Антиматаболиты

Готовая работа по органической или фармацевтической .
В курсовой работе описываются антиметаболиты в общем смысле и как фармакологическая группа. Приведены основные антиметаболиты (противоопухолевые средства), их синтез и воздействие на организм. ...

ВВЕДЕНИЕ
1. Общее понятие антиметаболиты
2. Антиметаболиты как противоопухолевые препараты
2.1. Аналоги фолиевой кислоты
2.1.1. Фолиевая кислота
2.1.2. Антагонисты фолиевой кислоты
2.1.3. Метотрексат
2.2. Аналоги пуринов
2.2.1. Пурин
2.2.2. Антагонисты пуринов
2.2.3. Меркаптопурин
2.3. Аналоги пиримидинов
2.3.1. Пиримидин
2.3.2. Антагонисты пиримидинов
2.3.3. Фторуацил

За последние годы в биохимии большое внимание привлекли вещества, названные антиметаболитами. Это соединения, которые по своей химической природе или структуре сходны с продуктами обмена, участвующими в естественно протекающих процессах обмена, и являются субстратами для тех или иных ферментов. Антиметаболиты в силу своего сходства с действительными субстратами ферментов способны занимать место метаболита, соединяясь с активной каталитической группировкой фермента.

К антиметаболитам, применяемым в качестве противоопухолевых средств, относят структурные аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), пуринов (меркаптопурин, тиогуанин), пиримидинов (фторурацил, тегафур, цитарабин).Цитостатическое действие всех этих соединений связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Антиметаболиты являются фазоспецифичными средствами — они преимущественно действуют в S-фазе клеточного цикла [10].S-фаза клеточного цикла (от англ. Synthesis — синтез), во время которой идет репликация ДНК клеточного ядра, также происходит удвоение центриолей (если они есть) [7].В механизме противоопухолевого действия антиметаболиты вступают в конкурентные отношения с нормальными метаболитами, в особенности с предшественниками нуклеиновых кислот, блокируя на разных этапах обменные процесс и тем самым нарушая синтез нуклеиновых кислот. Это в свою очередь приводит к глубоким нарушению метаболизма в клетке и передачи генетической информации в связи с дефектами в структуре ДНК и РНК. Антиметаболиты наиболее эффективны при опухолях желудочно-кишечного тракта, молочной железы, лёгкого, пищевода, яичников, гемобластозах, хорионэпителиоме матки [8].Аналоги фолиевой кислотыФолиевая кислотаФолиевая кислота (C19H19N7О6) — водорастворимый витамин В9 (рис.2.1.) , необходимый для роста и развития кровеносной и иммунной систем. Наряду с фолиевой кислотой к витаминам относятся и её производные, в том числе ди-, три-, полиглутаматы и другие соединения. Они вместе с фолиевой кислотой объединяются под названием фолацин.Рис.2.1. Витамин В9 (фолиевая кислота)Фолиевая кислота необходима для создания и поддержания в здоровом состоянии новых клеток, поэтому её наличие особенно важно в периоды быстрого развития организма — на стадии раннего внутриутробного развития и в раннем детстве. Процесс репликации ДНК требует участия фолиевой кислоты, и нарушение этого процесса увеличивает опасность развития раковых опухолей. В первую очередь от нехватки фолиевой кислоты страдает костный мозг, в котором происходит активное деление клеток. Клетки-предшественники красных кровяных телец (эритроцитов), образующиеся в костном мозге, при дефиците фолиевой кислоты увеличиваются в размере, образуя так называемые мегалобласты, и приводят к мегалобластной анемии. Необходим беременным женщинам, особенно на ранних сроках беременности. Необходим мужчинам для нормальной выработки сперматозоидов.Поэтому недостаток фолиевой кислоты может вызвать мегалобластную анемию у взрослых, а при беременности - повышает риск развития дефектов нервной трубки. При этом в злокачественных опухолях, как и в остальных зонах быстрого деления клеток, фолиевая кислота особенно необходима, поэтому механизм действия некоторых противоопухолевых средств основан на создании препятствий фолатному метаболизму [7].Антагонисты фолиевой кислотыАнтагонисты фолиевой кислоты, также известные как антифолаты, ингибируют дигидрофолат редуктазу (DHFR), фермент, участвующий в синтезе нуклеотидов. Ингибирование этого фермента блокирует синтез нуклеотидов, что в свою очередь препятствует репликации ДНК и клеточному делению. В 1948, было обнаружено, что диета с пониженным содержанием фолиевой кислоты приводит к уменьшению количества лейкоцитов при лейкемии. Это открытие послужило отправной точкой для поисков антифолатов. В тот же год был обнаружен аминоптерин – антагонист фолиевой кислоты, улучшавший состояние детей больных лейкемией. Вскоре был обнаружен Метотрексат, показавший себя как более эффективное и менее токсичное лекарство. С тех пор, несмотря на открытие большого количества других антифолатов, он остается ведущим препаратом в лечении рака груди, остеогенной саркомы и лейкемий.Также, путем замены некоторых атомов азота и модификации боковых цепей молекулы метотрексата, были открыты другие препараты, лучше проникающие в опухоль: ралтит-рексед; лометрексол и пеметрексед.Пеметрексед, к примеру, в предварительных испытаниях показал активность при раке толстой кишки, мезотелиоме и немелкоклеточном раке легкого.Эдатрексат проникает в опухолевые клетки лучше, чем в здоровые; этот препарат сейчас проходит клинические испытания.Чтобы облегчить проникновение в центральную нервную систему был синтезирован триметрексат. Он обладает умеренной противоопухолевой активностью (в сочетании с фолинатом кальция для уменьшения токсичности), однако оказался эффективным при пневмоцистной пневмонии.С помощью антагонистов фолиевой кислоты были получены первые полные, хотя и краткосрочные, ремиссии при лейкозах и впервые удалось излечить солидную опухоль – хориокарциному. Эти успехи послужили мощным стимулом к дальнейшему развитию химиотерапии. Интерес к антагонистам фолиевой кислоты еще больше повысили достижения высокодозной химиотерапии в сочетании с фолинатом кальция, снижавшим токсичность препаратов. Благодаря этому расширился спектр противоопухолевой активности метотрексата, – теперь его назначают, например, при остеогенной саркоме, на которую препарат в стандартных дозах не действовал [11].МетотрексатМетотрексат (C₂₀H₂₂N₈O₅) является ведущим препаратом для лечения раковых заболеваний из подгруппы антагонистов фолиевой кислоты (рис.2.1.3.).Рис.2.1.3. Антиметаболит фолиевой кислоты (метотрексат)Представляет собой желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, гигроскопичен и неустойчив к действию света. Выпускается в виде лиофилизированной (мягко осушенной с помощью заморозки и последующей возгонки в вакуумной камере) пористой массы от желтого до желто-коричневого цвета, растворимой в воде. Молекулярная масса 454,45 г/моль. Фармакологическое действиеМетотрексат - противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.После приема внутрь Метотрексат быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови в течение одного часа. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения максимальной концентрации, примерно на 30 минут. Всасывание препарата также зависит от дозы. При невысоких дозах всасывание практически полное.50-60% присутствующего в организме Метотрексата связано с белками, он хорошо проникает во все ткани и выводится в неизмененной форме, в основном с мочой (60-90% за сутки).Метотрексат проникает через гематоэнцефалический барьер.Показания к применениюХорионэпителиома, опухоли трофобласта;Рак молочной железы;Мелкоклеточный рак легкого;Рак верхних дыхательных путей и верхних отделов пищеварительного тракта;Поддерживающее лечение острого лимфобластного лейкоза, острого миелобластного лейкоза, нейролейкоза;Злокачественные новообразования головы и шеи;Лечения лимфосаркомы, остеосаркомы (в высоких дозах);Грибовидный микоз, псориаз, ревматоидный артрит [12].СинтезСинтез препарата состоит из большого числа стадий. На первом этапе взаимодействие гуанидина с малондинитрилом (нуклеофильная атака аминогрупп по электронодефицитным атомам углерода цианогрупп) приводит к 2,4,6-триаминопиримидиную:Далее нитрозированием пиримидинового цикла получают 5-нитрозопроизводное:Полученное соединение каталитически восстанавливают до 2,4,5,6-тетрааминопиримидина:Последний вводят в конденсацию с 1,1,3-трихлорацетоном и бариевой солью п-метиламинобензоил-L-глутаминовой кислоты и получают метотрексат [4]:Аналоги пуриновПуринПурин (С5Н4N4) – шестичленное гетероциклическое соединение (рис.2.2.1.).Представляет собой бесцветные кристаллы, хорошо растворимые в воде, горячем этаноле и бензоле, плохо растворимые в диэтиловом эфире, ацетоне и хлороформе. Производные пурина широко распространены в природе и играют важную роль в биологических процессах. К ним относятся пуриновые алкалоиды, нуклеотиды, являющиеся структурными фрагментами нуклеиновых кислот, антибиотики (нуклеозидные антибиотики), витамины. [13]Фрагменты производных пурина входят в состав сложных биоорганических структур, называемых нуклеиновыми кислотами и ответственных за хранение и передачу генетической информации [14].Антагонисты пуриновАнтагонисты пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и другие) нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот.Количество ДНК в клетке перед делением должно быть удвоено, чтобы обе дочерние клетки получили полные и идентичные наборы генетической информации. Процесс удвоения (репликации) ДНК представляет собой конвейер по сборке, в ходе которой нуклеотиды взаимодействуют один с другим и формируют новую молекулу ДНК. Через фосфатные группы и остатки сахаров нуклеотиды связываются друг с другом, что приводит к образованию длинных цепочек ДНК, входящих в состав хромосом. Включение антагонистов пуринов во вновь синтезируемую цепь ДНК препятствует ее дальнейшему росту и, следовательно, блокирует деление клетки.Пуриновые антагонисты работают через подавление синтеза ДНК двумя различными путями [15]:Они могут препятствовать синтезу пурин-содержащих нуклеотидов, аденина и гуанина. Недостаточное количество пуринов приводит к нарушению синтеза ДНК и блокированию деления клетки. Также они могут быть включены в состав ДНК в процессе репликации. Считается, что их присутствие в ДНК мешает дальнейшему делению клетки.Многие из антагонистов пуринов, помимо своей противоопухолевой активности, обладают также весьма выраженной иммуносупрессивной, противовоспалительной и противоревматической активностью [7].Среди антиметаболитов такого типа в химиоперапии онкологических заболеваний применяют такие соединения, как: азатиоприн, кладрибин, клофарабин, флударабин, меркаптопурин, неларабин, пентостатин, тиогуанин, фопурин и другие.Например: Меркаптопурин – один из аналогов пуринов, у которого была обнаружена противоопухолевая активность. По строению 6-меркаптопурин близок к аденину, гипоксантину, гуанину:Тиогуанин – по структуре и механизму действия близок к меркаптопурину.Тиогуанин назначают при острых лейкозах; его сочетание с цитарабином – наиболее эффективная схема химиотерапии острого миелолейкоза. Активность тиогуанина в отношении солидных опухолей невелика. Препарат широко применяется в качестве иммунодепрессанта при гломерулонефритах и коллагенозах.Флударабин – фторированный аналог аденина (фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина).Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-праймазу, ДНК-лигазу и блокирует синтез ДНК. Кроме того, противоопухолеый эффект частично обусловлен связыванием РНК-полимеразы и торможением синтеза белка. Обычно его назначают при хроническом лимфолейкозе. Накапливаются также данные о его эффективности при В-клеточных лимфомах, устойчивых к стандартному лечению. Флударабин действует при лимфомах низкой степени злокачественности, остром промиелоцитарном лейкозе, Т-клеточных лимфомах кожи и макроглобулинемии Вальденстрема.Пентостатин в сочетании с дезоксиаденозином пентостатин вызывает апоптоз опухолевых клеток при остром монобластном лейкозе. Механизм цитотоксичности пентостатина до конца не ясен, очевидно, при волосатоклеточном лейкозе и Т-клеточных лимфомах его действие связано с нарушением соотношения между пуриновыми нуклеотидами.Пентостатин крайне эффективен в качестве химиотерапии волосатоклеточного лейкоза. Показан при хроническом лимфолейкозе и миелолейкозе, остром промиелоцитарном лейкозе, Т-клеточных лимфомах кожи и других лимфомах, а также гистиоцитозе X. Солидные опухоли и миеломная болезнь малочувствительны к пентостатину.Кладрибин – устойчивый аналог пуринов, активный при волосатоклеточном лейкозе, хроническом лимфолейкозе и лимфомах низкой степени злокачественности. Он безопасен и умеренно эффективен при прогрессирующем рассеянном склерозе. Кладрибин включается в ДНК, вызывая разрывы цепей, и истощает запасы НАД и АТФ; в некоторых клеточных линиях он вызывает апоптоз. Препарат активен в отношении как делящихся, так и покоящихся клеток.Азатиоприн - иммуносупрессивный препарат, по химическому строению близок к пуриновым основаниям. Оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином.По сравнению с меркаптопурином оказывает более выраженное иммуносупрессивное действие при меньшей цитостатической активности. В высоких дозах угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению [7].Меркаптопурин6-Меркаптопурин (C5H4N4S)— первый антагонист пуринов, у которого была обнаружена противоопухолевая активность (рис.2.2.3.). Рис.2.2.3. Антиметаболит пуринов (6-меркаптопурин)Представляет собой желтый кристаллический порошок, без запаха или почти без запаха, почти не растворим в воде, спирте, эфире, хлороформе и ацетоне, растворим в горячей воде, растворах щелочей и аммиаке и в разведенной серной кислоте. Молекулярная масса 170,19 г/моль.Фармакологическое действиеМеркаптопурин — цитостатический препарат из группы антиметаболитов, антагонистов пуринов. Обладает, как и другие антипурины, выраженной иммуносупрессивной активностью.Активность обусловлена активацией препарата в тканях и связана с ингибированием синтеза ДНК при менее выраженном действии на синтез РНК.Всасывается из желудочно-кишечным трактом до 50%. Около 19% активного вещества связывается с белками плазмы крови. Плохо проходит через гемато-энцефалический барьер, в незначительных количествах обнаруживается в спинно-мозговой жидкости. Метаболизируется в печени. Выводится почками в неизмененном виде (7-39%) и в виде метаболитов (тиомочевая кислота). Фармакологический эффект, в большей степени, обусловлен метаболитами. Показания к применениюОстрый лимфобластный лейкоз;Острый миелолейкоз (в том числе, острый миелоцитарный лейкоз), обострение хронического миелолейкоза; Хорионэпителиома матки; Ретикулез;Хронический гранулоцитарный лейкоз [12].