов, водно-солевого баланса, кислотно-основного равновесия, со вторичными нарушениями метаболизма и гормонального обмена и расстройством сопровождающийся вторичными обменными и гормональными нарушениями, а также функциональными расстройствами в основных системах ор ганизма.
Таким образом, уремия является основным клинико-биохимическим синдромом почечной недостаточности (2 стадии острой и терминальной стадии хронической).
Ведущим звеном патогенеза уремического синдрома в настоящее время считается интоксикация растворимыми продуктами метаболизма, которые в норме выводятся с мочой.
С середины двадцатого века проблемой выявления уремических токсинов занималось множество ученых. Несмотря на многочисленные исследования, до сих пор нет единого мнения по поводу того, какие именно вещества ответственны за симтомокомплекс уремии, поэтому принято считать, что различные продукты метаболизма отвечают за разные симптомы.
В своей работе я попытаюсь изучить основные известные в настоящее время метаболиты, являющиеся уремическими токсинами, их действие на организм и историю изучения.

КинуренинНейропатияЛептинДистрофические измененияПара-крезол сульфат (p-крезол)Воспаление, увеличение количества свободных радикалов, выделение эндотелиальных микрочастиц.ФенолыНарушение функции иммунной системы, нейропатияФенилуксусная кислотаТорможение синтеза оксида азотаХинолиновая кислотаНейропатияПредставленный список далеко не полный, но дает представление о существующих в настоящее время данных о патогенезе уремического синдрома.История открытия уремических токсиновНа заре изучения патофизиологии почечной недостаточности было принято считать, что за изменения, наблюдаемые при уремии в различных органах и тканях, ответственны конечные продукты азотистого обмена, в первую очередь – мочевины и креатинина. Исследования последующих лет не подтвердили этого предположения. Мочевина, с которой связывают развитие таких уремических симптомов, как тошнота, рвота, головная боль, склонность к кровоточивости, является, по-видимому, наименее токсичным продуктом. В исследованиях по созданию в процессе гемодиализа высокой концентрации мочевины в крови пациентов путем добавления ее к диализирующему раствору, не наблюдалось каких-либо болезненных симптомов, за исключением снижения толерантности к углеводам. Снижение толерантности к глюкозе развивается и у здоровых при введении им мочевины.Имеется мало доказательств токсичности креатинина, хотя некоторые продукты его распада — N-метилгидантоин, креатин, саркозин, метиламин, очевидно, могут оказывать токсический эффект.В 1965 году Merrill произвел наблюдения за пациентами, которым проводили диализ с раствором, содержащим мочевину в той же концентрации, что и в крови. В результате не происходило существенной динамики азотистых шлаков крови, а самочувствие больных улучшалось. В связи с этим Black в 1970 году сделал вывод, что природа веществ, ответственных за клинику уремии, отлична от мочевины и креатинина. Однако точного представления о природе уремических токсинов не существовало на тот момент. Длительное время решающее значение придавали ароматическим веществам. Тареев в 1972 году выявил, что индикан является значимым показателем выраженности уремического синдрома. Также была найдена некоторая корреляция между симптомами почечной недостаточности и уровнем фенола. Эти данные основаны на изучении острой токсичности фенолов. При этом введение фенолов собакам сопоставимых с концентрациями, выявляемыми у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, на протяжении трех недель наблюдения не приводило к существенным изменениям в поведении животных. При этом наблюдалась тенденция к нарушениям гемостаза в виде повышенной кровоточивости и склонности к гемолизу. В другом исследовании было показано, что фенолы активно угнетают многие энзимозависимые реакции в организме, что также может помочь найти объяснение их токсиности (Lashelles и Taylor (1966 год)).В том же году Clarkson проводил исследования, в котором выявил повышение уратов при развитии почечной недостаточности. Не менее важным является и получение достоверной корреляции между уровнем солей мочевой кислоты в крови и частотой развития воспалений перикарда.Достаточно важную роль в патогенезе уремического синдрома исследователи отвели и гуанидину. Содержание этого вещества у собак после нефрэктомии в исследовании Carr и Shloerb (1960) и у пациентов с хронической почечной недостаточностью в исследовании Menichini и Gio-vannetti (1971) оказалось достоверно повышенным. Гуанидин, в основном, локализуется в межклеточных пространствах, при этом его концентрация хорошо коррелирует с уровнем креатинина. В последующем большой интерес вызвали работы по обмену метилгуанидина, метаболическим предшественником которого является креатинин (Giovannetti, Barsotti, 1975). Этим пытаются объяснить его высокий уровень у больных уремией. Повышение содержания метилгуанидина в крови вызывает большое количество симптомов, свойственных уремикам. Так, у экспериментальных собак, получавших метилгуанидин в течение 15 дней, развивалась анемия с гемолитическим компонентом, появлялись пептические язвы желудка, выявлялась периферическая нейропатия (Giovannetti, Barsotti, 1975). В ряде исследований выявлено появление гипертриглицеридемии (Balestri, 1970), нарушение абсорбции кальция в кишечнике, изменения углеводного обмена.Установлено, что метилгуанидин, аналогично гуанидину, распределяется в интрацеллюлярной жидкости и оказывает угнетающее влияние на многие энзимозависимые процессы.Однако динамикой всех указанных веществ нельзя объяснить всего многообразия метаболических нарушений, свойственных больным уремией. Поэтому в последующем широкое распространение получила теория «средних молекул». Суть ее сводится к утверждению о наличии в крови каких-то веществ с молекулярным весом от 200 до 1500. Считается, что они хорошо выводятся путем перитонеального диализа, так как самочувствие больных при этом быстро улучшалось, несмотря на высокий уровень креатинина и мочевины. Кроме того, показано, что проведение гемодиализа в течение более ограниченного времени при высоком токе крови приводило к незначительному улучшению показателей азотистого метаболизма, но сопровождалось улучшением общего самочувствия. Высокая скорость ультрафильтрации также способствует более значительному удалению «средних молекул», чем достигается быстрое улучшение состояния больных (Comty, 1968). Последующие исследования дают основание утверждать, что неизвестные вещества с молекулярным весом в пределах 200— 1500—2000 и с пиком от 400 до 1000 накапливаются при уремии и плохо выводятся при проведении обычных гемодиализов (Barber и др., 1975). Имеются отдельные сообщения о связи между концентрацией веществ со средним молекулярным весом и некоторыми симптомами уремии (Barber и др., 1975).Все перечисленное заставляет обсуждать вопрос о возможном наличии при уремии каких-то гипотетических токсинов, точная природа которых еще не известна. Black (1970) пытается связать данные об уремических токсинах с изменениями Na, К и Са обменов. Предполагается также их воздействие на обмен АТФ, а следовательно, и на энергетику клеток.