Биохимические аспекты болезни Альцгеймера

Биохимические аспекты болезни Альцгеймера ...

Оглавление
Введение. 2
Общая информация о болезни Альцгеймера. 3
Биохимические события при болезни Альцгеймера. 5
Заключение. 10
Список литературы. 11

 

Болезнь Альцгеймера (БА) – широко распространенное заболевание во всем мире. По заключению экспертов Всемирной организации здравоохранения, БА является наиболее частой причиной слабоумия в пожилом и старческом возрасте. Распространенность заболевания возрастает по мере увеличения возрастной категории. В группе лиц старше 65 лет количество больных удваивается каждые пять лет. В условиях меняющейся демографической ситуации с прогнозируемым постарением населения во
всем мире проблема БА приобретает особую актуальность и социально-экономическую значимость.

(физостигмин, экселон, арисепт, глиатилин)Нейропротекторную терапию, способствующую повышению жизнеспособности нейронов (церебролизин, мексидол).Вазоактивную терапию – ницерголин.Противовоспалительную терапию.Гормональную терапию.Витаминотерапию.Биохимические события при болезни Альцгеймера.Изменения в головном мозге, подтверждающие диагноз БА, в основном выявляют в наружном слое головного мозга (в коре) и гиппокампе, который залегает в глубине полушарий и играет важную роль в процессах памяти. При микроскопических исследованиях этих исследований мозга обнаруживаются нейрофибриллярные клубочки и нейротические бляшки. Клубочки состоят из патологически измененных нейронов, содержащих аномальные белки. Бляшки представляют собой участки отложений в межклеточном пространстве белково-углеводного комплекса – амилоида. Чем больше в мозгу клубочков и бляшек, тем сильнее выражены интеллектуальные нарушения.Первичным компонентом амилоидных бляшек является β-амилоидный пептид (β-AP, м.м. 4200), нерастворимый пептид из 39-43 аминокислот, который обладает сильной склонностью к образованию β-складчатой структуры, олигомеризации и формированию агрегатов. β-амилоид - продукт протеолитического разрушения высокомолекулярного белка β-АРР (100-140 кДа), имеющего один трансмембранный домен. β-APР расщепляется под действием группы протеаз, известных как секретазы. Амилоидогенный участок β-APP составляет часть внеклеточного домена белка (28 аминокислотных остатков) и часть трансмембранного домена (11-15 аминокислот). АРР может претерпевать ряд посттрансляционных химических модификаций, в том числе сульфатирование по тирозину, N- и O-гликозилирование, фосфолирование и протеолитическое расщепление.β-APP – это трансмембранный белок, играющий важную роль в росте и выживании нейронов и их восстановлении после повреждений. АРР подвергается протеолизу. Он димеризуется в плазматической мембране и имеет многодоменную структуру интегрального белка, содержащего район, богатый цистеином, «кислый» фрагмент и два предполагаемых участка гликолизирования по остаткам аспарагина во внеклеточном домене, один трансмембранный домен и С-концевой внутриклеточный домен. β-амилоидные нити слипаются в сенильные бляшки. Ген АРР находится в 21-й хромосоме, и почти у всех больных с синдромом Дауна, доживших до 40 лет, наблюдается Альцгеймер-подобная патология.В процессинге АРР человека участвуют две протеазы, получившие название β- и γ-секретаз. Первоначально под действием β-секретазы в β-центре отщепляется С-концевой пептид, состоящий из 99 аминокислот, ассоциированный с мембраной. Расщепление под действием β-секретазы в области С-конца β-АРР и дальнейшее расщепление под действием γ-секретазы внутри трансмембранного домена между остатками 39 и 43 дает β-АР. Расщепление α-секретазой дает растворимый продукт за счет разрыва связи между 16 и 17 остатками β-амилоидного пептида. Этот путь снижает потенциальное накопление β-АР путем производства растворимого продукта. α-секретаза расщепляет амилоидный пептид почти посередине между участками для расщепления секретазами β и γ. Липопротеины так же необходимы для нейропластичности и для моментальных структурных перестроек мембран нейронов на ранних этапах развития механизмов нейропластичности. Исследования показали важную роль белков из семейства Аβ в онтогенетическом синаптическом созревании нейромышечных соединений, формировании их структуры и обеспечении правильной функции.  Аβ важен как регуляторная молекула для пресинаптической экспрессии и активности высокоафинного транспортера холина, т.е. молекулы, которая опосредует скорость-лимитирующий этап холинэргической синаптической трансмиссии и в нейромышечных соединениях, и в синапсах ЦНС.В норме апоАβ связан с липидами и не взаимодействует с другими белками, что имело место в образцах ЛПВП, выделенных из цереброспинальной жидкости больных с болезни Альцгеймера.  Очевидно, что при БА структура липопротеинов изменяется и термодинамически более выгодным становится взаимодействие молекул Аβ друг с другом, что приводит к образованию олигомеров, а также связыванию апоАβ с другими апобелками (аполипопротеинами) с образованием их комплексов.Еще одна тесно связанная с амилоидной гипотеза механизма патогенеза БА – так назывемая пресенилиновая. Ряд мутаций пресенилинов обнаружен у больных с наследственной формой БА. Пресенилины входят в состав γ-секретазного комплекса, то есть задействованы в гидролизе АРР. Помимо амилоида могут образовываться различные короткоцепочные пептиды, представляющие собой отрезки С-конца АРР (в том числе и пептид – внутриклеточный домен АРР, AIСD). Увеличение уровня AICD может стимулировать развитие симптомов БА и препятствовать нейрогенезу при неизменной концентрации Аβ (амилоид-бетта). Помимо этого, AICD вызывает апоптоз in vitro, гиперфосфорилирование и агрегацию tau-белка, нарушение нейрональной активности и памяти, нейрогенерацию in vivo. Мутации пресенилинов также могут приводить к снижению нейрогенеза у взрослых. Известно, что ряд мутаций пресенилина у больных с наследственной формой БА может быть связан с нарушением циркуляции кальция в нейронах, так как пресенилины, вероятно, регулируют утечку кальция из эндоплазматического ретикулума. Пресенилины предположительно оказывают влияние на синаптическую пластичность. Пресенилины участвуют в процессах нейротрансмиссии и синаптического масштабирования независимо от γ-секретазной функции. Особенностью является их присутствие в клетке в виде двух протеолитических фрагментов: N- и C-терминальных концов трансмембранного белка. Образующийся при этом гетеродимер является, по-видимому, биологически активной формой пресенилинов. Tau-белок дает возможность диагностировать и мониторировать лечение БА.