Ди- и тритерпеновые кислоты. Способы выделения из природных источников и их модификация

Ди- и тритерпеновые кислоты. Способы выделения из природных источников и их модификация. ...

Изопреноиды – это огромная группа природных соединений, чрезвычайно распространенных как в мире животных, так и в мире растений. Изопреноидами эти соединения называются в связи с тем, что углеродный скелет этих молекул как бы составлен из изопреновых (изопентановых) фрагментов. Изопреноиды обычно подразделяют на терпены (терпеноиды), стероиды и каротиноиды.
_________________________________
Классификация терпенов достаточно однозначная и основана на количестве изо- C5-остатков в молекуле, при этом за единицу терпена принят фрагмент (молекула) из двух изопреновых звеньев – в силу исторических причин. В итоге классификация выглядит следующим образом: гемитерпены, монотерпены, сесквитерпены, дитерпены, сестертерпены, тритерпены, тетратерпены и политерпены [3].
_________________________________
Превращения АК (1) за счет карбоксильной группы (Схема 1) касаются получения часто используемого метилового эфира (MeАК), что можно сделать с помощью диазометана, диметилсульфата, триметилсилилдиазометана (Me3SiCHN2), а также возможен прямой метанолиз АК в присутствии сильных кислот. Восстановлением АК получают абиетинол (2), окисляют в абиетиналь (3), из которого получают 8(14),13-абиетадиен (4). Получение амидов(5) возможно прямым методом, состоящем в действии аминов на АК в
_______________________________
Возможна модификация АК без изменения состава с введением заместителей при C7 . Например, метилабиетат под действием реагента J2/KHCO3 образует кетон, который по реакции Реформатского дает оксиэфиры. Описана EH-реакция метилабиетата с акролеином и метакролеином, катализированная цеолитом HB-2. Образуются соответственно альдегид и продукт диенового синтеза. В некоторых работах описывается синтез гетероциклических соединений, особенностью молекул которых является нахождение неизменной АК. В ходе установления строения АК были осуществлены реакции раскрытия одного из циклов[4].
____________________________________
Агликон нативной ГК - 18β-H-глицирретовая кислота имеет цис-сочленение колец D/E. Известна также 18α-H-кислота, получаемая путем кислотной или щелочной изомеризации 18β-H-изомера. При гидролизе технической ГК была выделена 18α-H-глицирретовая кислота, что, по-видимому, не служит прямым доказательством наличия 18α-H-глицирризиновой кислоты в корнях солодки. Не исключено, что 18α-H-ГК является артефактом. 18α-H-ГК с чистотой до 93.7% удалось получить путем щелочной изомеризации 18β-H-ГК.
_______________________________
Предложены различные варианты этерификации, в том числе избирательной, по карбоксильным или гидроксильным группам с образованием эфиров ГК. Осуществлен синтез одного из минорных гликозидов солодки, имеющего структуру 30-β-D-глюкопиранозильного эфира ГК. Заслуживают быть отмеченными пента-O-никотинат и пента-O-сульфат, которым оказалась свойственна высокая противовирусная активность. К группе производных ГК, синтез которых не предусматривает глубоких изменений структуры, относятся также амиды, ацетилмочевины и ацетилтиосемикарбазиды. Соединения нового класса – тритерпеновые гликопептиды, моделирующие структуры природных гликопротеинов, синтезированы с применением различных методов образования пептидной связи. [1]
____________________________
Возможны реакции по гидроксильной группе при C3 (Схема 2). При окислении метилглициррета хромовой кислотой образуется 3-кетосоединение (1), которое образует оксим и 2,4-динитрофенилгидразон. Обработка 3-кетопроизводного уксусным ангидридом в четыреххлористом углероде в присутствии хлорной кислоты дает енолацетат (2), а действие этиленкеталя бутанона приводит к 3-этиленкеталю (3). Вообще такую кетокислоту (1) можно подвергать различным химическим модификациям по карбонильной группе.
_________________________________
Таким образом, из литературных данных известно, что возможно получение различных производных ди- и тритерпеновых кислот за счет их химической модификации по присутствующим в молекуле функциональным группам: карбоксильной, гидроксильной, карбонильной и связи C=C. При этом также сообщается о их высокой биологической активности, что является стимулом к получению все новых и новых производных данной группы соединений.

Создание новых высокоэффективных лекарственных препаратов для лечения и профилактики социально опасных вирусных инфекционных заболеваний (гепатиты В и С, ВИЧ, SARS, герпес, грипп и др.) является одной из важнейших проблем медицины, фармакологии и медицинской химии. Поиск новых противовирусных средств связан как с выявлением соединений новых структурных типов с уникальным механизмом действия, так и с химической модификацией уже известных лекарственных веществ, в том числе природного происхождения. К числу природных соединений, представляющих большую ценность в качестве основы при создании новых препаратов для лечения и профилактики вирусных инфекций, относится глицирризиновая кислота (ГК) – основной тритерпеновый гликозид корней солодки голой (Glycyrrhiza glabra) и уральской (Glycyrrhiza ur alensis Fisher). ГК ингибирует ряд ДНК- и РНК-вирусов (Vaccinia, New Castle, Vesicular stomatitus, Herpes simplex, Herpes B, influenza и др.), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусы гепатитов A, В, С и др. Химическая модификация ГК дает неисчерпаемые возможности для поиска новых высокоэффективных соединений, обладающих направленным специфическим действием [1]

При гидрогалогенировании АК можно получить дихлор- или дибромтетрагидро-АК. Дегидробромирование дибромида приводит к неоабиетиновой кислоте.Окисление АК под действием KMnO4, OsO4 и надкислот отличается региоселективностью. В работе Л.Ружички показано, что гидроксилирование АК или метилабиетата с помощью KMnO4 дает диолы. Если гидроксилирование проводить действием реагента Me3NO/OsO4 то в качестве примеси (~ 8%) выделяется изомерная диоксикислота. Из диолов-АК можно получить дигидродиол-АК действием H2/PtO2, кето-окси-АК действием CrO3/Py, триол-АК – B2H6/H2O2. Исследованию надкислотного окисления АК описано в ряде работ. Как показал Б.А.Арбузов, действие надуксусной кислоты региоизбирательно и приводит к 13,14-эпоксиду. Избыток окислителя позволяет получить диэпоксид. Также можно получитьразличные другие продукты окисления при использовании таких окислителей, как мононадфталевая кислота,t-BuO2H/VO(acac)2, t-BuO2H/SeO2, Hg(OAc)2/HAc, SeO2/EtOH, CrO3/AcOH/0°C и многих других.Возможна модификация АК без изменения состава с введением заместителей при C7 . Например, метилабиетат под действием реагента J2/KHCO3 образует кетон, который по реакции Реформатского дает оксиэфиры. Описана EH-реакция метилабиетата с акролеином и метакролеином, катализированная цеолитом HB-2. Образуются соответственно альдегид и продукт диенового синтеза. В некоторых работах описывается синтез гетероциклических соединений, особенностью молекул которых является нахождение неизменной АК. В ходе установления строения АК были осуществлены реакции раскрытия одного из циклов[4].Тритерпеноиды отличаются от всех других групп изопреноидов, во-первых – меньшим разнообразием структурных типов, во-вторых – большим распространением в разнообразных организмах: их находят в растениях, в микроорганизмах, в животных, в морских организмах и в органических геологических сферах (нефть, осадочные породы). Следующая особенность этих соединений – некоторые тритерпеноиды претерпевают деградацию углеродного скелета, причем иногда весьма существенную – от С30 до С18. Эти деградированные тритерпеноиды образуют группу соединений специфической и очень важной физиологической активности под общим названием стероиды, которые характерны, в основном, для высших животных и человека, в том числе.Растительные тритерпены, повсеместно встречающиеся в различных растениях, обычно накапливаются в последних в виде эфиров различных кислот или в виде гликозидов. В последнем случае они образуют так называемые стероидные сапонины, а тритерпены, участвующие в этих образованиях, выделяют в группу сапогенинов.[3]247651311275Рис. 5 Спиростанол00Рис. 5 СпиростанолСапонины – растительные гликозиды, содержащие в молекуле олигосахаридную цепь, связанную с неуглеводной частью – агликоном, который в данном случае называется сапогенином. Агликоны большинства стероидных сапонинов – производные спиростанола - 3β, отличающиеся конфигурацией асимметрических центров в положениях 5 и 25, а также наличием OH-групп и двойных связей. Характерный агликон тритерпеновых сапонинов – олеаноловая кислота.[5]2552702540Рис. 6 Олеаноловая кислота00Рис. 6 Олеаноловая кислотаСоответствующие сапонины образуют O-гликозидной связью своего спиртового гидроксила при С2 или С3 с самыми различными углеводами, моносахаридами и олигосахаридами; при наличии других гидроксильных групп (в том числе, карбоксильных) возможно гликозилирование тритерпеноида и с их участием.Гликозиды тритерпеноидов, т.е. сапонины, являются поверхностно-активными веществами, образуют пену, обладают гемолитическим действием, ядовиты для животных дышащих жабрами. Многие тритерпеновые гликозиды являются активными компонентами лекарственных растений восточной медицины, обеспечивая им противовоспалительный эффект, цитотоксическое действие и др. [3]Из тритерпеноидов наиболее интересными являются тритерпеновые кислоты, ярким представителем которых является глицирризиновая кислота (ГК) и ее агликон – глицирретовая (глицирретиновая) кислота (ГЛК).405765153035Рис. 7 Глицирризиновая кислотаРис. 8 Глицирретовая кислота00Рис. 7 Глицирризиновая кислотаРис. 8 Глицирретовая кислотаСтроение тритерпенового агликона ГК – глицирретовой кислоты установлено в работах Ружички, Джерасси и Битона. Литгоэ и Триппет по оптическому вращению метилированных продуктов гидролиза показали, что связь между глюкуроновыми кислотами дисахаридной части молекулы имеет β-конфигурацию, а связь с агликоном – α. В соответствии с этим для ГК была предложена структура 3-O-(2’-O-β-D-глюкуронопиранозил)-α-D-глюкуронопиранозида 3β-гидрокси-11-оксо-12-ен-18β-H,20β-олеан-30-овой кислоты. На основании исследований спектров 1H- и 13C-ЯМР ГК и ее производных для ГК в настоящее время установлена β-конфигурация гликозидной связи глюкуроновой кислоты, соединенной агликоном, и правильной считается структура, соответствующая 3-O-(2’-O-β-D-глюкуронопиранозил)-β-D-глюкуронопиранозиду 3β-гидрокси-11-оксо-12-ен-18β-H,20β-олеан-30-овой кислоты (Рис.7). Агликон нативной ГК - 18β-H-глицирретовая кислота имеет цис-сочленение колец D/E. Известна также 18α-H-кислота, получаемая путем кислотной или щелочной изомеризации 18β-H-изомера. При гидролизе технической ГК была выделена 18α-H-глицирретовая кислота, что, по-видимому, не служит прямым доказательством наличия 18α-H-глицирризиновой кислоты в корнях солодки. Не исключено, что 18α-H-ГК является артефактом. 18α-H-ГК с чистотой до 93.7% удалось получить путем щелочной изомеризации 18β-H-ГК.18β-H-ГК, состоящая из гидрофобной (тритерпеновой) и гидрофильной (углеводной) частей, проявляет уникальные физико-химические свойства, среди которых необходимо отметить поверхностно-активные и гелеобразующие свойства. 18β-H-ГК образует соединения включения с нестероидными противовоспалительными веществами: аспирином, ортофеном, бутандионом и индометацином, амино- и тиоурацилами, а также простагландинами E1, E2, F2α, клопростенолом и сульпростоном. Методы выделения ГК из корней солодки, первый из которых описан Чирхом, совершенствуются на протяжении десятков лет. Одна из принятых технологий включает экстракцию горячей водой с добавкой кислот или щелочей. Для экстракции используют также водный аммиак и метанол. В последнее время все большее внимание привлекает обработка корней углекислотой в сверхкритических условиях (CO2-MeOH-Et3N, 40°C, 400 кг/см2).