Тиротропин-рилизинг гормон: контроль Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси

Тиротропин-рилизинг гормон: контроль Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси ...

Историческая перспектива контроля гипоталамо–гипофизарно–тиреоидной оси гипоталамусом, открытие ТРГ , Метаболизм ТРГ
Биосинтез,Инактивация и выделение,
Контроль гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси тиротропин-рилизинг гормоном и «система обратной связи»,

В данном реферате представлены выводы, которые привели к открытию ТРГ и пониманию центральных механизмов, контролирующих деятельность гипоталамо–гипофизарно–тиреоидной оси (ТСП). Самые ранние исследования по физиологии щитовидной железы были совершены около века назад, когда норма метаболизма ассоциировалась с тиреоидным статусом. Потребовалось более 50 лет для выявления ключевых моментов, участвующих в гипоталамо–гипофизарно–тиреоидной оси. Гормоны щитовидной железы Т4 и Т3 были охарактеризованы первыми, за ними последовало полу-очищение ТТГ, характеристики которого позже оказались такими же, что и у ТРГ.

Они делали какие-то обоснованные выводы, такие, как его не-реактивность на нингидрин, которая подразумевает блокировку конечного положения аминогруппы, его локализацию в нескольких областях мозга, либо колебания в ТРФ-биологической активности тканевых экстрактов из животных разного тиреоидного статуса. Серьезная и конкурентная работа велась более 10 лет, было задействовано около 1-5 млн. свиных или бараньих гипоталамусов, использовались хроматографические методы, пока наконец группа Шалли и Гиймена не выделили трипептид - аминокислотное соединение, которое получило название тиреотропин - рилизинг гормон. Термин "фактор" был изменен на ‘гормон’, когда его структура была определена. Важным прорывом стала разработка биологических тестов для количественного определения гормонов гипофизавыделенного в пробирке. Специфический Н и C-терминальный (амид) остатки, которые задерживали определение структуры ТРГ, доказали, что играют важную роль в биологической активности ТРГ, заключающейся в том, что химические изменения были необходимы, чтобы синтезировать активный пептид на основе аминокислотного состава очищенного биологически активного вещества.Очередной синтетический ТРГ стал доступен, когда он был количественно определен радио иммунным анализом нескольких тканевых экстрактов, и обнаружен не только в гипоталамусе, но и в других областях мозга, крови, и мочи нескольких видов. Иммуноцитохимические методы позволили локализовать ТРГ в нервных окончаний срединных возвышений, в различных ядрах гипоталамуса, а также в различных областях мозга, включая перегородки, прилежащие ядру или стволу мозга, где он играет роль нейромедиатора.Метаболизм ТРГБиосинтезВскоре после определения химических характеристик ТРГ, начались попытки выяснение способа его синтеза. На начальном этапе работа по биосинтезу нейропептидов, выполненных за 1970-е годы, была основана на инкорпорации радиоактивных аминокислот, наличие антител различных форм, и последовательных стадий очистки. Были обнаружены нейрофизин и адренокортикотропный гормон, синтезированные из предшественников белков аналогично секреторным белкам в других системах. Эти методы оказываются недостаточными для ТРГ, так как концентрация включений радиоактивного пролина в пептид была слишком низкой в гипоталамных фрагментах. Высокие концентрации ТРГ в лягушачьей коже, и знание того, что пептиды возникли из глицина в их с-концевом окончании, позволило выделить сДНК, содержащую частичную последовательность предшественника ТРГ. Этот подход был неудачным с сДНК в гипоталамусе крысы, наверное, из-за низкого уровня экспрессии  ТРГ матричной РНК. Дальнейшие же исследования показали, что ТРГ–гипофизиотропичные клетки приурочены к медиальной и каудальной ПВН крысы.Инактивация и выделениеВо время первоначальной процедуры очищения стало очевидно, что ТРГ быстро разлагается в гомогенатах тканей и в плазме. Два растворимых фермента инициируют гидролиз ТРГ и других пептидов в пробирке. Однако, эти растворимые ферменты не контролируют внутриклеточные ТРГ уровней в естественных условиях, потому что ТРГ содержится внутри секреторных гранул. Другой пироглютамил дипептидилпептидазы был первоначально обнаружен в сыворотке крови и термин тиролиберин появился благодаря своей строгой специфичности для ТРГ. ТРГ, выработанный в срединных возвышениях, поступает в портальную систему гипофиза.  В естественных условиях выпуск ТРГ был измерен непосредственно в портальной крови наркотизированных животных, или с помощью двухтактной канюли в срединных возвышениях. Однако эти методы трудно использовать для того, чтобы обнаружить быстрые изменения секреции ТРГ. В пробирке же изначально были разработаны системы для изучения механизмов секреции нейропептида; инкубировали медио-базальный гипоталамус, содержащий срединные возвышения, и выделение ТРГ сопутствовало деполяризации мембраны через Са++ зависимого механизма в соответствии с экзоцитозом.Контроль гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси тиротропин-рилизинг гормоном и «система обратной связи»Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной ось регулируется на входах нейронов, которые стимулируют или ингибируют паравентикулярные ядра гипофизиотропичных нейронов ТРГ. Из всех нейронов ТРГ выраженных в паравентикулярном ядре гипоталамуса, не все из них выбрасываются в срединные возвышения. ТРГ– гипофизиотропные клетки обогащаются в медиальной и каудальной ПВН крысы, но этот процесс отличается в ПВН мыши и человека. Гипофизиотропичные нейроны ТРГ получают афференты из нескольких областей мозга. Нейроны аркуатного ядра передают состояние относительно питания и нейроны супрахиазматическго ядра передают циркадный цикл информации, некоторые из нейронов ствола мозга посылают информацию, когда внешняя температура падает. Раздражители, которые вызывают выделение ТТГ, могут значительно увеличить выделение ТРГ.Многофакторный контроль осуществляется на различных шагах гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси. ТРГ стимулирует синтез ТТГ в гипофизе клеток за счет увеличения матричной РНК. ТРГ регулирует образцы гликозилирования ТТГ, что увеличивает его биологическую активность и период полураспада.ТТГ стимулирует синтез и высвобождение гормонов щитовидной железы, которые транспортируются в крови на Т4-связанный глобулин, альбумин или транстиретин, в разных пропорциях в зависимости от вида. Более 70% ТТГ-стимулированной выработке гормонов щитовидной железы соответствует Т4 .Периферическая конверсия, которая ввела Т 4,  была признана с 1950-х годов, за которой последовала характеристика соответствующих ферментов. Было выявлено три дейодиназы внутриклеточных и периферического уровней Т3: дейодиназы типа 1 (Д1), фермент ингибирующий ПТУ, в основном, при выраженных поражениях печени, почек, гипофиза и щитовидной железы, и преобразующий Т4 либо Т3 или, реверсивного Т3. Д2, экспрессирующаяся в мозге, гипофизе, щитовидной железе, и сердце имеет более высокое сродство к T4 , чем Д1, и превращает Т4 в Т3; Д2 обогащена таницитами и делает Т3 доступным для окружающих нейронов в гипоталамусе. Д3 экспрессируется в мозге, плаценте, и коже и инактивирует Т4 и Т3. Д1 и Д3 являются локализованными на плазматической мембране, тогда как Д2 локализуется в мембранах эндоплазматического ретикулума, который облегчает доступ к ядру для T3. Периферическая конверсия Т4 в Т3 возникает в основном из Д2 в эутиреозе, или через Д1 при тиреотоксическом состоянии животных.Гормоны щитовидной железы обратной связи в деятельности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси были убедительно продемонстрированы в радио иммунном анализе ТТГ гипофиза, когда данный метод стал доступен. В гипоталамусе были косвенные доказательства, подтвержденные уменьшением зобогенного эффекта ПТУ у животных с поражением ПВН и срединных возвышений, и в ответ на тиреоидэктомию зубчатой-ПВН крыс, наблюдалось уменьшение секреции ТТГ. Теперь очевидно, что гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной ось видоизменяется в зависимости от тиреоидного статуса согласованного на нескольких уровнях. Гипотиреоз повышает  уровни ТРГ матричной РНК в ПВН. Противоположные изменения происходят при гипертиреозе. Гормоны щитовидной железы ингибируют секрецию ТТГ даже быстрее, чем выделение ТРГ или ТТГ. Эти ответные реакции могут быть связаны с быстрой регуляцией, экспрессией и активностью ТРГ-деградирующих ферментов при Т4 в таницитах. Повышенную инактивацию ТРГ, освобожденных от срединных возвышении, можно объяснить уменьшением выделения ТТГ, поддерживая внешний слой из срединных возвышений как конечную критическую контрольную точку в режиме регулирования концентрации ТРГ в портальной системе. В гипоталамусе, Т4 , заимствуется из обращения таницитами, которые преобразуют его в Т3 по Д2; Т3 затем высвобождается в окружающие нейрофилы и заимствуется нейронами. Несколько тысяч транспортеров гормонов щитовидной железы были выявлены в последнее время. Среди наиболее отличающийся можно выделить монокарбоксилат транспортер 8 (МСТ-8), который признает разные гормоны щитовидной железы, и выражается в различных тканях и типах клеток, включая нейроны, эндотелиальные клетки, олигодендроциты, астроциты и танициты. Другой органический анион-транспортирующий полипептид 1C1 (OATP1C1), который находится в таницитах и эндотелиальных клетках.