Основные пути развития фармацевтической химии в 20 веке

Для понимания путей развития фармацевтической химии важно знать положение медицинских наук в необходимый период времени. В XX веке медицина претерпела значительные изменения. Во-первых, в центре внимания медиков оказались уже не инфекционные, а хронические и дегенеративные заболеваниям. Во-вторых, гораздо большее значение приобрели научные исследования, особенно фундаментальные, позволяющие глубже понять, как функционирует организм и что приводит к болезни. Большой размах лабораторных и клинических исследований повлиял и на характер деятельности врачей. ...

Оглавление
Введение 2
Глава 1. Основные проблемы и перспективы развития фармацевтической химии в ХХ веке 6
Глава 2 Зарубежный опыт развития фармацевтической химии 10
Глава 3. Развитие отечественной фармацевтической химии 26
Заключение 33
Список использованной литературы 36

Целью данной курсовой работы является изучение исторических и научных предпосылок создания лекарственных средств как поступательного этапа совершенствования современной фармацевтической химии в связи с запросами медицины; а так же изучение развития фармацевтической химии в период ХХ века на территории России и за рубежом.
Для достижения данной цели необходимо решить следующие задачи:
- рассмотреть основные проблемы, возникшие на пути развития фармацевтической химии в ХХ веке;
- изучить перспективные методики, которые привели к получению новых лекарственных веществ в ХХ веке;
- проанализировать накопление теоретических знаний учеными в ХХ веке о способах получения, строение, физических и химических свойств лекарственных веществ, взаимосвязь между их химической структурой и действием на организм, методах контроля качества и изменениях, происходящие при их хранении;
- выявить существенные различия и сходства в путях развития фармацевтической химии в ХХ веке на территории России и за рубежом.

В дальнейшем Бутенандтом был предложен более эффективный метод получения андростерона из дегидроэпиандростерона (IV). Взаимодействием последнего с пятихлористым фосфором был получен 3-хлоркетон (V), который после гидрирования (VI) и обменной реакции с ацетатом калия превращался в ацетат андростерона (VII). Несмотря на доступность андростерона, он почти не нашел практического применения, так как в 1935 г. Лакером (Нидерланды) было показано, что в семенниках быков (и других животных) содержится более активный мужской гормон, названный тестостероном (VIII):Тестостерон активнее андростерона в 7 раз. Первый синтез тестостерона был осуществлен также Бутенандтом. При гидрировании ацетата дегидро- эпиандростерона (IX) водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора был получен 3-ацетат-Δ5-андростендиола-3β,17β (Х), который бензоилированием в присутствии пиридина превращен в 3β-ацетат-17-бензоат-Δ5-андростендиола (XI), а затем частичным гидролизом ацетильной группы при температуре не выше 11° в 17-бензоат-Δ5-андростендиол-Зβ, 17β (ХII).После войны исследования гормонов получили замечательное продолжение. Были выполнены несколько исследований, которые, наряду с изучением нуклеиновых кислот, сделали фармацевтическую химию важнейшей фундаментальной медико-биологической наукой, важнейшим элементом медицины и фармации ХХ в. Это были работы по расшифровке строения пептидных гормонов, с одной стороны, и открытие так называемых рилизинг - факторов с другой [22].Исследования строения пептидных гормонов, прежде всего окситоцина и вазопрессина, получение их лекарственных форм - регуляторов кровяного давления, было величайшим достижением фармацевтической химии. Строение этих гормонов было расшифровано Винсентом Дю Виньо - американским врачом и химиком в результате длительных исследований, начавшихся с выделения и очистки этих веществ в 30-хгг. Дю Виньо показал, что эти гормоны напоминают собой фрагменты белковой молекулы - они были пептидами определенного строения. Он не только установил их формулы, но и смог синтезировать активные гормоны химическим путем. В 1955 г. он был награжден Нобелевской премией.Открытие в 20 годах XX века гормонов гипофиза, яичников и надпочечников послужили для фармацевтической химии толчком к развитию гормональной контрацепции. В 1961г. Были впервые синтезированы первые таблетированные гормональные контрацептивы: Ановлар в Европе и Эновид в США [11]. Витамины и гормонами не исчерпывался перечень физиологически активные соединений. которые оказались в поле зрения исследователей в области фармацевтической химии. В 1936 г. шведский врач Улоф фон Эйлер в семенной жидкости человека обнаружил новые вещества, которые он назвал простагландинами (он предположил, что они выделяются простатой). Их исследовали шведские биохимики Суне Бергстрем и Бенгт Самуэльссон. они установили их строение и осуществили синтез. Простагландины оказались производными арахидоновой кислоты - важного компонента нашей пищи.Простагландины оказались универсальными регуляторами. Они управляют кровяным давлением, сокращением гладкой мускулатуры, процессом дыхания, свертывания крови. Они влияют на процесс беременности и поэтому их первое практическое применение было в качестве противозачаточного средства.Английский биохимик Джон Вейн, изучая простогландины, открыл механизм действия аспирина. Аспирин применялся как лекарство с 1876 г. почти сто лет понадобилось чтобы понять, что универсальность аспирина объясняется тем., что он блокирует образование простагландинов, избыток которых может быть вреден для организма. Сегодня на основе простагландинов создано множество лекарств для лечения гипертонии, артритов, тромбозов, язв, для облегчения родов и т.д [3].В 1957 г. Американский химик Эрл Сазерленд открыл вещество, которое усиливало действие адреналина на распад гликогена в экстракте печени. Оно было низкомолекулярным и достаточно устойчивым к различным воздействиям - нагреванию и т.д. Оказалось, что это вещество - циклический аденозинмонофосфат, - производство аденозинтрифосфата (АТФ), соединения, играющего центральную роль в энергетике обмена веществ организма. Это еще один пример экономности природы, использующей одинаковые химические блоки в разнообразнейших жизненных проявлениях (напомним, что производные аденозинтрифосфата входят в состав нуклеиновых кислот и ряда других важных соединений).В 1920–1930-х годах благодаря фармацевтической химии были открыты инсулин и пенициллин, ставшие важнейшими лекарствами, производимыми в массовых масштабах. В те годы наиболее развитой фармацевтической промышленностью обладали Швейцария, Германия и Италия. За ними следовали Великобритания, США, Бельгия и Голландия. К этому же времени относится разработка законодательства, регулирующего тестирование и процесс одобрения лекарств и требующего использования соответствующих брендов.Основой развития химических данных о медиаторах стали классические исследования (1921) австрийского фармаколога О. Леви, что привело к созданию новых фармакологических средств, действующих в области синапсов. Опытами на изолированном сердце лягушки с сохраненными блуждающими нервами О.Леви показал, что при раздражении сердечных ветвей этого нерва в питательную жидкость выходит вещество, способное вызвать замедление ритма другого изолированного сердца лягушки. Это вещество О.Леви назвал "вагусштоф" (вагусное вещество). Несколько позже О.Леви со своим сотрудником Л.Навратилом (1926) убедительно показал, что вагусштоф является ацетилхолином. Доказательством тому послужил открытый ими факт, что как ацетилхолин, так и вагусное вещество быстро инактивируется тканями и что это разрушение предотвращается физостигмином. Эта работа имела весьма важное значение. По сути, она дала объяснение ранее известной способности физостигмина в сотни раз повышать активность ацетилхолина, причем было доказано, что физостигмин тормозит активность фермента, разрушающего ацетилхолин, который впоследствие получил название ацетилхолинэстеразы. Этим было положено начало фармакологии нового класса соединений, так называемых антихолинэстеразных веществ. В это же время по аналогии с "вагусштофом", был открыт и "симпатикусштоф" (симпатическое вещество), впоследствие идентифицированное как норадреналин (первоначально как адреналин).Систематическое изучение психотропных препаратов началось так же первой половине XX века. Так, история создания психотропных средств, купирующих депрессивные состояния, началась с применения фенамина (амфетамина), который был внедрен в клиническую практику в конце 30-х гг. в качестве лекарственного средства, улучшающего настроение у больных с эндогенной депрессией. Однако первый серьезный прорыв в этой области был связан с обнаружением психостимулирующего и эйфоризирующего действия производных гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК), широко применявшихся в это время в химиотерапии туберкулеза. Дальнейшие исследования в этом направлении привели к созданию первого истинного антидепрессанта – ипрониазида , явившегося родоначальником группы антидепрессантов – ингибиторов моноаминооксидазы, вытеснивших фенамин [24].В конце 40-х – начале 50-х гг. клиницисты установили, что препараты лития , которые раньше использовались с совершенно иными целями (лечение подагры и почечно-каменной болезни), обладают способностью купировать острое маниакальное возбуждение у психически больных и предупреждать аффективные приступы.В 1946 г. Альперн и Дюкро обратили внимание на препарат фенотиазин , который ранее применялся как антисептическое и противогельминтное средство. Было установлено, что некоторые производные фенотиазина обладают ярко выраженными психотропными свойствами. Они обладают седативным эффектом, усиливают действие наркотических, снотворных, болеутоляющих и местноанестезирующих веществ. На сегодняшний день препараты фенотиазинового ряда составляют значительную часть психотропных препаратов, относящихся к классу нейролептиков. Одним из первых нейролептических препаратов, не потерявших своего значения до настоящего времени, является аминазин, синтезированный Шарпентье в 1952 г.В 1957 г. были открыты первые антидепрессанты (ипрониазид, имипрамин ); несколько позднее обнаружили транквилизирующие свойства мепробамата и производных бензодиазепина . Кстати, сам термин транквилизаторы (от лат. tranquillare – делать спокойным, безмятежным) вошел в медицинскую науку также в 1957 г.В 60-е годы, благодаря большим успехам в области химии органических соединений, были синтезированы и прошли апробацию уже несколько десятков психотропных препаратов, и Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) предприняла первые попытки систематизации этих лекарственных средств. В 1967 г. Конгресс психиатров в Цюрихе предложил разделить психолептические препараты на две группы: а) нейролептики , применяемые преимущественно при тяжелых нарушениях деятельности ЦНС (психозах), и б) транквилизаторы , используемые при менее выраженных нарушениях функций ЦНС, главным образом при неврозах с состоянием психического напряжения и страха. Аналогично, психоаналептики были поделены на группу антидепрессантов и группу психостимуляторов (психотоников).В 1972 г. Гиургеа синтезировал препарат пирацетам , который открыл принципиально новые возможности медикаментозного воздействия на центральную нервную систему, положив начало группе ноотропных препаратов . В 1990-е годы, благодаря новым исследованиям, появилось новое поколение антидепрессантов, включая наиболее популярный Флюоксетин. Начали активно развиваться так называемая альтернативная медицина и производство пищевых добавок, которые усилили конкуренцию в фармацевтической промышленности. Это послужило поводом к тому, что новейшие разработки в области все новейшие разработки в области фармацевтической химии и работа фармацевтических компаний стали объектом все возрастающей серьезной критики со стороны общественности за попытки «навязать» населению новые болезни и, соответственно, лекарства, направленные на «борьбу» с ними.Разработка, синтез и апробация новых медикаментозных препаратов достигла своего апогея в 80-е – 90-е гг. в связи с немалыми успехами в области нейрохимии. Поиск новых, более эффективных и наименее вредоносных для организма психотропных препаратов интенсивно ведется и в настоящее время [1].Новую эру в развитии фармацевтической химии открыли антибиотики, первым из которых был полученный А. Флемингом и X. Флори пенициллин (1941). Систематическим изучением явлений антибиоза занимался английский фармаколог А. Флеминг. В 1928 году он случайно обнаружил, что в культуре золотистого стафилококка, загрязненной зеленой плесенью Penicillinum notatum, вокруг колоний грибов не происходит роста стафилококков. А. Флеминг доказал, что это явление зависит от выделения плесневыми грибами в окружающую среду какого-то вещества, которое он назвал пенициллином [27]. В практическом направлении работы по изучению антибиотиков широко развернулись в годы второй мировой войны, когда возникла острая необходимость в мощных противомикробных средствах для лечения и быстрейшего возвращения в строй огромного количества раненных. В эти годы были изучены методы очистки пенициллина и разработаны способы его промышленного производства. В результате проведенных исследовательских работ было выяснено, что микроорганизмы, производящие антибиотики, широко распространены в природе: продуценты антибиотиков были выявлены не только среди плесневых грибов, но и среди очень многих лучистых грибов (Streptomyceta), обитающих в почве, а также среди некоторых бактерий.В первой половине XX века многие ученые занимались поиском средств борьбы с туберкулезом. В одном из американских научных институтов, разрабатывающих данную проблему, обратили внимание на интересный факт: туберкулезные палочки, содержащиеся в большом количестве в мокроте туберкулезного больного, погибают, когда попадают в землю. Исследование этого вопроса было поручено Зельману Ваксману - известному в кругах специалистов знатоку почвенных бактерий. Для начала он решил проверить способность почвы к уничтожению туберкулезных палочек, для чего культуру вредоносных палочек просто покрыл землей. Вскоре туберкулезные палочки исчезли - земля их уничтожила. Это было первым шагом к открытию необходимого лекарства. Но небольшой комок земли содержал бесчисленное количество разнообразных микроорганизмов, среди которых необходимо было найти те, которые обладали нужными свойствами.Только через год лаборатория Ваксмана сделала следующий шаг к открытию: в культуре лучистого грибка был обнаружен антибиотик актиномицин, который, к сожалению, оказался очень ядовитым. Были сделаны открытия и других антибиотиков, вновь оказавшихся ядовитыми.И только в 1942 году, наконец, было сделано долгожданное открытие: найдено неядовитое антибиотическое вещество, которое успешно уничтожало туберкулезные палочки. Ваксман назвал это вещество стрептотрицином, на основании которого затем разработал лечебное средство стрептомицин.В то время уже была эра антибиотиков, но Ваксману удалось открыть такой из них, который дополнял пенициллин, не являющийся универсальным лечебным средством против всех инфекций. Открытие стрептомицина дало врачам дополнительное средство борьбы с инфекционными заболеваниями. Следует отметить, что больные, страдающие аллергией на пенициллин, преимущественно имеют нормальную реакцию на стрептомицин. Публикация первых сообщений об открытии нового противотуберкулезного препарата и о его благоприятных результатах привлекла всеобщее внимание. Миллионы больных пожелали немедленного его использования, но промышленное производство лекарства к тому времени еще не было налажено. После клинической апробации лечебного средства открытие стрептомицина нашло наконец свое практическое воплощение в 1949 году, когда началось промышленное производство теперь уже всем известного эффективного лечебного препарата.Эра антибиотиков означала появление не только новых типов лекарств. Создание антибиотиков привело в движение многие отрасли производства, возникла принципиально новая промышленность. Производство антибиотиков основывалось на выращивании микроорганизмов и грибков, но эти процессы отличались от обычной микробиологической промышленности (ее иногда называли бродильной). Производство антибиотиков, а затем витаминов, незаменимых аминокислот и т.п. было сложным и точным автоматизированным производством, которое подготовило возникшие в наши дни генноинженерные производства и появление современной биотехнологии. Это было грандиозное достижение науки и техники, символ научно-технического прогресса второй половине ХХ в [26].В 1950-х годах шли систематические научные исследования, совершенствовались медицинские знания в области фармацевтической химии и технологический процесс производства. В этот период было разработано и получило массовое распространение большое число новых лекарств, включая кортизон, различные сердечные средства. Для лечения воспалительных заболеваний начали применять вольтарен, индометацин. В 60-е годы впервые были получены бета -адреноблокаторы (индерал или анаприлин и др.), которые успешно используются в качестве антиаритмических, антигипертензивных и антиангинальных средств.В 70-е годы получены блокатор гистаминовых Н2-рецепторов циметидин, простагландины для использования в акушерской практике.1970-е годы были периодом противораковых средств. С 1978 года Индия становится ведущим центром развития фармацевтической химии и производства фармацевтической продукции без патентной защиты. До 1970-х годов фармацевтическая промышленность оставалась относительно малой по масштабам отраслью экономики. Именно с этого времени начинается период ее бурного роста. В 1980-е годы все новейшие разработки в области фармацевтической химии, направленные на борьбу с ВИЧ-инфекциями и заболеваниями сердца, стали визитной карточкой десятилетия. Познание законов иммунологии позволило сформулировать новую задачу: лечение заболеваний с помощью антител или управления иммунной системой организма. Первым достижением в этой области было создание датским врачом Нильсом Иерне селекционной гипотезы образования антител. Он предположил, что каждая иммунная клетка (лимфоцит) несет информацию, необходимую для образования специфического антитела. Отсюда следовал важный практический вывод: если удастся получить клеточную культуру из одного такого лимфоцита, то из нее можно выделить антитела, специфические для того организма, из которого получен лимфоцит - т.е. создать лекарства индивидуальные, сделанные как бы по заказу для определенного человека и наиболее эффективные [25].Но лимфоциты практически нельзя вырастить в искусственной среде. Но аргентинский иммунолог Сезар Мильштейн, работавший в Кембридже и немецкий врач Георг Келер нашли выход из этого положения. В клеточной культуре неограниченно долго могут размножаться раковые клетки. И ученые решили получить гибриды лимфоцитов и раковых клеток миеломы. Такие клетки стали называть гибридомами. Их можно было выращивать в искусственной среде и получать из них сколько угодно необходимых антител.Это открытие вызвало огромный интерес. Но потом оказалось, что создание индивидуальных лекарств не совсем простое дело, но метод гибридом открывал возможность для создания многочисленных диагностикумов - препаратов для осуществления быстрых и чувствительных иммунных реакций.Важный этап развития фармацевтической химии проходит под знаком все возрастающего прогресса химии: неорганической, потом органической и биоорганической. Создается мощный арсенал новых химических соединений, в том числе и не существовавших в природе. Их получение и синтез происходят на основе все более строгих концепций, с использованием широкого арсенала методов. Создаются количественные, экспериментально доказанные концепции различных видов биологической активности. Постоянно расширяется спектр применения биологически активных веществ: лекарства, интенсификация сельского и лесного хозяйства, консервирование пищи, парфюмерия и т. д. Создаются системы экспериментальных моделей для испытания веществ на биологическую активность, широко применяется скрининг на моделях, развивается конструирование молекул с заданным видом активности на основе научных концепций. С начала 50-х годов происходит стремительное накопление знаний о молекулярном строении основных компонент живого. Разрабатываются методы синтеза белков и нуклеиновых кислот. Успехи молекулярной биологии и молекулярной генетики, развитие технологий генной, клеточной и биохимической инженерии создали совершенно новую ситуацию в понимании механизма действия биологически активных веществ, в их химическом и биоинженерном синтезе. Стало возможным создавать не только природные макромолекулы, но и их модифицированные варианты. Знание пространственных структур молекул, включая макромолекулы, открыло принципиально новые возможности для конструирования молекул с наперед заданной структурой и биологической активностью. Общее развитие биологии и медицины совместно с успехами химии, упомянутых выше новых наук и вычислительной математики, на основе быстродействующих ЭВМ чрезвычайно увеличило эффективность поиска и создания веществ с определенными видами биологической активности на основе научных концепций. С другой стороны, огромные масштабы химической деятельности человечества, опасность все возрастающего давления потока ксенобиотиков на природу и самого человека ставят вопрос о необходимости полного скрининга веществ, по крайней мере, на опасные виды биологической активности. Становится все более очевидным, что решение всего спектра задач, связанных с влиянием химических соединений на живое, будет достигнуто только при создании высокопроизводительных систем, которые расчетными и экспериментальными методами производили бы классификацию всего массива веществ и соединений на основные виды биологической активности [7].В последние годы ХХ века наметилась тенденция к переходу на расширенное использование физических и физико-химических методов анализа в фармацевтической химии.