Диоксин и его влияние на человека

Общий молекулярный механизм действия диоксина. Влияние диоксина на человека и других млекопитающих. Влияние на здоровье человека. ТХДД и рак.
Место защиты - НГУ, 2011 год, оценка отлично.
...

Механизм действия, посредством которого диоксины осуществляют свои биохимические эффекты на позвоночных, основан на активации рецептора арил-углеводородов (AhR), лиганд-активированного фактора транскрипции (спираль-петля-спираль), а также члена PER-Arnt-SIM (PAS) суперсемейства транскрипционных факторов. AhR - крайне консервативный белок у позвоночных животных, и связанные с ним белки были выявлены у беспозвоночных, таких как C. elegans и дрозофилы.
______________________________________
Диоксин и родственные соединения были найдены практически везде: в воздухе, почве, донных отложениях, рыбе, мясе, молоке, овощах и т.д. Содержание диоксина в пищевых продуктах зависит от их жирности. Больше всего диоксина в жирных сортах рыбы, мяса, в масле, молоке, сырах, сметане. При потреблениитакой пищи количество поступающих в организм диоксинов значительно превышает допустимую норму.
______________________________________
Неблагоприятные последствия для здоровья от воздействия диоксина на организм человека может включать в себя сердечнососудистые заболевания, диабет, рак, порфирию, эндометриоз, снижение тестостерона и гормонов щитовидной железы, изменения иммунологических реакций, аномалии кожи, зубов, ногтей, изменения роста фактор передачи сигналов, и изменения метаболизма. Они согласуются с неблагоприятные последствиями для здоровья лабораторных и диких животных, описанными ранее. Кроме того, некоторые биохимические изменения, описанные выше, у других видов, в том числе изменение выражения факторов роста и их рецепторов и метаболических энзимов, наблюдаются у человека.
_______________________________________
2,3,7,8-тетрахлородибензо-п-диоксин (TCDD) является канцерогеном в экспериментах на животных, но окончательно не доказано, что он вызывает рак у людей. В самом деле, доказательства такого эффекта у людей остается спорным. Это отчасти потому, что воздействие TCDD является широко распространенным, но почти всегда происходит при очень низких дозах в качестве загрязнителя, и, как правило, как часть сложных смесей хлорированных соединений, некоторые из которых также подозревается, что являются канцерогенами. Такие обстоятельства экспозиции представляют вызов эпидемиологии, из-за методологических вопросов таких, как ограниченные возможности для обнаружения небольших рисков, неправильная классификация экспозиции, и остаточное смешивание

Диоксин и диоксин-подобные соединения наиболее яркие примеры устойчивых органических загрязнителей, которые вызывают токсичность для дикой природы и человека. За последние 200 лет эти соединения были почти исключительно порождены деятельностью человека и оставили последовательность стихийных бедствий в результате их случайного выброса. Совсем недавно, загрязнение ирландских поставок свинины диоксинами привело к международному отзыву всех ирландских свиных продуктов. Эпидемиологические данные о воздействии диоксина на человека и окружающую среду выявили общий характер биологической реакции среди позвоночных животных, которая опосредуется через активацию рецептора арил-углеводородов (AhR). Рецептором арил-углеводородов (AhR) является лиганд-активированный рецептор, который служит посре дником токсичных загрязнителей окружающей среды, таких как 2,3,7,8-тетрахлородибензо-п-диоксин (TCDD). Недавно было показано, что AhR играет важную роль в регулировании иммунных и воспалительных процессов. Эти AhR-опосредованные эффекты включают глубокие последствия, которым подвергаются отдельные позвоночные в начале жизни, в отношении несметного числа развивающихся конечных точек, в том числе неврологических, иммунологических и репродуктивных параметров

Считается также, что AhR участвует во взаимном влиянии с другими ключевыми регуляторными молекулами, в том числе ядерными рецепторами стероидных гормонов и клеточных циклов контрольных молекул. Многие из метаболических ферментов, которые проявляют изменение экспрессии после воздействия TCDD, непосредственно регулируют действие Анк-TCDD-Arnt комплекса на входе в DREs.С помощью этих средств, диоксин может захватить AhR, нарушая ее эндогенную функцию. То есть, физиологический активатор AhR вероятно, вызывает быстрое включение / выключение сигналов через рецепторы. Диоксин, однако, как полагают, вызывает токсичность через постоянную активацию AhR, тем самым предотвращая функционирование AhR в поддержании гомеостаза. Кроме того, постоянная активация AhR вероятно приводит к увеличению конкуренции за Arnt, и таким образом другие сигнальные партнеры для Arnt, которые могут также выступать в качестве экологических датчиков, таких как гипоксииндуцируемый фактор-1 (HIF-1), могли бы значительно сократить возможность димеризации с Arnt.Эндогенная роль AhR, в отсутствие передачи сигналов диоксина, может быть вовлечена в клеточный цикл контроля и подавления опухоли в желудке, толстой кишки, предстательной железы, и гемопоэтической ткани. AhR также играет эволюционно консервативную роль в развитии. Со ссылкой на действие диоксинов, AhR является необходимым, но не достаточным для большинства связанной с диоксином токсичности. То есть, независимо от техники связанной с перемещением и транскрипционной модуляцией AhR, успешные димеризации AhR с Arnt и последующая привязка к DRE представляется необходимой для диоксин-опосредованной индукции во многом связанной с развитием щитовидной железы и печени.AhR и все связанные с ним члены передачи сигналов комплекса выражаются как людьми, так и различными видами изученных лабораторий, и исследования человеческих клеток и тканей иллюстрируют реакцию человека на диоксины в соответствии с наблюдаемой в других видах. Кроме того, человеческие популяции подвергаются проявлению измеримых биохимических реакций, в отношении генов, вовлеченных в метаболизм лекарственных препаратов, а также других известных генов-мишеней для AhR, а также неблагоприятные последствия для здоровья широко наблюдались в значительной степени в подвергшихся популяциях.Влияние диоксина на человека и других млекопитающих.Как обсуждалось ранее, неблагоприятные последствия воздействия диоксина устоялись, как следствия аварийных выбросов диоксинов в человеческих и природных средах или некачественных продуктов питания. Кроме того, исследования живой природы, а также отечественных и лабораторных животных, способствовали пониманию потенциальных неблагоприятных последствий воздействия.Диоксин и родственные соединения были найдены практически везде: в воздухе, почве, донных отложениях, рыбе, мясе, молоке, овощах и т.д. Содержание диоксина в пищевых продуктах зависит от их жирности. Больше всего диоксина в жирных сортах рыбы, мяса, в масле, молоке, сырах, сметане. При потреблении такой пищи количество поступающих в организм диоксинов значительно превышает допустимую норму.В живые организмы диоксин и родственные соединения поступают через продукты питания (до 92-95%), воду, через кожные покровы и при вдыхании загрязненного воздуха.Из-за медленного вывода диоксинов из организма (годы!) и постоянного поступления их из окружающей среды содержание диоксинов в организме увеличивается с годами. Анализы на содержание диоксинов, проведенные в США у погибших в автомобильных катастрофах, показали близкую к линейной их зависимость от возраста.В районе Великих озер, которые были широко загрязнены диоксином и диоксиноподобными соединениями, несколько видов птиц, рыб, рептилий и млекопитающих демонстрировали развитие токсичности, нарушения репродуктивной функции, иммунологической функции, и другие неблагоприятные последствия, связанные с этим риском. Специальные наблюдения связаны с уровнем диоксина или диоксиноподобных соединений в нескольких видах позвоночных включают гиперплазию щитовидной железы и надпочечников, порфирию, подавление Т-клеточного иммунитета, патологии молочных желез и яичников, снижение жизнеспособности потомства, врожденные пороки развития, отсталость роста, и отечный синдром у потомства птиц, питающихся рыбой. Терминал членов пищевой сети Великих озер почти исключительно занимается потреблением рыбы, и способными к биоаккумуляции веществами, такими как диоксины, как правило, найденными в этих видах при более высоких концентрациях, чем у нижестоящих трофических уровней. Потому что люди в этой области также потребляют много местной рыбы, существует обеспокоенность по поводу уровня экспозиции людей и потенциальные последствия для здоровья человека сродни тем, которые наблюдались в живой природе. Как и в Районе Великих озер, виды диких животных в регионе Балтийского моря, включая китообразных, демонстрируют знаки иммунотоксичности коррелирующие с воздействием диоксинов. Отравления одомашненных видов, включая коров и кур - таких, как те, которые привели к эпидемии X-заболеваний и заболеваний куриных отеков, соответственно, - а также лошадей и овец, еще больше продемонстрировали глубокие патологии, вызванные явным воздействием диоксина в концентрациях во много раз выше, чем соответствующие концентрации в окружающей среде. В последнее время события сельскохозяйственных загрязнений, таких как загрязнения курицы в Бельгии и крупного рогатого скота и совсем недавние загрязнения ирландской свинины, также иллюстрируют политические и социальные последствия загрязнения продуктов питания человека. Хотя эти замечания по неконтролируемой популяции одомашненных видов или диких животных, предоставляют мало информации о зависимости дозы-эффекта, или точного механизма действия для конкретных конечных точек, они обеспечивают неоценимую картину потенциальных биологических и экологических результатов воздействия экологически значимых концентраций, а также смеси диоксинов и других загрязнителей. С этой стороны, такие виды и экологические конечные точки могут служить часовыми для здоровья людей и окружающей среды. Исследования, использующие обширные виды лабораторий - в том числе рыб, земноводных, черепах, птиц, мышей, крыс, хомяков, морских свинок, кроликов, собак, и приматов нечеловеческого рода - подтвердили наблюдения, сделанные в дикой природе и в человеческих эпидемиологических исследованиях, а также показали, что последствия этого класса химических веществ, не ограничивается конкретнымивидами или необычайно чувствительными штаммами.Особенности токсичности диоксинами млекопитающих, которые эти многие виды и события принесли извне, обширны. Диоксины оказываются токсичными и иммунотоксичными, нейротоксичными и гепатотоксичными для млекопитающих. Другие неблагоприятные последствия для здоровья включают атрофию половых желез илимфоидной ткани, нарушения эндокринной передачи сигналов, сердечнососудистую токсичность, токсичность костей, кожи и зубов, канцерогенез, истощение, и летальность. Конкретные биохимические события включают нерегулируемую экспрессию гена печеночной фазы 1 и фазы 2 ферментов метаболизма наркотиков, в том числе цитохрома Р450 (CYP) 1A1, CYP 1A2 (которые могут связывать диоксины, в результате поглощения), Cyp 1B1, глутатион S-трансферазы (GST), уридин дифосфат глюкуронозилтрансферазы (UDPGT), альдегиддегидрогеназы (ALDH), и ряд других ферментов, в результате чего в целом изменяется структура метаболизма. Этиметаболические изменения экспрессии генов происходят по нескольким видам, однако, не все эти гены проявляют изменение экспрессии у всех видов, а также изменения экспрессии структур могут варьироваться в зависимости от штаммов в пределах вида. Цитокины, TNFalpha, IL-6 и IL-1B, а также многие другие молекулярные маркеры воспаления также может быть вызвана, возможно, с помощью не-геномных путей. Влияние на здоровье человека.