10. Фибриллярные белки – коллаген, кератин, эластин. Метаболические сети фибриллярных белков и их роль в жизнедеятельности организма.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Белки играют исключительно важную роль в живой природе. Жизнь немыслима без различных по строению и функциям белков. Белки - это биополимеры сложного строения, макромолекулы (протеины) которых, состоят из остатков аминокислот, соединенных между собой амидной (пептидной) связью. Кроме длинных полимерных цепей, построенных из остатков аминокислот (полипептидных цепей), в макромолекулу белка могут входить также остатки или молекулы других органических соединений. На одном кольце каждой пептидной цепи имеется свободная или ацилированная аминогруппа, на другом - свободная или амидированная карбоксильная группа.
Полипептидные цепи фибриллярных белков имеют форму спирали, которая закреплена расположенными вдоль цепи внутримолекуля ...

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 2
КОЛЛАГЕН 3
ЭЛАСТИН 9
КЕРАТИН 13
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СЕТИ ФИБРИЛЛЯРНЫХ БЕЛКОВ 17
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 23
ЛИТЕРАТУРА 24

ВВЕДЕНИЕ
В организме человека содержится свыше 50 000 индивидуальных белков, отличающихся первичной структурой, конформацией , строением активного центра и функциями. Белки построены из 20 химически различных аминокислот, каждая из которых может занимать любое положение в полипептидной цепи. До настоящего времени нет единой и стройной классификации, которая учитывала бы различные параметры белков. В основе имеющихся классификаций обычно лежит один признак.
По форме молекулы белки делят на фибриллярные и глобулярные.
Фибриллярные белки – белки, имеющие вытянутую нитевидную структуру, в которой степень асимметрии составляет от 80 до 150. Большинство фибриллярных белков не растворяется в воде, имеют большую молекулярную массу и высокорегулярную пространственную структуру, которая стабилизиру ется, главным образом, взаимодействиями (в том числе и ковалентными) между различными полипептидными цепями. Первичная и вторичная структура фибриллярного белка, как правило, регулярна. Полипептидные цепи многих фибриллярных белков расположены параллельно друг другу вдоль одной оси и образуют длинные волокна (фибриллы) или слои.
К фибриллярным белкам относят:
• α-структурные фибриллярные белки (кератины, на долю которых приходится почти весь сухой вес волос и других роговых покровов, тропомиозин, белки промежуточных филаментов)
• β-структурные фибриллярные белки (фиброин шелка)
• коллаген – белок сухожилий и хрящей.
Фибриллярные белки играют очень важную роль в организме животных и человека. У крупных позвоночных на долю этих белков приходится одна треть или более общего содержания белков. Из фибриллярных белков , которые являются главным компонентом наружного слоя кожи, волос, перьев, когтей и рогов, формируются наружные защитные покровы тела животных и человека. Фибриллярные белки участвуют также в образовании опорных и формообразующих элементов, так как они служат главным органическим материалом соединительной ткани, включая хрящи, сухожилия, кости и более глубокие слои кожи. Фибриллярные белки нерастворимы в воде.
Существует четыре типа фибриллярных белков, выполняющих в животных организмах защитную или структурную роль: альфа-кератины, бэта-кератины, коллаген и эластин. Все эти белки не растворяются в воде при физиологических условиях. Большинство фибриллярных белков обладают особым свойством – в формировании их пространственной структуры участвуют, кроме слабых связей, ковалентные непептидные связи, тогда как в глобулярных белках основной вклад в стабилизацию конформации молекулы вносят слабые нековалентные взаимодействия.

Эластин вместе с коллагеном, протеогликанами и рядом глико- и мукопротеинов является продуктом биосинтетической деятельности фибробластов. Непосредственным продуктом клеточного биосинтеза считается не эластин, а его предшественник – тропоэластин. Тропоэластин не содержит поперечных связей, обладает растворимостью. В последующем тропоэластин превращается в зрелый эластин, нерастворимый, содержащий большое количество поперечных связей.
При снижении образования десмозинов или их отсутствии поперечные сшивки образуются в недостаточном количестве или не образуются вообще. Вследствие этого у эластических тканей снижается предел прочности на разрыв и появляются такие нарушения, как истонченность, вялость, растяжимость, т.е. утрачиваются их резиноподобные свойства. Клинически такие нарушения могут проявляться кардиоваскулярными изменениями (аневризмы и разрывы аорты, дефекты клапанов сердца), частыми пневмониями и эмфиземой легких.
Причины нарушений структуры эластина
снижение активности лизилоксидазы, вызванное дефицитом меди или пиридоксина;
дефицит лизилоксидазы при наследственных заболеваниях;
синдром Менкеса - нарушение всасывания меди.
КЕРАТИН
Кератины ‒ семейство фибриллярных белков, обладающих механической прочностью, которая среди материалов биологического происхождения уступает лишь хитину. В основном из кератинов состоят роговые производные эпидермиса кожи - такие структуры, как волосы, ногти, рога носорогов, перья и рамфотека7 клюва птиц и др.
Согласно новой номенклатуре кератинов, в это семейство входят также цитокератины, образующие наиболее прочные элементы внутриклеточного цитоскелета эпителиальных клеток. По вторичной структуре белка семейство кератинов разделяется на две группы:
α-кератины имеют конформацию в виде плотных витков вокруг длинной оси молекулы (α-спираль); эти кератины являются основой волос (включая шерсть), рогов, когтей и копыт млекопитающих. У людей в основном встречаются α-кератины. β-кератины в основном составляют более твёрдые образование, которых почти невозможно найти в теле и в целом, в организме человека.
β-кератины, более твёрдые и имеющие форму несколько зигзагообразных полипептидных цепей (β-листы); эти кератины обнаружены в когтях и чешуе рептилий, в их панцирях (у черепах), в перьях, клювах и когтях птиц, в иглах дикобразов.
Для первичной структуры α-кератинов характерно большое содержание цистеина и множество дисульфидных связей. Молекулярная масса — от 10 до 50 кДа. Периодичность в чередовании аминокислотных остатков в молекулах отсутствует.
В отличие от α-кератинов поперечные дисульфидные связи между соседними полипептидными цепями у β-кератинов отсутствуют. В полипептидной цепи каждый второй элемент – глицин. Характерно повторение последовательности «GSGAGA».
Для α-кератинов основным структурным компонентом являются цилиндрические микрофибриллы диаметром 75 А, состоящие из спирализованных, скрученных попарно протофибрилл.
Характерной особенностью α-кератинов является их полная нерастворимость в воде при pH 7,0 и физиологической температу­ре. Данное свойство частично обусловлено тем, что в состав молекулы входит большой процент гидрофобных аминокислотных остатков (фенилаланин, изолейцин, валин, метионин и аланин). В силу конформации белка R-группы этих остатков направлены к внешней стороне спиралевидной структуры молекулы. В кератинах содержится высокий процент самой маленькой аминокислоты — глицина, чей радикал состоит всего из одного атома водорода; следующая самая маленькая аминокислота ‒ аланин, с радикалом, состоящим из маленькой и незаряженной метильной группы. В случае бета-слоев это позволяет образовываться пространственно упорядоченным водородным связям между амино- и карбоксигруппами. Молекулы фиброзного кератина могут закручиваться друг вокруг друга, образуя промежуточные филаменты. дополнение к меж- и внутримолекулярным водородным связям, в кератинах содержится большое количество дисульфидных связей, образованных при участии серосодержащей аминокислоты цистеина, которые придают дополнительную прочность и упругость кератину постоянными термостабильными межмолекулярными связями. Человеческие волосы на 14 % состоят из цистеина. Прочные дисульфидные связи делают кератин нерастворимым, кроме тех случаев, когда компоненты подвергаются электролитической диссоциации или окислительно-восстановительным реакциям.
В более упругих и эластичных кератинах волос меньше дисульфидных связей, чем в кератинах когтей, копыт и гомологичных им структур, которые более тверды. Альфа-кератины волос состоят из альфа-спиральных отдельных белковых цепочек с постоянными водородными связями. В бета-кератинах птиц и рептилий есть бета-слои, которые затем стабилизируются и затвердевают с помощью дисульфидных связей.
Аминокислотный состав различных кератинов не постоянен и значительно варьирует. Различия в аминокислотном составе кератинов волос разных млекопитающих обусловлены, главным образом, особенностями процесса ороговения эпите­лиальных тканей в организме. Вариабельность аминокислотного состава указывает на то, что кератины представляют собой не индивидуальное химическое вещество, а группу белковых веществ.
Наличие в составе кератинов значительного количества остатков дикарбоновых аминокислот (аспарагиновой и глутаминовой) и аминокислот основного характера (лизина, аргинина и гистидина) определяет их амфотерный характер, обусловливающий возможность активного взаимодействия с реагентами основного и кислого характера, а также ионного взаимодействия между отдельными фрагментами структуры кератинов (как внутримолекулярного, так и межмолекулярного). Присутствие в кератинах гидроксил содержащих аминокислот (серина, треонина, тирозина) позволяет им взаимодействовать с веществами, вступающими в реакцию по месту расположения гидроксильных групп, а также способствует обра­зованию в структуре кератинов интенсивно развитой системы водородных связей, оказы­вающей существенное влияние на физико-механические, физико-химические и другие свойства волоса.
Огромное влияние на особенности структуры кератинов и проявление ими опреде­ленных физико-химических особенностей оказывает в них серосодержащей аминокислоты цистина. Немаловажная роль в формировании структуры кератина принадлежит также аминокислотным остаткам с углеводородной боковой цепью ‒ глицину и пролину.
Взаимосвязь полипептидных цепочек в кератинах, обусловливающая их ассоциацию в гигантскую макромолекулу, осуществляется за счет взаимодействия между главными цепями, а также между боковыми цепями посредством разнообразных типов химических связей.
Существенное значение в образовании макромолекулярной структуры кератинов имеет интенсивно развитая система водородных связей, которые могут возникать между карбонильными и имидными группами, карбонильными и гидроксильными группами, фенольными гидроксильными и аминогруппами; свободными карбоксильными группами, амидными группами соседних полипептидных цепочек.
Между полипептидными цепочками возникают также электровалентные (ионные или, так называемые, солевые) связи, осуществляющие взаимодействие боковых цепочек ами­нокислот основного (лизина, аргинина) и кислотного характера (аспарагиновой и глутаминовой). Солевые связи, как и водородные, играют существенную роль в образовании макромолекулярной структуры кератинов, а также во взаимодействии друг с другом отдельных макромолекул и даже различных морфологических компонентов волоса.
Основным типом ковалентной связи между полипептидными цепочками в макромолекуле кератинов считается дисульфидная связь, образуемая остатками цистина, входящим своими двумя половинками в две различные полипептидные цепочки. Помимо дисульфидной связи между боковыми цепочками в макромолекуле кератинов могут существовать такие типы ковалентных связей как простые эфирные, сложноэфирные, имидные, амидопептидные, а также связи типа уреидных.
Дисульфидные связи в молекуле кератина
Использование кератинов в организме зависит от надмолекулярного строения, которое зависит от свойств каждого полипептида, которые, в свою очередь, зависят от состава и последовательности аминокислот. Альфа-спирали, бета-листы и дисульфидные связи важны и для создания правильной конформации активных глобулярных белков, таких как ферментов, многие из доменов которых работают относительно независимо; в случае же кератинов они играют самую важную роль в образовании структуры.
Кератины кодируются генами большого мультигенного семейства (в геноме человека известны на хромосомах 11, 12 и 17).
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СЕТИ ФИБРИЛЛЯРНЫХ БЕЛКОВ
Существуют 8 этапов биосинтеза коллагена: 5 внутриклеточных и 3 внеклеточных.
1-й этап протекает на рибосомах, синтезируется молекула-предшественник: препроколлаген.
2-й этап: с помощью сигнального пептида "пре" происходит транспорт молекулы в канальцы эндоплазматической сети. Здесь отщепляется "пре" - образуется "проколлаген".
3-й этап: аминокислотные остатки лизина и пролина в составе молекулы коллагена подвергаются окислению под действием ферментов пролилгидроксилазы и лизилгидроксилазы (эти окислительные ферменты относятся к подподклассу монооксигеназ). Гидроксилирование пролина и лизина начинается в период трансляции коллагеновой мРНК на рибосомах и продолжается на растущей полипептидной цепи вплоть до ее отделения от рибосом. Необходимыми компонентами этой реакции являются α–кетоглутарат, О2 и витамин С (аскорбиновая кислота). Донором атома кислорода, который присоединяется к С-4 пролина, является молекула О2, второй атом О2 включается в сукцинат, который образуется при декарбоксилировании α-кетоглутарата, а из карбоксильной группы α-кетоглутарата образуется СО2.
Гидроксилазы пролина и лизина содержат в активном центре атом железа Fe2+. Для сохранения атома железа в ферроформе необходим восстанавливающий агент. Роль этого агента выполняет кофермент гидроксилаз ‒ аскорбиновая кислота, которая легко окисляется в дегидроаскорбиновую кислоту.
При недостатке витамина "С" (аскорбиновой кислоты) наблюдается цинга, - заболевание, вызванное синтезом дефектного коллагена с пониженной механической прочностью, что вызывает, в частности, разрыхление сосудистой стенки и другие неблагоприятные явления.
4-й этап: посттрасляционная модификация ‒ гликозилирование проколлагена под действием фермента гликозилтрансферазы. Этот фермент переносит глюкозу или галактозу на гидроксильные группы оксилизина.
5-й этап ‒ заключительный внутриклеточный этап: происходит формирование тройной спирали ‒ тропоколлагена (растворимый коллаген). В составе про‒последовательности имеется аминокислота цистеин, который образует дисульфидные связи между цепями. Идет процесс спирализации.
6-й этап: секретируется тропоколлаген во внеклеточную среду, где амино- и карбоксипротеиназы отщепляют (про-)-последовательность.
7-й этап: ковалентное "сшивание" молекулы тропоколлагена по принципу "конец-в-конец" с образованием нерастворимого коллагена. В этом процессе принимает участие фермент лизилоксидаза (флавометаллопротеин, содержит ФАД и Cu). Происходит окисление и дезаминирование радикала лизина с образованием альдегидной группы.
Затем между двумя радикалами лизина возникает альдегидная связь. Только после многократного сшивания фибрилл коллаген приобретает свою уникальную прочность, становится нерастяжимым волокном. Лизилоксидаза является Cu-зависимым ферментом, поэтому при недостатке меди в организме происходит уменьшение прочности соединительной ткани из-за значительного повышения количества растворимого коллагена (тропоколлагена).
Возникшие в результате реакции окислительного дезаминирования альдегидные группы участвуют в образовании ковалентных внутри- и межмолекулярных связей, которые стабилизируют фибриллы коллагена. Альдольная конденсация двух аллизиновых остатков приводит к формированию сшивки лизин-норлейцина, путем взаимодействия лизильного и альлизильного остатков образуются альдиминные связи, называемые также основаниями Шиффа.
8-й этап: ассоциация молекул нерастворимого коллагена по принципу "бок-в-бок". Ассоциация фибрилл происходит таким образом, что каждая последующая цепочка сдвинута на 1/4 своей длины относительно предыдущей цепи.
Существенное значение в обновлении эластиновых волокон играют фибробласты. Продукты распада коллагеновых и эластиновых волокон являются хематтрактантами для лейкоцитов, моноцитов крови, которые, мигрируя к поврежденному волокну, вырабатывают более десятка разных факторов роста фибробластов, синтезирующих новых матрикс. К факторам роста, способным стимулировать функции фибробластов, относится PDGF (фактор роста тромбоцитов). Еще одним достаточно изученным фактором является трансформирующий фактор роста бетта, TGF-b, стимулирующий фибробласты к энергичному синтезу коллагена и эластина. Фибробласты вырабатывают факторы, лимитирующие образование внеклеточного матрикса. К ним относятся простагландины Е, снижающие экспрессию рецепторов фибробластов к факторам роста, макроглобулин, связывающий и ингибирующий ростовые цитокины. Состояние эластических волокон сосудов зависит от соотношения процессов синтеза и распада эластина. Так, деградация эластина осуществляется целым рядом протеолитических ферментов: сериновых протеиназ, металлопротеиназ, цистеиновых протеиназ. Степень повреждения эластина этими ферментами зависит от полноценности функционирования ингибиторов соответствующих протеиназ. В настоящий момент известно более 10 форм металлопротеиназ (MMPs). В протеолитической деградации эластина в основном участвуют: матриксная металлопротеиназа MMPs-1 (MM52-57 кДа); MMPs-2 (желатиназа А, коллагеназа IV типа с ММ 72 кДа); MMPs-9 (желатиназа В, коллагеназа IV типа с ММ 92 кДа). Активность металлопротеиназ контролируется ингибиторами TIMP (тканевые ингибиторы металлопротеиназ). Нарушение баланса в системе «протеиназы-ингибиторы», т.е. снижение MMPs на фоне увеличения активности TIMP способствует развитию склеротических процессов.
Эластин продуцируется фибробластами, эндотелиальными клетками,
гладкомышечными клетками, количество эластина сосудистой стенки не
зависит от пола и уменьшается с возрастом. Эластин кодируется геномом, локализованным в хромосоме 7q, для которого характерен полиморфизм. Ген микрофибриллярного эластина включает 8 тысяч пар нуклеотидов, содержит 8 экзонов и 7 интронов, регулируется хромосомой 2, кодирует синтез мультимодулярного протеина, состоящего из 995 аминокислот. На его карбоксильном конце локализован Clq-подобный домен, а на аминном конце - последовательность, гомологичная эпидермальному фактору роста.