Эндокринная функция жировой ткани

Эндокринная функция жировой ткани ...

Помимо хорошо известных жировых депо имеются и другие области отложения жира, например параовариальная и параренальная, т.е. окружающие соответственно яичники и почки и, возможно, выполняющие и иные функции, кроме чисто буферных. Так, маммарный жир, залегающий в области молочной железы, отличается в отдельных квадрантах специфическими свойствами, в том числе эндокринными [3]. Но особое внимание в топографии жира привлекает его преимущественное накопление в верхних или, наоборот, нижних отделах туловища. К верхнему (центральному или андроидному) типу часто тяготеют зависимые от возраста изменения по мере старения. Хотя полной аналогии между верхним и так называемым висцеральным (внутренним, в противоположность подкожному) типами жироотложения нет, именно с ними связывают комплекс симптомовинсулинорезистентности [1, 4-6]. В последние годы в развитых и особенно в развивающихся странах “нового мира” этот синдром наблюдается все чаще. Полагают, что он отражает быстро меняющийся в мировом масштабе образ жизни людей (диетические привычки, уровень физической активности и т.д.). Это явление получило условное название “глобализация”, или “кока-колонизация” [7]. В то же время регистрируемая в течение последних десятилетий эпидемия ожирения уже сама по себе служит достаточным основанием для детального изучения различных функций жировой ткан

Мистер Ж., или жир - объект, к которому, действительно, есть все основания относиться столь почтительно. На самом деле, это не он, а она - жировая ткань, образованная клетками различного типа. Такая, пусть лишь терминологическая, “двуполость” (он/она, жир/жировая ткань) своеобразно оттеняет тот аспект проблемы, с которым мы хотим познакомить читателя. Тем не менее, сначала несколько общих сведений.
Жировая ткань - важная часть так называемого состава тела, которое, упрощенно говоря, включает три компонента: жировую массу, “тощую” массу (мышцы, кости и т.д.) и воду. Люди с рождения и до последних дней жизни отличаются своими габаритами

В частности, еще в 50-60-е годы прошлого века Дж.Кеннеди, Г.Хервей и ряд других исследователей считали, что информация идет не только “от гормона к телу”, но и “тело может быть источником гормона”. На примере белого жира можно увидеть, как эти два принципа уживаются друг с другом: в этой ткани имеются рецепторы значительного числа гормонов, и в то же время продуцируются пептидные гормоны - адипоцитокины или адипокины. Кроме того, в белой жировой ткани присутствуют также ферменты, участвующие в образовании или метаболизме стероидных гормонов (табл.1), что заставляет еще с большим вниманием относиться к эндокринной функции адипозного органа. INCLUDEPICTURE "http://vivovoco.nns.ru/VV/JOURNAL/NATURE/03_05/GTABLE1.GIF" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "http://vivovoco.nns.ru/VV/JOURNAL/NATURE/03_05/GTABLE1.GIF" \* MERGEFORMATINET Наряду с динамикой взглядов на жировую ткань за исторически короткое время иногда диаметрально противоположным образом менялись и представления о функциональном предназначении секретируемых ею факторов. Так, фактору некроза опухолей (ФНО) сначала приписывалась роль в резком похудании (кахексии), отсюда и его название - кахектин. Позднее же выяснилась патогенетическая роль ФНО в развитии ожирения и инсулинорезистентности. Правда, инсулинорезистентность почти в равной степени присуща и ожирению, и липодистрофии, наблюдающейся, в частности, после интенсивной терапии больных СПИДом, и, следовательно, точка зрения о функциональной значимости ФНО отчасти возвращается “на круги своя”. Другой пептид цитокинового ряда, лептин, обнаруженный в жировой ткани в 1994-1995 гг., первоначально рассматривали как ограничитель ожирения: его концентрация в крови возрастает пропорционально увеличению веса тела. Позже оказалось, что лептин, скорее, служит метаболическим сигналом, свидетельствующим о достаточности энергетических ресурсов [9]. На самом деле при голодании даже у людей с ожирением его содержание в крови уменьшается наряду с повышением аппетита и ограничением расхода энергии. Однако эффективно лечить ожирение лептином не удалось. Наибольший спектр разнообразных эффектов этого гормона продемонстрирован при его физиологических концентрациях в крови. Он влияет на функцию надпочечников, щитовидной железы и гонад. У мышей, например, ускоряет половое созревание; у людей в некоторых ситуациях восстанавливает нарушенную продукцию гонадотропинов. Благодаря собственным специфическим рецепторам этот пептид участвует в синтезе стероидов в яичниках, тестикулах и плаценте, а также модулирует функцию предстательной железы. Более того, он может повышать активность ароматазы (фермента, катализирующего синтез женских половых гормонов - эстрогенов) в нормальных и опухолевых эпителиальных клетках молочной железы. Это становится особенно важным, поскольку маммарный эпителий практически окружен жировой тканью. Иные эндокринные функции лептина связаны с его влиянием на костную ткань, иммунитет, на образование новых сосудов (ангиогенез) и стимуляцию кроветворного ростка (гемопоез). Существенно, что некоторые из этих эффектов, равно как и те, которые имеют отношение к энергетическому обеспечению, могут реализоваться не на периферии, а на уровне гипоталамических нейронов. “Центральными” эффектами обладает и интерлейкин-6 (ИЛ-6), концентрация которого в ткани центральной нервной системы обратно пропорциональна объему жировой массы. Это позволяет заподозрить наличие дефицита интерлейкина-6 при ожирении у людей [9, 10]. Напротив, в самой жировой ткани концентрация ИЛ-6 прямо пропорциональна весу тела, нарушениям толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности. Это указывает на важную роль этого гормоноподобного цитокина в механизмах развития метаболических нарушений. Секретируемый жировой тканью ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1) принадлежит к семейству ингибиторов сериновых протеаз и, по определению, участвует в свертывании крови, нарушение которого провоцирует онкогенез и атерогенез. Отсюда вполне понятна особенность этого ингибитора - повышение его содержания в крови у больных ожирением и при синдроме инсулинорезистентности. Имеются данные о том, что степень риска сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний зависит от концентрации в крови PAI-1, а его секреция в жировой ткани усиливается под влиянием фактора некроза опухолей. С другой стороны, ряд лекарственных препаратов, устраняющих проявление метаболического синдрома инсулинорезистентности (бигуаниды, глитазоны и, отчасти, статины), снижают продукцию PAI-1 в крови. Особое внимание привлечено к адипонектину, впервые описанному в 1995-1996 гг. Интерес к этому гормону жировой ткани в значительной степени определяется тем, что, в отличие от других факторов жировой ткани, его связь с инсулинорезистентностью носит обратно пропорциональный характер. Падение концентрации адипонектина в крови, с одной стороны, предшествует началу ожирения и, с другой - развитию инсулинорезистентности, присущей СПИД-ассоциированной липодистрофии и целому ряду других патологических процессов, включая заболевания сердечно-сосудистой системы. Иными словами, понижение содержания адипонектина нужно рассматривать не как маркер объема жировой массы, а как предшественник и элемент развития инсулинорезистентности. Эта связь прослеживается и на генетическом уровне: у людей с ожирением и проявлениями метаболического синдрома выявлено носительство определенных полиморфизмов гена адипонектина. При экспериментальном введении адипонектина наблюдаются антидиабетический, противовоспалительный, противоопухолевый и антиатерогенный эффекты, что подтверждает уникальность свойств этого пептида. В начале 90-х годов был обнаружен другой фактор из семейства комплемента, адипсин. Его роль в развитии ожирения, гиперлипидемии и кардиоваскулярной патологии хотя в настоящее время и не отрицается, но и не отстаивается с тем пылом, как ранее. Один из самых маленьких по молекулярному весу (12 кД) и “юных” (по сроку обнаружения) адипокинов - резистин. Его название отражает исходную точку зрения об участии этого пептида в утрате чувствительности к инсулину. Тем не менее, сегодня высказываются определенные сомнения в подобных свойствах резистина и подчеркивается изменение уровня его продукции в ходе дифференцировки адипоцитов [9]. Гораздо больше ясности в отношении пептидов так называемой ренин-ангиотензинной системы, которые обнаружены не только в почках, но и интенсивно секретируются жировой тканью. К ним относятся сами ренин и ангиотензин I и II, а также их рецепторы, ангиотензиноген, ангиотензин-превращающий фермент и некоторые другие протеазы. Суммарная функция данных пептидов сводится к регуляции сосудистого тонуса и водно-минерального обмена, что имеет непосредственное отношение к динамике артериального давления. Другая их особенность, которая обычно обсуждается значительно меньше, - влияние на развитие самой жировой ткани, включая превращение преадипоцитов в адипоциты. И жировая ткань, и факторы, секретируемые ею, так или иначе связаны с образованием и обменом стероидных гормонов. Липофильность стероидов объясняет их растворимость в жире и, соответственно, накопление в жировой ткани в весьма значительных концентрациях. С другой стороны, существует и иная сторона, в соответствии с которой стероиды образуются и взаимопревращаются в жировой ткани активно, т.е. за счет присутствующих в ней ферментов: ароматазы (превращающей андрогены в эстрогены), некоторых гидроксистероиддегидрогеназ (например, 11-, 17- и 3-ГСД) и стероид-5-редуктазы (конвертирующей мужской половой гормон тестостерон в его активное производное дигидротестостерон). Так, 11-ГСД 1-го типа катализирует в жировой ткани превращение биологически активного кортикостероида кортизона в более активный кортизол, а 17-ГСД - более “слабых” фракций андрогенов и эстрогенов в их более мощные в биологическом смысле производные. Одно из следствий усиленной экспрессии 11-ГСД и избыточного действия кортикостероидов - развитие инсулинорезистентности, гипертонии и ожирения печени. Напротив, мыши, лишенные гена этого фермента (нокаутные), обнаруживают хорошую чувствительность к инсулину и отсутствие перечисленных патологических состояний [9]. Наиболее заметна роль ароматазы в жировой ткани как “фабрики” эстрогенов во время менопаузы, когда продукция этих гормонов в яичниках существенно ослабевает. Отсюда следует, что ожирение у женщин в этот период, в частности, в силу подобного “эстрогенного эксцесса” становится фактором риска для развития карцином эндометрия и молочной железы.