Технология промышленного произодства эмульсионных мазей

В курсовой раскрыта технология изготовления эмульсионных мазей со всеми примерами. ...

Введение…………………………………………………………………………………….…с. 3
Глава 1. Литературный обзор….…………………………………………………………..….с.5
1.1. Мази. Характеристика и классификация………………………………………..…...с.5
1.2. Определение эмульсионных мазей…………………………………………….……с.11
1.3. Промышленное производство мазей………………………………………………..с.15
Глава 2. Практическая схема промышленного производства эмульсионных мазей………………………………………………………………………………….………..с.25
2.1. Производство линимента Алоэ…………………………………………………………с.27
2.2. Производство мази «Левосин»………………………………………………………….с.31
Выводы….. …………………………………………………………………………………...с.37
Список литературы ……………………………………………………………………....….с.38

Актуальность темы данной работы основана на широком использовании мазевых лекарственных форм в медицинской практике. Они являются самым безопасным лекарственным средством, потому что при проявлении нежелательных реакций со стороны больного организма мазь всегда можно удалить с кожи. Мази издавна используются для лечения дерматологических, проктологических, хирургических, гинекологических, оториноларингологических заболеваний. Упоминания об их использовании имеются на древних папирусах, в трудах древних целителей (Гиппократа, Ибн сины). В настоящее время фармацевтической промышленностью выпускается большая номенклатура лекарственных средств в виде мазей. Их доля на фармацевтическом рынке составляет 15-16% [6] . Мази, в основном, используются для местного применения. Но в после дние разработки фармацевтической науки позволили создавать мази резорбтивного действия для лечения внутренних органов. В состав мазей вводят различные лекарственные вещества: антибиотики, гормоны, антибактериальные вещества, противовоспалительные вещества, регенерирующие повреждённые ткани вещества. Также на основе лекарственных мазей разрабатывают косметическую продукцию в виде кремов, гелей для защиты от неблагоприятных факторов внешней среды

В этой мази использован потенцирующий эффект ПЭГ-400 на левомицетин. Оказалось, что при растворении левомицетина в ПЭО-400 чувствительность микроорганизмов к нему возрастает.4) Значение лекарственной формы. Оптимальная активность лекарственного вещества достигается только назначением его в рациональной, научно обоснованной ЛФ. Выбор ЛФ определяет и способ введения лекарственного вещества в организм. Эффективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит оно до того, как попадает в кровь. Последние научные изыскания показывают, что вещества из эмульсионных мазевых основ усваиваются быстрее, чем из гидрофобных. 5) Значение технологических факторов. Способ получения ЛФ во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из ЛФ, интенсивность всасывания,т. е. терапевтическую эффективность.Определение эмульсионных мазей Эмульсионные мази характеризуются наличием жидкой дисперсной фазы, нерастворимой в основе и распределенной в ней по типу эмульсии. Поскольку растворы не смешиваются с жировыми основами, получаемые мази представляют собой эмульсии, в которых дисперсной средой обычно является мазевая основа. В качестве дисперсной фазы могут быть как сами лекарственные вещества (водорода пероксид, линетол, глицерин, жидкость Бурова, винилин, деготь и др.), так и растворы лекарственных веществ. Большинство мазей-эмульсий содержат эмульгаторы, благодаря которым они получаются достаточно высокодисперсными и устойчивыми. Однако встречаются мази, устойчивые только благодаря высокой вязкости дисперсионной среды; в них дисперсная фаза состоит из крупных капелек. Основную группу эмульсионных мазей составляют мази типа “вода — масло”. В качестве эмульгатора при этом чаще всего применяют ланолин, который всегда вводят в основу в большем или меньшем количестве. Кроме того, эмульгирующими свойствами, но в значительно меньшей степени обладают спермацет и воск. Небольшие количества воды (без эмульгирования) способны воспринимать и другие жировые основы. В виде водных компонентов в эти мази вводят растворы протаргола, колларгола, танина, а также большинство солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований, калия йодид, серебра нитрат и др. Исключением являются резорцин, цинка сульфат, а также антибиотики группы пенициллина, быстроразрушающиеся в присутствии воды. Растворение лекарственных веществ в воде обеспечивает их максимальное диспергирование, что способствует более быстрому и сильному терапевтическому действию мази. Водорастворимые лекарственные вещества растворяют в воде, являющейся составной частью мази, а затем смешивают с основой. При приготовлении мази на безводной основе лекарственные вещества растворяют в минимальном количестве воды. Техника приготовления эмульсионных мазей заключается в тщательном смешивании в ступке эмульгатора с водным раствором лекарственных веществ до полного его поглощения, после чего примешивают основу. При прописывании сухих и густых экстрактов их вводят в мази после предварительного растирания с равным по массе количеством спиртоводоглицериновой смеси (1 : 3 : 6). При смешивании водных растворов лекарственных веществ с основой образуется эмульсионная система, для стабилизации которой необходимо применение эмульгатора, который располагается на межфазной поверхности и понижает запас свободной поверхностной энергии частиц. В качестве эмульгаторов можно использовать некоторые основы и их компоненты: вазелин с 5 % ланолина безводного эмульгирует не только 140 % воды, но и 110 % глицерина, 25 % этанола; а смесь вазелина и ланолина безводного в соотношении 1 : 1 способна заэмульгировать 230 % воды, 300 % глицерина, 13 % и т.д. В промышленном производстве используется широкий спектр эмульгаторов. Это твины, спены, ПАВы (натрия лаурилсульфат), ВМС (коллаген), эмульсионные воски. Достаточно часто выписываемый в мазях димексид образует эмульсионную систему с ланолином безводным в соотношении 45 : 100, с ланолином водным — 30 : 100, с консистентной эмульсионной основой — 35 : 100, а с вазелином — только 4 : 100. По сравнению с жировыми суспензионными мазями мази-эмульсии быстрее проникают в кожу, и лекарственные вещества, находясь в водной фазе, оказывают быстрое и сильное действие. Это обстоятельство побудило фармацевтических учёных искать возможности создания новых лекарственных форм в виде эмульсионных мазей. В своей статье [11] Морозов Ю. А. и Макиева М. С. описывают экспериментальные работы по изучению высвобождения активных биологических веществ лимонника китайского из мази. Мазь готовили на 6 видах мазевой основы. Действующее вещество лимонника – схизандрин быстрее всего высвобождался из мазей, изготовленных на эмульсионных основах следующих составов:1). Полиэтиленоксид – 400 70,0 Полиэтиленоксид – 1500 30,0 2). Масло вазелиновое 100,0 Аэросил 8,0 Фармацевтическая наука изучает возможности использования новых видов мазевых основ, современных вспомогательных веществ для изготовления эмульсионных мазей с повышенной фармакологической активностью. Так, отечественными учёными предложено использовать в качестве вспомогательного вещества в мазях эмульсионного типа продукт неполного гидролиза крахмала – мальтодекстрин [4]. Мальтодекстрин позволяет быстро растворять в воде гидрофобные вещества, сам при этом обладает антимикробной активностью. По результатам научных изысканий высказано предложение использовать мальтодекстрин в эмульсионных мазях и гелях для лечения и профилактики гнойных поражений кожи. Е. А. Данилиной с соавторами на базе Российского Университета Дружбы Народов и ФГБНУ ВИЛАР была разработана новая отечественная мазь прополиса для лечения и профилактики воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек [7]. Были проведены эксперименты по изучению характеристики мази прополиса, изготовленной в пяти вариантах на классических мазевых основах. В результате проделанной работы учёные пришли к выводу, что мазь прополиса на эмульсионной основе, отражённой в таблице № 1, обладает наилучшими качествами:- быстрым временем высвобождения активных веществ;- хорошей стабильностью в течение продолжительного времени хранения;- незатруднительной технологией в условиях промышленного производства.Состав мази прополисаТаблица № 1КомпонентНормативная документацияКоличество, г*Настойка прополиса (1:10)ФС 42-3736-99ЛСР-010522/09-24120920,0Масло миндальноеЕР, ВР, NF, ГФ X ст. 473, ТУ 9158-005-01899557-01, ГОСТ 30306-958,0Масло касторовоеЕР, ВР, NF, ГФ X, ст. 4794,0Воск эмульсионный NFNF 33, BP, ТУ У 24.1-22942814.018-2001,ТУ 9154-022-20820231-20124,0Воск эмульсионный Lanette4,0Вода очищеннаяФС 42-0324-09, USP, EP, BP60,0Предложена технологическая схема производства мази прополиса на эмульсионной основе.Рис. 1. Технологическая схема производства мази прополиса. Промышленное изготовление эмульсионных мазей. Любое промышленное производство лекарственных форм в Российской Федерации регламентируется Национальным стандартом ПРАВИЛА ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS (GMP) - ГОСТ Р 52249-2009. В нём описаны все требования к организации производства и контроля качества лекарственных средств. Исполнение его положений является обязательным. На каждую лекарственную форму, изготавливаемую в фармацевтическом предприятии должен быть разработан промышленный регламент. Требования технологического регламента должны обеспечивать заданное качество выпускаемой продукции, оптимальный технологический режим, рациональное использование материальных, топливно-энергетических и трудовых ресурсов, правильную эксплуатацию и сохранность оборудования, исключение возможности возникновения аварий и загрязнения окружающей среды, безопасность ведения производственного процесса. Технологическая схема производства эмульсионных мазей состоит из нескольких стадий:Подготовительная стадия.Подготовка мазевой основы, лекарственных и вспомогательных веществ.Введение лекарственных и вспомогательных веществ в основу.Гомогенизация.Стандартизация мази.Фасовка и упаковка готовой продукции.На каждой стадии осуществляется контроль качества полупродуктов и готовой продукции (на заключительной стадии)[8]. Технологическая схема промышленного производства эмульсионных мазей представлена на рисунке № 2. ВР.1. Подготовка водыВР.1.1. Получение воды очищеннойПотери. Отходы↓ВР.2. Санитарная подготовка производстваВР.2.1. Подготовка воздуха ВР.2.2. Подготовка растворов для санитарной обработки ВР2.3. Подготовка помещений и оборудования ВР.2.4.Подготовка персоналаВР.2.5. Подготовка технологической одежды очищеннойВР.2.6. Подготовка тарыПотери↓ВР.3. Подготовка компонентовВР.3.1. Подготовка ЛВ и ВВВР.3.2.Подготовка основыПотери↓ТП.4. Приготовление мазиТП.4.1. Приготовление сплава эмульгатора с компонентами масляной фазыТП.4.2.Приготовление водной фазыТП.4.3. Смешение, эмульгирование, гомогенизацияТП.4.4.Охлаждение эмульсии до 30-35˚СПотери ↓УМО.5УМО.5.1.Фасовка в первичную упаковку и маркировкаУМО.5.2.Упаковка в картонные пачки и групповую упаковкуПотериОтходы↓На склад в карантинную зонуРис. 2 Технологическая схема производства мазей.Рис. 2. Технологическая схема промышленного производства эмульсионных мазей.1 стадия - подготовительная (санитарная обработка и подготовка производства: помещений, оборудования и персонала).При осуществлении технологического процесса в производстве фитопрепаратов соблюдении правил производственной и личной гигиены обслуживающего персонала должно обеспечить выпуск высококачественного готового продукта, охрану здоровья работающего персонала, безопасные условия труда, исключить микробное обсеменение препарата во время производства, хранения и транспортирования.Вход в производственное помещение лиц, не имеющих отношения к технологическому процессу, строго ограничен. Ограничено перемещение персонала без производственной необходимости. В производственных помещениях запрещается курение и прием пищи. Ежедневно после чистки оборудования и складирования остатков сырья полы и стены моют одним из дезинфицирующих растворов. Уборочный материал и инвентарь хранят в специальном шкафу. Все емкости и инвентарь должны быть промаркированы несмываемой надписью «Стены», «Пол».Дезинфицирующие растворы применяют для обработки рук персонала, оборудования, поверхностей. Растворы готовят в специально отделенном помещении и затем фильтруют во избежание попадания механических включений. Бутыль с дезинфицирующим раствором хранят в специально отведенном закрывающемся помещении. В качестве дезинфицирующих растворов применяют 70% раствор спирта этилового, 0,5 % спиртовой раствор хлоргексидина. Дезинфицирующие растворы рекомендовано менять еженедельно во избежание появления устойчивых штаммов микроорганизмов.При осуществлении технологического процесса в производстве соблюдении правил производственной и личной гигиены обслуживающего персонала должно обеспечить выпуск высококачественного готового продукта, охрану здоровья работающего персонала, безопасные условия труда, исключить микробное обсеменение препарата во время производства, хранения и транспортирования.Перед началом работы мастер смены проверяет готовность оборудования к работе: отсутствие остатков сырья и полупродуктов, чистоты рабочих частей, исправность пускателей и наличие этикетки с указанием наименования, серии, даты выпуска, фамилии и инициалов оператора. По окончании работы оператор производит полную уборку согласно инструкции. Используемое в производстве оборудование, промежуточную тару и инвентарь необходимо периодически подвергать мойке, чистке, дезинфекции.В соответствие с ОСТ 64-02-003-2002 «Стандарт Отрасли. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства лекарственных средств. Персонал фармацевтических предприятий. Основные требования» персонал должен быть одет в технологическую одежду (халат, куртка, брюки или комбинезон, шапочку, полностью закрывающую волосы), необходим респиратор или маска, перчатки резиновые, обувь или бахилы [2]. В гардеробе верхней одежды персонал снимает уличную одежду, обувь, надевает тапочки и переходят в гардероб технологической одежды. Личные вещи персонал размещает в индивидуальных шкафчиках. Технологическую одежду хранят в отдельных шкафах. Надев технологическую одежду, персонал обязан провести обработку рук. Не реже 1 раза в год проводится инструктаж по правилам личной гигиены и медицинское обследование персонала (рис.3).1577340topРис 3. Гардероб технологической одежды На 2 стадии осуществляют подготовку мазевой основы и лекарственных веществ. Эта стадия очень важна в создании эффективной лекарственной формы. От степени дисперсности мази зависит её фармакологический эффект. Эта стадия заключается в:- отвешивании ингредиентов,- подготовке лекарственных веществ (при необходимости), которые далее будут вводиться в реактор: растворение ЛВ в жидкостях, родственных основе (жиры, масла, углеводороды) в гомогенных мазях; растворение ЛВ в жидкостях, не смешивающихся с основой (воде очищенной, спирте, глицерине, димексиде) для получения эмульсионных мазей. - подготовке мазевой основы и введении вспомогательных веществ (для получения заданной рН, повышения температуры плавления, антиоксидантов и пр.),Эмульсионные основы не плавят, так кА при нагревании происходит их расслоение и испарение воды. Эти основы получают добавлением к абсорбционным основам, содержащим ПАВ воды очищенной, а также при смешении в определённых количествах ПАВ, водной и масяной фаз. В зависимости от природы липофильных веществ, физико-химических свойств ПАВ и значений ГЛБ готовят основы типа вода/масло или масло/вода. При изготовлении эмульсионной основы ПАВ вводят в ту фазу, в которой оно больше растворимо. Эмульгирование проводят в миксерах-гомогенизаторах, снабжёнными различными перемешивающими устройствами. На 3 стадии в расплавленную основу вводят лекарственные и вспомогательные вещества по правилам технологии эмульсионных мазей. Растворённые и измельчённые ЛВ вводят в подготовленную основу, которая находится в реакторе с паровым или электрическим подогревом и непрерывно перемешиваются лопастными мешалками (якорными, рамными, спиральными и др.). Рис. 4 Вакуумный реакторРис. 5. Типы мешалок Спиральные мешалки из трубных профилей могут нагреваться или охлаждаться, что значительно сокращает время нагрева или охлаждения мазей, а значит, даёт дополнительные преимущества, например при охлаждении и стабилизации эмульсионных мазей. Порядок введения ЛВ в основу зависит от их физико-химических свойств: - липофильные вещества растворяют в расплаве липофильной основы или липофильных компонентах мазевых основ; - гидрофильные субстанции после растворения в гидрофильной жидкости, являющейся составной частью мазевой основы, смешивают с основой; - нерастворимые ни в воде, ни в основе субстанции после предварительного измельчения и просеивания, как правило, смешивают с половинным количеством (от массы ФС) расплавленной основы; - летучие вещества вводят в основу в последнюю очередь при температуре не выше 40˚ С; - сухие и густые экстракты растирают с равным количеством спирто-глицерино-водной смеси в соотношении 1:3:6. При этом обращают внимание на степень дисперсности субстанции, температурный режим, рациональный способ введения субстанции в основу, время, скорость и порядок смешивания ингредиентов, равномерное распределение ФС в основе. На 4 стадии в реакторе проводится гомогенизация мазевой смеси. Стадия гомогенизации является специфической для мазей промышленного производства, т.к. при обычном смешивании не достигается нужной дисперсности ФС в основе. Для гомогенизации используются валковые и дисковые мазетёрки, коллоидные мельницы, миксеры-гомогенизаторы. Для получения однородной массы при производстве эмульсионных мазей используются роторно-пульсационные аппараты. Они совмещают в себе принципы работы центробежного насоса, дисмембратора, дезинтегратора и коллоидной мельницы. Различают РПА погружного и проходного (проточного) типа. Рис. 6. Схема роторно-пульсационного аппарата.Их используют дополнительно с уже имеющимися в аппарате мешалками других типов (например, якорными) для повышения эффективности пермешивания. РПА проточного типа получили наибольшее распространение. Их рабочие органы смонтированы в небольшом корпусе, имеющем осевой патрубок для входа обрабатываемой среды. Чаще всего обрабатываемая среда поступает по осевому патрубку во внутреннюю зону устройства и движется в нём от центра к периферии. В корпусе заключены 2 диска с концентрическими рядами зубьев или цилиндрами с прорезями, помещёнными в корпус. Один или оба диска вращаются. Вращающийся диск называется ротором, неподвижный – статором. Часто на ротор, статор или корпус устанавливаются лопасти-ножи, которые позволяют повысить эффективность обработки среды в центральной зоне. На 5 стадии в фасовочном аппарате мазь расфасовывается на отдельные дозы в банки и тубы с бушонами и упаковывается в картонные пачки. Одновременно осуществляется оформление лекарственной формы в соответствии с частными фармакопейными статьями. В настоящее время мази почти исключительно помещают в тубы (разовые потребительские упаковки) – гибкие цилиндры, один конец которых герметично закрыт, другой имеет резьбу и закрывается (открывается) колпачком или крышкой. Плечо тубы – её горлышко и прилегающая к нему коническая поверхность. Колпачок тубы – укупорочное средство, плотно надеваемое или навинчиваемое на наружную поверхность тубы. Бушон - крышка, навинчиваемая на горловину тубы. Тубы готовят из различных материалов. Они могут быть: алюминиевые, ламинатные, пластиковые (экструзионные). Пластиковые тубы готовят методом экструзии и ко-экструзии, алюминиевые тубы выдавливают прессом под высоким давлением из заготовки – рондели, ламинатные тубы свариваются из слоистого материала – ламината.Рис. 7. Тубонаполнительная машина Omega 15PL Для фасовки медицинских мазей используются различные тубонаполнительные установки. Для фасовки мази в тубы машина выполняет несколько операций. Пустые тубы с закрытой горловиной из тубозагрузочного устройства (2) поступают автоматически. Тубы располагаются вертикально горлышками вниз. Затем они ориентируются по фотометке (5). Мягкая ЛФ располагается в резервуаре (3) при необходимой для дозировки температуре. Дозирующее устройство отмеривает необходимое количество продукта и заполняет тубу через широкую, противоположную горлышку часть. Рис. 8. Схема тубонаполнительной установки.После дозирования производится герметизация тубы, способ которой зависит от материала тубы. Для алюминиевых туб это – завальцовка (двойная, тройная и сложная – в две сторны). Пластиковые и ламинатные тубы на конце сваривают.Рис. 9. Автомат для фасовки туб с ультразвуковой запайкой Herhard ShubertДалее на тубы наносится маркировка в соответствии с нормативными документами. Тубы упаковываются в картонные пачки и в групповые упаковки: картонные коробки или бандероли из бумаги, Допускается групповая упаковка в виде обёртывания из термосвариваемой плёнки.Далее продукция отгружается на склад для хранения, сначала в карантину. Зону и далее - для отпуска потребителям. Стандартизация мазей осуществляется в соответствии с ОФС.1.4.10008.15, частными ФС, ОСТ.ГлаваII. Практическая схема промышленного производства эмульсионных мазей На современном фармацевтическом рынке ассортимент эмульсионных мазей представлен довольно широко: Адвантан 0,1% - 20,0; Линимент синтомицина 5% - 25,0; Мазь бензилбензоата 20% - 25,0; Локоид крем 30,0; Мазь гидрокортизона для наружного применения 1% - 10,0 и др. В данной работе представлено промышленное производство эмульсионных мазей на примере мазей: «Левосин» и «Линимент Алоэ».2.1.